Lisdexamfetamine - Lisdexamfetamine

Lisdexamfetamine

Klinik veriler
Ticari isimler	Tyvense, Elvanse, Vyvanse, diğerleri
Diğer isimler	(2 S ) -2,6-Diamino- N - [(2 S ) -1-fenil-propan-2-il] heksanamit N - [(2 S ) -1-fenil-2-propanil] - L -lisinamid'in
AHFS / Drugs.com	Monografi
MedlinePlus	a607047
Lisans verileri
gebelik kategorisi
Bağımlılık yükümlülüğü	Yüksek
Bağımlılık yükümlülüğü	ılımlı
Yolları yönetiminin	Ağız yolu ile ( kapsüller )
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
farmakokinetik veriler
Biyoyararlanım	% 96.4
Metabolizma	Hidroliz içinde enzimler tarafından kırmızı kan hücreleri başlangıçta. Müteakip metabolizma aşağıdaki Amfetamin # Farmakokinetik .
Etki başlangıcı	2 saat
Eliminasyon yarı ömrü	≤1 h ( ön-ilaç molekül) 9-11 saat (dekstroamfetamin)
Hareket süresi	10-12 saat
Boşaltım	Böbrek: •% 2
Tanımlayıcılar
IUPAC adı (2 S ) -2,6-Diamino- N - [(1 S ) -1-metil-2-feniletil] heksanamit
CAS numarası
pubchem CID
IUPHAR / BPS
drugbank
ChemSpider
UNII
ChEMBL
CompTox Tablosu ( EPA )
Kimyasal ve fiziksel veri
formül	Cı- 15 , H 25 , N 3 O
Molar kütle	263,385  g · mol -1
3D modeli ( JSmol )
Smiles O = C (N [C ^ H] (Cc1ccccc1) C) [Cı @@ H] (K) CCCCN
InChl InChl = 1 S / C15H25N3O / C1-12 (11-13-7-3-2-4-8-13) 18-15 (19) 14 (17) 9-5-6-10-16 / h2-4, 7-8,12,14H, 5-6,9-11,16-17H2,1H3, (H, 18,19) / t12-, 14- / m0, / s1 Y Anahtar: VOBHXZCDAVEXEY-JSGCOSHPSA-N Y
N-Y (bu nedir?) (doğrulama)

Lisdexamfetamine , markası altında satılan Vyvanse arasında diğerlerine , tedavi için kullanılan bir ilaç olan dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu beş yaşın üzerindeki hem de şiddetli orta için kişilerde (DEHB) alem yeme bozukluğu yetişkinlerde. Lisdexamfetamine ağızdan alınır. Birleşik Krallık'ta bu genellikle daha az tercih edilir metilfenidat . Etkileri genellikle 2 saat içinde başlayıp 12 saate kadar geçen.

Lisdexamfetamine sık görülen yan etkiler iştah kaybı, anksiyete, ishal dahil uyku sorunları , sinirlilik ve mide bulantısı. Nadir fakat ciddi yan etkileri şunlardır mani , ani kalp ölümü olanlarda yatan kalp sorunları ve psikoz . Bu yüksek bir potansiyele sahip kötüye başına DEA . Serotonin sendromu bazı ilaçların alınmasıyla birlikte kullanıldığında ortaya çıkabilir. Sırasında Kullanımı Hamilelik sırasında bebek ve kullanımına zarar verebilecek emzirme üretici tarafından tavsiye edilmez. Lisdexamfetamine a, merkezi sinir sistemi (MSS) uyarıcı sonra çalışmaları vücut tarafından dönüştürülen bu dekstroamfetamin . Kimyasal olarak, lisdexamfetamine edilir oluşan bir amino asit L -lizin , bağlı dekstroamfetamin.

Lisdexamfetamine İngiltere'deki 2007. Bir aylık arzında ABD'de tıbbi kullanım için İngiliz maliyeti onaylandı Ulusal Sağlık Hizmetleri hakkında £ , bu miktarın toptan maliyeti yaklaşık ABD'de 2019 itibariyle 58 US $ 264. 2016 yılında, bu 7 milyondan fazla reçete ile ABD'de 99 en çok önerilen ilaç oldu. Bu bir olduğunu Program II kontrollü madde İngiltere ve bir de Program II kontrollü madde ABD'de.

Kullanımları

Tıbbi

30 mg Vyvanse kapsüller

Lisdexamfetamine için bir tedavi olarak kullanılması ile dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (ADHD) ve aşırı yeme bozukluğu ; benzer olan etiket dışı başka farmasötik amfetamin gibi kullanım. 65 yaş üstündeki kişiler genellikle DEHB için lisdexamfetamine klinik deneylerle test edilmedi. Bazı hayvan türlerinde yeteri kadar yüksek dozlarda uzun süreli amfetamin maruz anormal üretilmesi bilinmektedir dopamin sistemi terapötik dozlarda ADHD, farmasötik amfetamin, insanlarda veya gelişiminin sinir hasarı, ancak, beyin gelişimi ve sinir büyümesini geliştirmek için görünür. Yorumlar , manyetik rezonans görüntüleme (MRI) çalışmalar amfetamin ile uzun süreli tedavi beyin yapısı ve işlevi anormallikler DEHB öznelerdeki azalır ve sağ gibi beynin çeşitli bölümlerinde bölgesi işlevini artırır göstermektedir kuyruk çekirdeği arasında bazal ganglion .

Klinik uyarıcı araştırma Yorumlar DEHB tedavisi için uzun süreli kesintisiz amfetamin kullanımının güvenliğini ve etkinliğini kurduk. Randomize kontrollü deneyler 2 yıl kapsayan ADHD tedavisinde sürekli uyarıcı terapisinin etkinliği ve güvenliği göstermiştir. İki yorum ADHD için uzun süreli kesintisiz uyarıcı tedavi, ADHD (yani, hiperaktivite, dikkat eksikliği, ve dürtüsellikle) çekirdek semptomlarını azaltmada arttırmak için etkili olduğunu göstermiştir , yaşam kalitesini fonksiyonel bir sayıda geliştirme ve akademik başarı ve üretim akademisyenler, antisosyal davranışlar, sürüş, tıbbi olmayan ilaç kullanımı, obezite, meslek, özsaygı, hizmet kullanımı (yani akademik, mesleki, sağlık, finans ve yasal hizmetler) ve sosyal fonksiyon ile ilgili sonuçlar çıktıları genelinde 9 kategoriler . Bir yorum dokuz aylık 4.5 ortalama artış bulundu çocuklarda DEHB için amfetamin tedavisinin randomize kontrollü çalışmada vurgulanan  IQ , puan dikkat artış devam etti ve yıkıcı davranışlar ve hiperaktivite düşüşler devam etti. Başka bir eleştiri en uzun dayanan, belirtti takip çalışmalarının çocukluk döneminde başlar DEHB belirtilerini kontrol etmek için sürekli olarak etkilidir ve bir yakalanma riskini azaltır tarihinden ömür boyu uyarıcı tedaviye yapılan madde kullanımı bozukluğu bir yetişkin olarak.

DEHB Mevcut modeller de beynin bazı fonksiyonel bozukluğu ile ilişkili olduğunu düşündürmektedir nörotransmiter sistemleri ; Bu fonksiyonel bozuklukları bozulmuş dahil dopamin nörotransmisyonu mezokortikolimbik çıkıntı ve norepinefrin ile ilgili noradrenerjik çıkıntılar nörotransmisyon locus coeruleus için prefrontal kortekste . Gibi psikostimulanlar metilfenidat ve amfetamin bu sistemlerin nörotransmiter aktivitesini arttırmak için DEHB tedavisinde etkilidir. Bu uyarıcılar kullananların yaklaşık% 80 DEHB belirtilerinde iyileşme görüyoruz. Uyarıcı ilaçlar kullanmak DEHB olan çocuklar genellikle arkadaşları ve aile üyeleri ile daha iyi ilişkiler daha iyi okulda gerçekleştirmek az dikkatinin dağılmasına sebep ve dürtüsel, ve daha uzun dikkat mesafelerine sahip. Cochrane nedeniyle olumsuz kısa vadeli çalışmalar bunlar olmayan uyarıcı ilaçlar daha yüksek bırakma oranları var bu ilaçların şiddetini azaltmak olduğunu göstermiştir, fakat belirtti ilaç amfetamin olan çocuklarda, ergenlerde DEHB tedavisinde ilgili incelemeler ve yetişkinler yan etkiler . Çocuklarda DEHB tedavisini konu alan Cochrane yorumu tik bozuklukları gibi Tourette sendromu genel olarak bu uyarıcılar yapmazlar belirtilen tikler kötü ama Dekstroamfetamin yüksek dozlarda bazı kişilerde tikler alevlenmesine olabilir.

performans geliştirme

Bilişsel performans

2015 yılında, sistematik bir inceleme ve meta-analiz , yüksek kaliteli bir klinik çalışmalarda düşük kullanıldığında, bu, (terapötik) dozları, amfetamin içeren biliş ılımlı henüz kesin iyileştirmeler üretir bulunan bellek çalışma , uzun süreli epizodik bellek , inhibitör kontrolü , ve bazı yönleri dikkatini , normal sağlıklı yetişkinlerde; amfetamin, bu biliş arttırıcı etkilerinin kısmen aracılık ettiği bilinmektedir dolaylı aktivasyonu hem de D dopamin reseptörü ₁ ve adrenoseptör a ₂ olarak prefrontal kortekste . 2014 Sistematik bir gözden amfetamin, düşük dozlarda da geliştirmek bulundu bellek konsolidasyonu da geliştirilmiş yol açan bilgilerin hatırlanması . Amfetamin terapötik dozları da kortikal ağ etkinliğini, tüm bireylerde bellek çalışma iyileştirmeler aracılık etkisi artırır. Amfetamin ve diğer DEHB uyarıcılar da geliştirmek görev belirginlik (bir görevi gerçekleştirmek için motivasyon) ve artırmak uyarılma amaca yönelik davranışları teşvik sırayla, (uyanıklık). Böyle amfetamin olarak Uyarıcılar zor ve sıkıcı görevler üzerinde performansı artırabilir ve bir çalışma ve test alma yardımcısı olarak bazı öğrenciler tarafından kullanılmaktadır. Kendinden bildirilen yasadışı uyarıcı kullanım çalışmalara bağlı olarak, 5-35% üniversite öğrencilerinin kullanmak yönlendirildi öncelikle akademik performansın artırılması için ziyade eğlence ilaç olarak kullanılmaktadır DEHB uyarıcılar. Bununla birlikte, terapötik aralığı üzerinde olan yüksek amfetamin doz bellek ve kognitif kontrol diğer yönleri çalışma engelleyebilir.

Fiziksel performans

Amfetamin onun psikolojik ve bazı sporcular tarafından kullanılan atletik performans arttırıcı etkileri , artan dayanıklılık ve uyanıklık olarak; Ancak tıbbi olmayan amfetamin kullanımı üniversite ulusal ve uluslararası anti-doping kuruluşları tarafından düzenlenir spor etkinliklerinde yasaktır. Oral terapötik dozlarda sağlıklı insanlarda, amfetamin artırmak için gösterilmiştir kas gücü , ivme, atletik performansı anaerobik koşullar ve dayanıklılık (yani, başlamasını geciktirir yorgunluk arttırırken,) reaksiyon süresi . Amfetamin esas yoluyla dayanıklılık ve reaksiyon süresini kısaltır geri alım inhibisyonu ve serbest merkezi sinir sisteminde dopamin. Amfetamin ve başka dopaminerjik ilaçlar da sabit güç çıkışını artırmak algılanan efor seviyeleri sağlayan bir "emniyet anahtarı" geçersiz kılma çekirdek sıcaklığı sınırı erişim amacıyla yasak normalde bir yedek kapasitesini artırmak için. Terapötik dozlarda, amfetamin olumsuz etkileri olmayan zorlaştırıyor atletik performansı yapmak; Bununla birlikte, daha yüksek dozlarda amfetamin etkilere neden olabilir örneğin bozan performansı, hızlı kas bozulması ve yüksek vücut sıcaklığı .

Kontrendikasyonlar

Farmasötik lisdexamfetamine dimesilat amfetamin ürün veya formülasyonun herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontraendike olduğunu inaktif bileşenler . Ayrıca kullanılan hastalarda kontrendike olduğu monoamin oksidaz inhibitörü , son 14 gün içinde (MAOI). Amfetamin ürünler vardır kontrendike tarafından Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç İdaresi öyküsü olan kişilerde (USFDA) uyuşturucu bağımlılığı , kalp hastalığı , ya da şiddetli ajitasyon veya anksiyete, ya da o anda yaşandığı damar sertliği , glokom , hipertiroidizm , veya şiddetli hipertansiyon . USFDA olan herkesin tavsiye bipolar bozukluk , depresyon , yüksek tansiyon , karaciğer ya da böbrek problemleri, mani , psikoz , Raynaud fenomeni , nöbet , tiroid sorunları, tikler veya Tourette sendromu amfetamin çekerken belirtileri izlemek için. Amfetamin içinde sınıflandırılır ABD gebelik kategorisi C . Fetus olsa zararları hayvan çalışmaları ve yeterli insan çalışmaları gözlenmiştir Bu araçlar yapılmamıştır; potansiyel yararlar risklerden fazla ise amfetamin hala hamile kadınlara reçete edilebilir. Bunu kullanırken USFDA önlemek emzirme için annelere tavsiyelerde böylece Amfetamin de, anne sütüne geçebilir gösterilmiştir. Nedeniyle potansiyeline bodur büyüme , USFDA çocuk ve reçete ergenlerin amfetamin arasında boy ve kilo izlenmesi önerir. Avustralya tarafından onaylanan bilgilerin Reçete Terapötik Ürünler İdaresi ileri kontrendike anoreksiya.

Yan etkiler

Lisdexamfetamine içeren ürünler karşılaştırılabilir olan ilaç güvenliği amfetamin içeren kişilerce profil.

Fiziksel

Kardiyovasküler yan etkiler içerebilir hipertansiyon veya hipotansiyon bir mesafede vazovagal yanıt , Raynaud fenomeni (eller ve ayaklar, indirgenmiş kan akışı) ve taşikardi (artan kalp hızı). Erkeklerde cinsel yan etkiler şunlardır ereksiyon bozukluğu , sık ereksiyon veya uzun süreli ereksiyonu . Gastrointestinal yan etkiler de görülebilir karın ağrısı , kabızlık , ishal ve mide bulantısı . Diğer potansiyel fiziksel yan etkiler iştah kaybı , bulanık görme , ağız kuruluğu , diş fazla öğütme burun kanaması, aşırı terleme, rhinitis medicamentosa (ilaç kaynaklı burun tıkanıklığı), azaltılmış nöbet eşiğini , tikler (hareket bozukluğu, bir tür) ve kilo kaybı . Tehlikeli fiziksel yan etkileri tipik farmasötik dozlarında nadirdir.

Amfetamin uyarır medüller solunum merkezlerini daha hızlı ve daha derin nefesler üreten. Terapötik dozlarda normal bir insan olarak, bu etki genellikle fark edilmez, ancak solunum zaten tehlikeye zaman, belirgin olabilir. Amfetamin da neden kasılmasını idrar içinde mesane sfinkter , zorluk İdrar neden olabilir kontrolleri idrara çıkma, kas. Bu etki tedavisinde yararlı olabilir yatak ıslatma ve mesane kontrolünün kaybı . Gastrointestinal sistem üzerinde amfetamin etkileri tahmin edilemez. Bağırsak aktivitesi yüksekse, amfetamin azaltabilir mide-bağırsak motilitesini (sindirim sistemi yoluyla hangi içeriğin hareket hızı); ancak, amfetamin hareketliliğini artırır düz kas sisteminin yumuşatılır. Amfetamin da hafif olan bir analjezik etki ve etkilerinin hafifletilmesi ağrı artırabilir opioidler .

2011 yılından USFDA-yaptırılan çalışmalar çocuklarda, genç yetişkinler ve erişkinlerde ciddi olumsuz kardiyovasküler olay (arasında hiçbir ilişki olmadığını göstermektedir ani ölüm , kalp krizi ve felç ) ve amfetamin tıbbi kullanım veya diğer DEHB uyarıcılar. Ancak, amfetamin ilaç vardır kontrendike olan bireylerde kardiyovasküler hastalık .

Psikolojik

Normal terapötik dozlarda, amfetamin en yaygın psikolojik yan etkiler arasında artmış uyanıklık , endişe, konsantrasyon , inisiyatif, kendine güven ve sosyallik, dalgalanmalara ( sevinçli ruh hafif takiben depresif ruh hali ), uykusuzluk ya da uyanıklığı ve yorgunluk hissi azalmıştır . Daha az yaygın olan yan etkiler şunlardır anksiyete , değişim libido , büyüklenmeciliği , sinirlilik , tekrar eden veya obsesif davranışlar ve huzursuzluk; bu etkiler kullanıcının kişiliği ve mevcut zihinsel durum bağlıdır. Amfetamin psikoz (örneğin sanrılar ve paranoya ) ağır kullanıcılar oluşabilir. Çok nadir olmasına rağmen, bu psikoz aynı zamanda uzun süreli tedavi sırasında tedavi dozlarında oluşabilir. USFDA göre, uyarıcılar saldırgan davranış veya düşmanlık üreten "sistematik kanıt yoktur".

Amfetamin de üretmek gösterilmiştir şartlı yer tercihi bireyler daha önce kullanılan amfetamin sahip mekanlarda vakit geçirmek için tercih kazanmak, yani tedavi edici dozlarda alınması insanlarda.

Takviye bozuklukları

bağımlılık

Kaskad sinyal olarak çekirdeğin akumbens amfetamin bağımlılığı bu sonuç v t e Not: renkli metin makale bağlantılar içerir. Nükleer gözenek Nükleer membran Hücre zarı Ca v 1.2 NMDAR Ampar DRD1 DRD5 DRD2 DRD3 DRD4 G, s G, I / O AC kamp kamp PKA Kam CaMKII DARPP-32 PP1 PP2B CREB ΔFosB JunD c-Fos SIRT1'in HDAC1 Bu diyagram, sinyal olaylarının tasvir beynin ödül merkezi gibi, sinaptik dopamin konsantrasyonunun arttırılması psiko kronik yüksek doza maruz ile uyarılmaktadır amfetamin , metamfetamin ve fenetilamin . Presinaptik ardından dopamin ve glutamat ko-salım gibi psikostimulanlar göre, postsinaptik reseptörleri bu için nörotransmitterlerin bir geçiş dahili sinyal olayları güdülemek cAMP bağımlı yolu ve bir kalsiyum-bağımlı yolu nihayetinde arttırılmış neden olduğu CREB fosforilasyonu. Fosforile CREB da bastıran ΔFosB seviyelerini artırır , c-Fos yardımıyla gen , korepresörler ; c-Fos baskı nöron ΔFosB birikmesini sağlayan bir moleküler anahtar olarak etki eder. ΔFosB için nöronlarda devam ederse bu birinin oldukça kararlı bir (fosforile) bir şekilde 1-2  ay, yavaş yavaş bu süreç boyunca uyarıcıların yüksek dozun tekrarlayıcı biriken. Olarak ΔFosB fonksiyonları, bağımlılıkla ilgili üreten "ana kontrol proteinlerinin bir" beyin yapısal değişiklikler onun aşağı akış hedefleri yardımıyla, ve yeterli bir birikimi üzerine (örneğin, Nükleer Faktör kappa B ), bir bağımlılık durumu indükler.

Bağımlılık ağır eğlence amfetamin kullanımı ile ciddi bir risk olmakla birlikte, terapötik dozlarda uzun süreli tıbbi kullanım nedeniyle meydana gelmesi olası değildir; aslında, çocukluk döneminde başlar DEHB için ömür boyu uyarıcı tedavi yakalanma riskini azaltır madde kullanım bozuklukları bir yetişkin olarak. Diğer amfetamin ilaç ile karşılaştırıldığında, lisdexamfetamine bir eğlence ilaç olarak istismar için daha düşük bir yükümlülük doğurabilir. Patolojik aşırı aktivasyonu mezolimbik yolu , bir dopamin yolunun bağlayan ventral tegmental alan için nucleus accumbens'inde , amfetamin bağımlılığı merkezi bir rol oynar. Sık sık Bireyler kendilerine uygulamalarına yüksek dozlarda amfetamin yüksek dozlarda kronik kullanım için, bir amfetamin bağımlılığı yakalanma riski yüksek olan kademeli düzeyini artırmak accumbal ΔFosB , bağımlılığı için bir "moleküler anahtar" ve "ana kontrol proteini". Çekirdeği ΔFosB yeterli aşırı eksprese edilir akumbens sonra, ekspresyonu daha da arttırılması ile bağımlılık davranışı (yani, zorunlu ilaç çeken) şiddetini artmaya başlar. Düzenli olarak sürekli aerobik egzersiz yapan, amfetamin bağımlılığı tedavisi için etkili ilaçlar şu anda Varken böyle bir bağımlılık gelişme riskini azaltmak için görünür. Düzenli olarak Sürekli aerobik egzersiz amfetamin bağımlılığı için etkili bir tedavi olduğu görülmektedir; egzersiz tedavisi geliştirir , klinik tedavi sonuçlarını ve bir olarak kullanılabilir yardımcı tedavi bağımlılığı için davranışsal tedavilerle.

Biyomoleküler mekanizmalar

Aşırı dozlarda amfetamin kronik kullanımı içinde değişikliklere neden olmakta, gen ekspresyonu içinde mezokortikolimbik projeksiyon aracılığıyla ortaya çıkan, transkripsiyonel ve epigenetik mekanizmalar. En önemli transkripsiyon faktörleri , bu değişiklik üreten olan delta FBJ murin osteosarkoma viral onkogen homologu B ( ΔFosB ), cAMP tepki elemanı bağlayıcı protein ( CREB ) ve nükleer faktör-kappa B ( NF-KB ). ΔFosB için ΔFosB bağımlılığı en önemli biyomoleküler bir mekanizma olduğu aşırı (yani, belirgin bir gen ile ilgili üreten gen ekspresyonunun anormal derecede yüksek düzeyde fenotipi ) içinde D1 tipi orta spinal nöronların içinde nucleus accumbens olan gerekli ve yeterli bir çoğu için nöral uyarlamalar ve düzenler birden davranışsal etkileri (örneğin, ödül sensitizasyon ve artan uyuşturucu kendi kendine uygulama ) bağımlılığı dahil. ΔFosB yeterli aşın sonra, ΔFosB ifadesinde artışlarla birlikte giderek daha şiddetli bir hale gelen bir bağımlılık durumu indükler. Bu alışkanlıklar dahil olmuştur alkol , kanabinoidlerin , kokain , metilfenidat , nikotin , opioidler , fensiklidin , propofol , ve ikame edilmiş amfetamin diğerleri arasında,.

ΔJunD , bir transkripsiyon faktörü ve G9A bir, histon metil transferaz enzimi, hem ifade ΔFosB fonksiyonunu ve inhibe artar karşı. Yeterince çekirdekte ΔJunD aşırı ifade ile akumbens viral vektörler tamamen kronik ilaç kötüye görülen sinir ve davranışsal değişikliklerin birçoğu engelleyebilir (yani ΔFosB aracılık ettiği değişiklikleri). Benzer bir şekilde, belirgin bir artış olarak accumbal G9A hiper sonuçları histon 3 lizin Tortu, 9 dimetilasyon ( H3K9me2 arasında) ve bloklar indüksiyon ΔFosB aracılı nöral ve davranışsal plastisite ile meydana gelen bir kronik ilaç kullanımı ile, H3K9me2 aracılı baskı ait transkripsiyon faktörleri ΔFosB ve H3K9me2- için çeşitli ΔFosB transkripsiyonel hedeflerinin aracılığıyla baskılanması (örneğin CDK5 ). ΔFosB da davranışsal yanıtların düzenlenmesinde önemli bir rol oynar doğal ödüller böyle lezzetli yemek, seks ve egzersiz gibi. Doğal ödülleri ve bağımlılık yapıcı ilaçlar hem yana ifadesini uyarmak ΔFosB bu ödül kronik alıcı bağımlılığı benzer patolojik duruma neden olabilir, (yani, beyin daha bunu üretmek için neden). Sonuç olarak, ΔFosB hem amfetamin bağımlılığı ve amfetamin ile endüklenen de dahil pek çok önemli bir faktör olduğu , cinsel bağımlılıklar kompülsif cinsel davranış, aşırı cinsel aktivite ve amfetamin kullanımı sonucu olduğu. Bu cinsel bağımlılık ile ilişkili olan dopamin disregülasyonu sendromu alan bazı hastalarda meydana dopaminerjik ilaçların .

gen düzenlemesi üzerinde amfetamin etkileri doza ve rota bağlı her ikisi de. gen regülasyonu ve bağımlılık ile ilgili araştırmaların çoğu çok yüksek dozlarda intravenöz amfetamin uygulama ile hayvan çalışmalara dayanmaktadır. meydana geldikleri takdirde kullanılan eşdeğer (ağırlığa göre ayarlanmış), insan terapötik dozları ve oral uygulama göstermek birkaç çalışma, bu değişiklikler, nispeten küçük olduğu. Bu amfetamin tıbbi kullanımı önemli ölçüde gen düzenlemesini etkilemez düşündürmektedir.

farmakolojik tedaviler

Aralık 2019 de, etkili bir yoktur farmakoterapi amfetamin bağımlılığı için. 2015 ve 2016 tarafından önerilen göstermiştir TAAR1 seçici agonistleri psikostimülan bağımlılığı tedavisi için önemli bir terapötik potansiyele sahiptir; Bununla birlikte, Şubat 2016 olarak, TAAR1 seçici agonistleri olarak işlev gördüğü de bilinmektedir sadece bileşiklerdir deneysel ilaçları . Amfetamin bağımlılığı, büyük ölçüde artmış aktivasyonu aracılık etmektedir dopamin reseptörlerine ve ko-lokalize NMDA reseptörleri nucleus accumbens içinde; Magnezyum iyonları reseptör bloke edici NMDA reseptörlerini inhibe eden kalsiyum kanalı . Bir yorum hayvan testleri, patolojik (bağımlılık indükleyici) psikostimülan kullanımı önemli ölçüde beyin boyunca hücre içi magnezyum seviyesini azaltır dayanan önerdi. Yan magnezyum tedavisi amfetamin azaltmak için gösterilmiştir kendini idare insanlarda (yani, kendine verilen dozlar), ancak etkili bir değil monoterapi amfetamin bağımlılığı için.

2019 dan sistematik bir değerlendirmesi ve meta-analiz, amfetamin ve metamfetamin bağımlılığında RKÇ'lerde kullanılan 17 farklı farmakolojik tedavilerin etkinliği değerlendirilmiştir; o metilfenidat amfetamin veya metamfetamin kendine uygulamayı azaltabilir sadece düşük mukavemetli kanıt buldu. Antidepresanlar (bupropion dahil RKÇ'lerde kullanılan diğer ilaçlar çoğu bir faydası düşük için orta mukavemetli bir kanıt yoktu mirtazapin , sertralin ), antipsikotik ( aripiprazol ), antikonvülsanlar ( topiramat , baklofen , gabapentin ), naltrekson , vareniklin , sitikolin , ondansetronun , PROMETA , riluzole , atomoksetin , dekstroamphetamine ve modafinilin .

Davranışsal tedaviler

Bir 2018 sistematik gözden geçirilmesi ve ağ meta-analiz amfetamin, metamfetamin veya kokain bağımlılığı için 12 farklı psikososyal müdahaleler kapsayan 50 çalışmanın bulundu kombinasyon tedavisinin hem de risk yönetimi ve Topluluk Güçlendirme Yaklaşımı en yüksek etkinliği (yani perhiz oranı) ve kabul edilebilirliğini vardı ( yani en düşük bırakma oranı). Analizde incelenen diğer tedavi modaliteleri dahil monoterapiyi acil yönetimi veya Topluluk Güçlendirme Yaklaşımı ile bilişsel davranışçı terapi , 12 adım programların olmayan şarta ödül bazlı terapiler, psikodinamik terapi ve bu içeren diğer kombinasyon tedavilerinin.

Buna ek olarak, araştırma fiziksel egzersiz nörobiyolojik etkileri bu aerobik egzersiz, özellikle dayanıklılık uygulama için (örn, anlaşılacağı maraton çalışan ) uyuşturucu bağımlılığı gelişimini engeller ve etkili bir yardımcı tedavi amfetamin bağımlılığı (örneğin, bir ek tedavi). Daha iyi tedavi sonuçları Egzersiz açar özellikle psikostimülan bağımlılıklar, bir yardımcı tedavi olarak kullanıldığında. Özellikle, aerobik egzersiz , psikostimülan kendini idare azaltmakta eski haline ilaç arayışı (diğer bir deyişle, relaps) ve indükler artan dopamin reseptör D'yi ₂ içinde (DRD2) yoğunluğu striatum . Bu indükler striatal DRD2 yoğunluğunda azalma patolojik uyarıcı kullanım tersidir. Bir yorum egzersizin de ΔFosB veya değiştirerek bir uyuşturucu bağımlılığı gelişmesini önleyebilir kaydetti c-Fos immunreaktivi- striatum veya diğer bölgelerinde ödül sisteminin .

Bağımlılık ve çekilme

İlaç toleransı uzatılmış kötüye süreleri, aynı etkiyi elde etmek amacıyla ilacın giderek daha büyük dozlar gerektiren, böylece, amfetamin bağımlılığı (örneğin, dinlenme amfetamin kullanım) hızla gelişir. Bir Cochrane derlemeye göre çekilmesi bireylerde kim dürtüsel kullanım amfetamin ve metamfetamin, "ne zaman kronik ağır kullanıcıları aniden durdurma amfetamin kullanımı birçok rapor, son dozdan sonra 24 saat içinde meydana gelen bir zaman-sınırlı yoksunluk sendromu." Bu yorum kronik, yüksek doz kullananlarda bu yoksunluk belirtileri vakaların yaklaşık% 88'inde ortaya çıkan, sık ve uzun süre devam kaydetti 3-4  belirgin bir "çarpışma" faz ilk haftasında meydana gelen haftalarda. Amfetamin yoksunluk belirtileri anksiyete içerebilir ilaç özlem , depresif ruh hali , yorgunluk , iştah artışı , artan hareketi veya azalmış hareketi , motivasyon, uykusuzluk ya da uykululuk ve eksikliği berrak rüyalar . Yorum uzaklaşma semptomlarının şiddeti pozitif bireyin yaşı ve bağımlılık ölçüde bağlantılı olduğunu göstermiştir. Terapötik dozlarda amfetamin tedavinin kesilmesiyle gelen hafif geri çekilme semptomları dozu giderek azaltılmak suretiyle önlenebilir.

aşırı doz

Bir amfetamin doz aşımı çok farklı belirtilere neden, ancak uygun dikkatle nadiren ölümcüldür olabilir. Doz ile aşırı doz semptomlar riski artar ve azalır , ilaç toleransı amfetamine. Toleranslı bireyler kabaca 100 katı maksimum günlük tedavi dozu günde, amfetamin kadar 5 gram almaya bilinmektedir. Ilımlı ve son derece büyük doz aşımı belirtileri aşağıda sıralanmıştır; genellikle zehirlenme ölümcül amfetamin ayrıca kasılmalar ve içerir koma . 2013 yılında, aşırı doz amfetamin, metamfetamin ve bir "ile ilişkilendirilen diğer bileşikler üzerinde amfetamin kullanım bozuklukları , dünya çapında tahmini olarak 3.788 ölümüyle sonuçlanan" ( 3,425-4,145  ölüm, % 95 güven ).

Toksisite

Kemirgenler ve primatlar amfetamin neden dopaminerjik yeterince yüksek dozlarda nörotoksisite dopamin ile karakterize edilir dopamin nöronları için, ya da hasar, uç dejenerasyon ve düşürülmüş taşıyıcı ve reseptör fonksiyonunun. Amfetamin insanlarda doğrudan nörotoksik hiçbir kanıt yoktur. Bununla birlikte, amfetaminden yüksek dozlarda olabilir dolaylı bir sonucu olarak, dopaminerjik nörotoksisite neden hiperpireksi , aşırı oluşumuna reaktif oksijen türleri ve artan oto-oksidasyon dopamin. Hayvan modelleri, yüksek doz amfetamin maruz nörotoksisite hiperpireksi oluşumu (yani, o göstermektedir vücut sıcaklığı  ≥ 40 ° C), amfetamin ile endüklenen nörotoksisite için gereklidir. 40 ° C'nin üzerinde, beyin sıcaklığının uzun süre yükseltiler muhtemelen, reaktif oksijen türlerinin üretimi kolaylaştırmak hücresel protein fonksiyonunu bozarak ve geçici olarak arttırarak laboratuar hayvanlarında amfetamin ile endüklenen nörotoksisite gelişmesini teşvik kan-beyin bariyeri geçirgenliğinin.

Psikoz

Bir amfetamin doz kuruntu ve paranoya gibi semptomların, çeşitli içerebilir uyarıcı psikoz neden olabilir. Amfetamin, Dekstroamfetamin ve yaklaşık o metamfetamin psikoz devletler için tedavi bir Cochrane derlemesi 5-15% kullanıcıların tamamen kurtarmak için başarısız. Aynı incelemeye göre, gösterileri en azından bir deneme var antipsikotik ilaçlar etkili bir akut amfetamin psikoz semptomlarını gidermek. Psikoz nadiren terapötik kullanımından kaynaklanmaktadır.

Etkileşimler

• Asitleştirici maddelerin: idrar asitlenir ilaçlar, örneğin , askorbik asit , böylece azalan dekstroamfetamin ekskresyonunu artırmak yarı ömrü vücutta dekstroamfetamin arasında.
• Alkile edici: idrar alkalinize ilaçlar, örneğin, sodyum bikarbonat , ve böylece vücutta dekstroamfetamin yarı ömrünü artırmak, dekstroamfetamin ekskresyonunu azaltır.
• Monoamin oksidaz inhibitörleri : MAO inhibitörleri ve lisdexamfetamine gibi merkezi sinir sistemi uyarıcıları birlikte kullanımı hipertansif krize neden olabilir.

Farmakoloji

Hareket mekanizması

Dopamin nöron amfetamin Farmakodinamik v t e aracılığıyla AADC'yi Amfetamin nöronal zar ya da içinden presinaptik nöronlara girerler DAT . İç sonra, bağlanan TAAR1 ya da geçiş sinaptik veziküllerin girer VMAT2 . Amfetamin VMAT2 boyunca sinaptik veziküllerin girdiğinde, bu da dopamin salınmasına neden olur veziküler pH gradyanı, çöker sitoplazmada VMAT2 ila (açık kahverengi renkli alan). TAAR1 için amfetamin bağlandığı, bu azaltır zaman ateşleme hızı vasıtasıyla dopamin nöronun potasyum kanallarının ve aktive edilmiş protein A kinaz (PKA) ve C proteini kinaz (PKC), daha sonra fosforile DAT. PKA-fosforilasyon DAT presinaptik nörondan (içine çekilmeye neden içselleştirmek ) ve ateşkes taşıma. PKC fosforile DAT ya ters faaliyet ya da benzeri şekilde PKA fosforilasyonuna DAT, internalize ve taşıma sona. Amfetamin da bir geçiş DAT fosforilasyonu ile ilişkili olan bir etki, hücre içi kalsiyum artırdığı bilinmektedir CAMKIIα dönüş üreten dopamin dışa akımında, bağımlı yolu.

Lisdexamfetamine bir bir aktif ön-ilaç dekstroamfetamin, ilacın etkinliğinden sorumlu olan bir farmakolojik olarak aktif bileşiğin vücut içinde dönüştürülür. Ağız yoluyla alınan, lisdexamfetamine oluşturmak için kırmızı kan hücreleri enzimlerle bozuldu L -lizin , doğal olarak oluşan bir temel amino asit ve Dekstroamfetamin. Dekstroamfetamin için lisdexamfetamine dönüştürülmesi mide-bağırsak etkilenmez pH ve normal gastrointestinal geçiş zamanlarında değişiklikler etkilenmesi mümkün değildir.

Optik izomerler ve amfetamin , yani, dekstroamfetamin ve levoamphetamine vardır TAAR1 agonistleri ve veziküler monoamin taşıyıcı 2 girebilir inhibitörleri , monoamin nöronlarının; Bu onları monoamin serbest sağlar nörotransmiterleri ( dopamin , norepinefrin ve serotonin kendi diğerleri arasında), saklama siteleri olarak presinaptik nöron ayrıca engel olarak, bu nörotransmitterlerin geri alımını gelen sinaptik yarıkta .

Lisdexamfetamine kötüye yönelik düşük potansiyele sahip, gün boyunca tutarlı etkinin uzun bir süre sağlamak amacı ile geliştirilmiştir. Kan akışına uygun dekstroamfetamin nispi miktarı aşağı bir amino asit lizin yavaşlatır göre zımba. Serbest dekstroamfetamin lisdexamfetamine kapsüller içinde mevcut olduğu için, dekstroamfetamin ezilme veya basit ekstraksiyonu gibi, mekanik manipülasyon yoluyla mevcut olmaz. Nispeten karmaşık biyokimyasal süreç lisdexamfetamine gelen Dekstroamfetamin üretmek için gereklidir. Aksine Adderall rasemik amfetamin ve dekstroamfetamin tuzlarının yaklaşık olarak eşit miktarlarda ihtiva, lisdexamfetamine bir tek olan enantiomer dekstroamfetamin formülü. Göstermek yapılan çalışmalar lisdexamfetamine dimesilat dekstroamfetamin, benzer bir kötüye profilinden daha az kötüye kullanım potansiyeline sahiptir ki dietilpropion tedavisi için FDA tarafından onaylanmıştır dozajlarda ADHD , ancak bu doz% 100'ün üzerinde aşıldığı zaman, yine de yüksek kötüye kullanım potansiyeli olan.

Farmakokinetik

Oral biyoyararlanım amfetamin mide-bağırsak pH'ı ile değişir; iyi bir absorbe barsaktan ve biyo-elverişlilik dekstroamfetamin için tipik olarak% 75'in üzerinde olduğunu. Amfetamin bir ile zayıf bir baz olan p K _a 9.9; pH bazik olduğunda sonuç olarak, daha fazla ilacın onun içinde lipit çözünür serbest baz formu ve daha lipid bakımından zengin emilir hücre zarları gut epiteli . Tersine, bir asidik pH İlaç, suda çözünen baskın olarak anlamına gelir katyonik (tuz) formu ve daha az absorbe edilir. Yaklaşık % 15-40 kan dolaşımında amfetamin bağlı plazma proteinleri . Absorpsiyonu müteakiben, amfetamin kolaylıkla dağıtan yüksek konsantrasyonlar meydana gelen ile vücutta en dokulara beyin-omurilik sıvısı ve beyin dokusu.

Yarı ömürleri amfetamin enantiyomerlerin farklıdır ve idrar pH değişir. Normal idrar pH'ta, dekstroamfetamin, levoamphetamine yarı-ömürleri olan 9-11  saat ve 11-14  , sırasıyla saat. 7 saat enantiyomer yarı-ömür azaltacaktır yüksek asidik idrar; yüksek alkali idrar 34 saat yarılanma ömürlerine kadar artacaktır. Ani salimli ve uzun süreli salım, her iki izomer tuzlarının varyantları ulaşmak pik plazma konsantrasyonları 3 saat sonra ve 7 saat sırasıyla, kan numuneleri toplanmıştır. Amfetamin edilir ortadan yoluyla böbrek ile, % 30-40 , ilacın normal üriner pH değişmeden atılır edilir. İdrar pH bazik olduğunda, amfetamin, böylece daha az atılır, serbest baz formdadır. İdrar pH'si anormal olduğu zaman amfetamin idrar geri kazanımı, sırasıyla en çok idrar çok bazik ya da asidik olmasına bağlı olarak,% 75'lik bir en yüksek% 1 bir düşük arasında değişebilir. Oral uygulamanın ardından, amfetaminin 3 saat içinde idrarla görünür. Mideye amfetamin kabaca% 90 3 gün, son oral dozdan sonra elimine edilir. 

Ön-ilaç lisdexamfetamine mide-bağırsak yolunda absorbe edilen amfetamin gibi pH'a duyarlı değildir; kan deveranına absorpsiyona sonra, bu ile dönüştürülür , kırmızı kan hücresi ile ilişkilendirilen enzimler dekstroamfetamin via hidrolizi . Lisdexamfetamine eliminasyon yarı ömrü genellikle 1 saatten daha azdır.

CYP2D6 , dopamin β-hidroksilaz (DBH), flavin içerikli monooksigenazı 3 (FMO3), butirat-CoA ligaz (XM-ligaz) ve glisin , N -acyltransferase bilinen enzimlerdir (GLYAT) metabolize amfetamin veya insanlarda metabolitlerinin. Amfetamin dahil olmak üzere atılır metabolik ürünleri, çeşitli sahiptir 4-hidroksiamfetamin , 4-hydroxynorephedrine , 4-hydroxyphenylacetone , benzoik asit , hippurik asit , norefedrin , ve fenilaseton . Bu metabolitlerin arasında, aktif sempatomimetikler olarak 4-hidroksiamfetamin , 4-hydroxynorephedrine ve norefedrin. Temel metabolik yollar, aromatik para-hidroksilasyon, alifatik alfa- ve beta-hidroksilasyonu, içeren , N -oksidasyona, N -dealkylation ve deaminasyon. İnsanlarda bilinen metabolik yolları, tespit metabolitleri ve metabolize enzimler arasında aşağıdakiler bulunmaktadır:

İnsanlarda amfetamin metabolic 4-Hydroxyphenylacetone fenilaseton Benzoik asit hipürik asit Amfetamin norefedrin 4-hidroksiamfetamin 4-Hydroxynorephedrine para- Hidroksilasyonu para- Hidroksilasyonu para- Hidroksilasyonu CYP2D6 CYP2D6 tanımlanamayan beta- Hidroksilasyonu beta- Hidroksilasyonu DBH DBH oksidatif Deaminasyon FMO3 Oksidasyon tanımlanamayan glisin Konjugasyon XM-ligaz GLYAT Amfetamin primer aktif metabolitleri 4-hidroksiamfetamin ve norefedrin; normal idrar pH, yaklaşık % 30-40 amfetaminin değişmeden atılır ve yaklaşık% 50 aktif metabolit (alt sıra) olarak atılır. Geri kalan % 10-20 aktif metabolitler olarak atılır. Benzoik asit metabolize edilir XM-ligaz bir ara ürün içine benzoil-CoA , sonra metabolize edilir GLYAT hippurik aside.

Kimya

Lisdexamfetamine a, ikame edilmiş amfetamin bir ile amit ile oluşturulan bağlantı yoğunlaşma ve dekstroamfetamin ile karboksilat grubuna ait asit, amino ESSENTIAL L -lizin . Reaksiyon retansiyonu ile meydana stereokimyaya ürün lisdexamfetamine tek olarak var, yani stereoizomer . Orada göre lisdexamfetamine birçok olası isimler IUPAC isimlendirme ancak genelde olarak adlandırılan N - [(2 S ) -1-fenil-2-propanil] - L -lisinamid'in veya (2 S ) -2,6-diamino- N - [(1 S ) -1-metil-2-feniletil] heksanamit . Yoğunlaşma reaksiyon su kaybı ile ortaya çıkar:

( S ) - PhCH
₂ CH (
₃ ) NH
₂   +   (S) -HOOCCH (NH
₂ ) CH
₂ , CH
₂ , CH
₂ , CH
₂ , NH
₂   → (S,S) -PhCH
₂ CH (
₃ ), NHC (O) CH (NH
₂ ) CH
₂ , CH
₂ , CH
₂ , CH
₂ , NH
₂   +   H
₂ O

Amin fonksiyonel gruplar havada ve bunları genellikle formüle edilir içeren farmasötik nedenle oksidasyona hassas olan tuzları , bu kısım olmuştur protonlanmış . Bu dönüştürerek, stabilite, suda çözünürlük artar ve moleküler bileşimi bir üzere iyonik bileşik , erime noktası arttırır ve böylece katı bir ürün temin eder. Lisdexamfetamine durumunda, bu iki eşdeğeri ile reaksiyona sokulması ile elde edilir metansülfonik asit di üretmek için mesilat tuzu, bir suda-çözünür (792 mg mL ^-1 beyazımsı bir renge beyaz) bir toz.

PhCH
₂ CH (
₃ ), NHC (O) CH (NH
₂ ) CH
₂ , CH
₂ , CH
₂ , CH
₂ , NH
₂   + 2  , CH
₃ SO
₃ H   →   [PhCH
₂ CH (
₃ ), NHC (O) CH (NH ⁺
₃ ) CH
₂ , CH
₂ , CH
₂ , CH
₂ , NH ⁺
₃ ][CH
₃ SO ^-
₃ ]
₂

diğer formülasyonlara Karşılaştırma

Lisdexamfetamine dimesilat bir pazarlanan formülasyon Dekstroamfetamin teslim edilir. Aşağıdaki tabloda, başka amfetamin ilaç için ilacı karşılaştırır.

Tarih, toplum ve kültür

Lisdexamfetamine edildi geliştirilen tarafından satın alındı New River İlaç tarafından Takeda Pharmaceuticals firmasını satın alarak Shire Pharmaceuticals o pazarlanan başladı kısa bir süre önce. Enzimlerin aracılığıyla Dekstroamfetamin dönüşüm gereksinimi gibi, Dekstroamfetamin daha uzun ömürlü ve daha az kolaylıkla istismar sürümünü oluşturma niyetiyle geliştirilen kırmızı kan hücrelerinin alınma yöntemine bakılmaksızın, icraat onun başlamasını geciktirir.

Nisan 2008'de 23 tarihinde FDA erişkinlerde DEHB tedavisinde lisdexamfetamine onayladı. Şubat 2009'da 19 günü, Sağlık Kanada 30 mg ve DEHB tedavisinde lisdexamfetamine 50 mg kapsül onayladı.

Ocak 2015'de, lisdexamfetamine ABD tarafından onaylandı Gıda ve İlaç Dairesi tedavisi için tıkınırcasına yeme bozukluğu yetişkinlerde.

ABD'de 2016 için üretim kotaları 29750 kilogram idi.

İsimler

Lisdexamfetamine in kısaltılmış halidir L -lizin - dekstroamphetamine .

Elvanse, Samexid, Tyvense, Venvanse ve Vyvanse: Temmuz itibariyle 2014 lisdexamfetamine aşağıdaki markalar altında satılmıştır.

Araştırma

Depresyon

Bazı klinik çalışmalar bu bir şekilde kullanılan lisdexamfetamine eklenti tedavi bir ile seçici serotonin geri alım inhibitörü (SSRI) ya da , serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörü için (SNRI) , tedaviye dirençli depresyon , bu bir SSRI ya da SNRI kullanımı daha etkili olduğunu göstermiştir tek başına. Diğer çalışmalar, psikostimulanlar antidepresan potansiyelli olduğunu göstermiştir, ve altında öngörülen tedaviye dirençli depresyon edildi. Bu çalışmalarda hastalar enerji, ruh ve psikomotor aktivitede önemli bir gelişme gösterdi. Şubat 2014'te, Shire iki geç evre klinik denemeler Vyvanse depresyon için etkili bir tedavi olmadığını göstermişti açıkladı.

notlar

Görüntü efsanesi

Referans notları

Referanslar

Dış bağlantılar

• NIH ilaç bilgi
• DailyMed