CYP2D6 - CYP2D6
Sitokrom P450 2D6 ( CYP2D6 ), insanlarda CYP2D6 geni tarafından kodlanan bir enzimdir . CYP2D6 öncelikle karaciğerde eksprese edilir . Ayrıca, substantia nigra dahil olmak üzere merkezi sinir sisteminin alanlarında yüksek oranda ifade edilir .
CYP2D6, bir üyesi sitokrom P450 karışık fonksiyonlu bir oksidaz sistemi, yer en önemli enzimlerin biri olan metabolizması arasında ksenobiyotiklerin vücutta. Özellikle CYP2D6, belirli fonksiyonel grupların – özellikle hidroksilasyon , demetilasyon ve dealkilasyon – eklenmesi veya çıkarılması yoluyla klinik olarak kullanılan ilaçların yaklaşık %25'inin metabolizmasından ve elimine edilmesinden sorumludur . CYP2D6 ayrıca bazı ön ilaçları da aktive eder . Öte yandan bu enzim gibi çok sayıda endojen maddeler, metabolize hydroxytryptamines , nörosteroidler ve her iki m, -tyramine ve p -tyramine CYP2D6 içine metabolize dopamin beyin ve karaciğerde.
Bireyler arasında üretilen CYP2D6 enziminin etkinliği ve miktarında önemli farklılıklar vardır. Bu nedenle, CYP2D6 tarafından metabolize edilen ilaçlar için (yani, CYP2D6 substratlarıdır ), bazı kişiler bu ilaçları hızlı bir şekilde (ultra hızlı metabolizörler), diğerleri ise yavaş (zayıf metabolizörler) elimine edecektir. Bir ilaç çok hızlı metabolize olursa ilacın etkinliğini azaltabilir, ilaç çok yavaş metabolize olursa toksisite ortaya çıkabilir. Bu nedenle, ilacın dozunun, CYP2D6 tarafından metabolize edilme hızı dikkate alınarak ayarlanması gerekebilir.
Diğer ilaçlar, sırasıyla CYP2D6 aktivitesinin azalmasına veya artmasına neden olacak CYP2D6 aktivitesinin inhibitörleri veya CYP2D6 enzim ekspresyonunun indükleyicileri olarak işlev görebilir . Böyle bir ilaç, bir CYP2D6 substratı olan ikinci bir ilaçla aynı zamanda alınırsa, ilk ilaç, ilaç-ilaç etkileşimi olarak bilinen yolla ikincisinin eliminasyon hızını etkileyebilir .
Gen
Gen, 22q 13.1 kromozomunda bulunur . iki sitokrom P450 psödogenine yakın (CYP2D7P ve CYP2D8P). Bunların arasında, CYP2D7P, büyük maymunların ve insanların bir kök soyunda CYP2D6'dan kaynaklanmıştır, CYP2D8P, Catarrhine ve Yeni Dünya maymunlarının kök soyunun bir kök soyunda CYP2D6'dan kaynaklanmıştır . Bu gen için farklı izoformları kodlayan alternatif olarak eklenmiş transkript varyantları bulunmuştur.
Genotip/fenotip değişkenliği
CYP2D6, büyük ölçüde genetik polimorfizm nedeniyle CYP'ler arasında en büyük fenotipik değişkenliği gösterir . Genotip deneklerde düşük normal ve olmayan CYP2D6 fonksiyonu oluşturmaktadır. CYP2D6 aleli varyasyonları olan hastaları belirlemek için farmakogenomik testler artık mevcuttur ve klinik uygulamada yaygın kullanımı olduğu gösterilmiştir. Herhangi bir konudaki CYP2D6 işlevi aşağıdakilerden biri olarak tanımlanabilir:
- zayıf metabolize edici – CYP2D6 işlevi çok az veya hiç yok
- ara metabolizörler - ilaçları zayıf ve hızlı metabolize edenler arasında bir oranda metabolize eder
- yoğun metabolize edici – normal CYP2D6 işlevi
- ultra hızlı metabolizör – CYP2D6 geninin birden fazla kopyası eksprese edilir, bu nedenle normalden daha büyük CYP2D6 işlevi oluşur
Bir hastanın CYP2D6 fenotipi, çoğu zaman debrizokin (seçici bir CYP2D6 substratı) uygulaması ve ardından debrizokin metabolitinin (4-hidroksidebrizokin) plazma konsantrasyonu testi yoluyla klinik olarak belirlenir .
Bir bireyin CYP2D6 işlevinin türü, kişinin CYP2D6'nın metabolize ettiği farklı dozlardaki ilaçlara verdiği yanıtı etkileyebilir. İlaç yanıtı üzerindeki etkinin doğası, yalnızca CYP2D6 işlevinin tipine değil, aynı zamanda ilacın CYP2D6 tarafından işlenmesinin, kimyasalın benzer, daha güçlü veya daha zayıf bir etkiye sahip olmasıyla ne ölçüde sonuçlandığına da bağlıdır. orijinal ilaç, ya da hiç etkisi yok. Örneğin, CYP2D6 güçlü etkiye sahip bir ilacı daha zayıf etkiye sahip bir maddeye dönüştürürse, o zaman zayıf metabolizörler (zayıf CYP2D6 işlevi) ilaca abartılı bir yanıt verir ve daha güçlü yan etkilere sahip olur; tersine, CYP2D6 farklı bir ilacı ana kimyasalından daha büyük etkiye sahip bir maddeye dönüştürürse, ultra hızlı metabolizörler (güçlü CYP2D6 işlevi) ilaca abartılı bir yanıt verir ve daha güçlü yan etkilere sahip olur.
Değişkenliğin genetik temeli
CYP2D6 aracılı metabolik değişkenliğin genetik temeli , kromozom 22 üzerinde bulunan CYP2D6 alelidir . Belirli allel varyantlarına sahip olan denekler, allele bağlı olarak normal, azalmış veya CYP2D6 işlevi göstermez. CYP2D6 aleli varyasyonları olan hastaları belirlemek için farmakogenomik testler artık mevcuttur ve klinik uygulamada yaygın kullanımı olduğu gösterilmiştir. CYP2D6'nın mevcut bilinen alelleri ve klinik işlevleri, PharmVar gibi veritabanlarında bulunabilir.
| Seçilmiş aleller için CYP2D6 enzim aktivitesi | |
| alel | CYP2D6 etkinliği |
| CYP2D6*1 | normal |
| CYP2D6*2 | normal |
| CYP2D6*3 | Yok |
| CYP2D6*4 | Yok |
| CYP2D6*5 | Yok |
| CYP2D6*6 | Yok |
| CYP2D6*7 | Yok |
| CYP2D6*8 | Yok |
| CYP2D6*9 | azalmış |
| CYP2D6*10 | azalmış |
| CYP2D6*11 | Yok |
| CYP2D6*12 | Yok |
| CYP2D6*13 | Yok |
| CYP2D6*14 | Yok |
| CYP2D6*15 | Yok |
| CYP2D6*17 | azalmış |
| CYP2D6*19 | Yok |
| CYP2D6*20 | Yok |
| CYP2D6*21 | Yok |
| CYP2D6*29 | azalmış |
| CYP2D6*31 | Yok |
| CYP2D6*38 | Yok |
| CYP2D6*40 | Yok |
| CYP2D6*41 | azalmış |
| CYP2D6*42 | Yok |
| CYP2D6*44 | Yok |
| CYP2D6*47 | Yok |
| CYP2D6*50 | azalmış |
| CYP2D6*51 | Yok |
| CYP2D6*68 | Yok |
| CYP2D6*92 | Yok |
| CYP2D6*100 | Yok |
| CYP2D6*101 | Yok |
| CYP2D6 çoğaltma | artırılmış |
Değişkenlikte etnik faktörler
Irk, CYP2D6 değişkenliğinin ortaya çıkmasında bir faktördür. Karaciğer sitokrom CYP2D6 enziminin eksikliği beyaz popülasyonlarda yaklaşık olarak %7-10 oranında görülür ve Asyalılar ve Afrikalı-Amerikalılar gibi diğer etnik grupların çoğunda her biri %2 oranında daha düşüktür . CYP2D6 ultra hızlı metabolize edicilerin ortaya çıkışı, Orta Doğu ve Kuzey Afrika popülasyonları arasında daha fazla görünmektedir .
Avrupa kökenli Kafkasyalılar ağırlıklı olarak (yaklaşık %71) fonksiyonel CYP2D6 alel grubuna sahipken, fonksiyonel aleller Asya kökenli popülasyonlardaki alel sıklığının sadece %50'sini temsil etmektedir.
Bu değişkenlik, popülasyonlar arasında çeşitli CYP2D6 allellerinin prevalansındaki farklılıklarla açıklanır - beyazların yaklaşık %10'u, azalmış CYP2D6 işlevi nedeniyle orta düzeyde metabolize edicidir, çünkü işlevsel olmayan CYP2D6*4 aleline sahip gibi görünürler. Asyalıların %50'si azalmış işleyen CYP2D6*10 aleline sahiptir.
Ligandlar
Aşağıda, CYP2D6'nın seçilmiş substratları , indükleyicileri ve inhibitörlerinin bir tablosu bulunmaktadır . Aracı sınıflarının listelendiği durumlarda, sınıf içinde istisnalar olabilir.
CYP2D6 inhibitörleri, potansiyellerine göre şu şekilde sınıflandırılabilir :
- Güçlü inhibitör , CYP2D6 yoluyla metabolize edilen hassas substratların plazma AUC değerlerinde en az 5 kat artışa veya bunların klerensinde %80'den fazla azalmaya neden olan bir inhibitördür .
- Orta düzeyde inhibitör , CYP2D6 yoluyla metabolize edilen hassas substratların plazma AUC değerlerinde en az 2 kat artışa veya bunların klerensinde %50-80 azalmaya neden olan bir inhibitördür .
- Zayıf inhibitör , CYP2D6 yoluyla metabolize edilen hassas substratların plazma AUC değerlerinde en az 1.25 kat, ancak 2 kattan daha az artışa veya bunların klerensinde %20-50 azalmaya neden olan bir inhibitördür .
| Substratlar ↑ = CYP2D6 tarafından biyoaktivasyon |
inhibitörleri | indükleyiciler |
|---|---|---|
|
Güçlü
Ilıman
Zayıf
tanımlanmamış güç
|
Güçlü tanımlanmamış güç |
dopamin biyosentezi
 |
Referanslar
daha fazla okuma
- Smith G, Stubbins MJ, Harries LW, Wolf CR (Aralık 1998). "İnsan sitokrom P450 monooksijenaz üst ailesinin moleküler genetiği". ksenobiyotik; Biyolojik Sistemlerde Yabancı Bileşiklerin Kaderi . 28 (12): 1129–65. doi : 10.1080/004982598238868 . PMID 9890157 .
- Kurt CR, Smith G (1999). "Sitokrom P450 CYP2D6". IARC Bilimsel Yayınları (148): 209-29. PMID 10493260 .
- Ding X, Kaminsky LS (2003). "İnsan ekstrahepatik sitokromları P450: solunum ve mide-bağırsak yollarında ksenobiyotik metabolizma ve doku seçici kimyasal toksisite işlevi". Farmakoloji ve Toksikolojinin Yıllık Gözden Geçirilmesi . 43 : 149-73. doi : 10.1146/annurev.pharmtox.43.100901.140251 . PMID 12171978 .
- Lilienfeld S (2006). "Galantamin--Alzheimer hastalığı olan hastaların tedavisi için benzersiz bir ikili etki moduna sahip yeni bir kolinerjik ilaç" . CNS İlaç İncelemeleri . 8 (2): 159–76. doi : 10.1111/j.1527-3458.2002.tb00221.x . PMC 6741688 . PMID 12177686 .
- Yu AM, Idle JR, Gonzalez FJ (Mayıs 2004). "Polimorfik sitokrom P450 2D6: insanlaştırılmış fare modeli ve endojen substratlar" . İlaç Metabolizması İncelemeleri . 36 (2): 243–77. doi : 10.1081/DMR-120034000 . PMID 15237854 . S2CID 11330784 .
- Abraham JE, Maranian MJ, Driver KE, Platte R, Kalmyrzaev B, Baynes C, et al. (2010). "CYP2D6 gen varyantları: Birleşik Krallık'tan adjuvan tamoksifen ile tedavi edilen meme kanseri hastalarının bir kohortunda meme kanserine özgü sağkalım ile ilişki" . Meme Kanseri Araştırması . 12 (4): R64. doi : 10.1186/bcr2629 . PMC 2949659 . PMID 20731819 .
- Abraham JE, Maranian MJ, Driver KE, Platte R, Kalmyrzaev B, Baynes C, et al. (Haziran 2011). "CYP2D6 gen varyantları ve bunların meme kanseri duyarlılığı ile ilişkisi" . Kanser Epidemiyolojisi, Biyobelirteçler ve Önleme . 20 (6): 1255–8. doi : 10.1158/1055-9965.EPI-11-0321 . PMID 21527579 . S2CID 32846974 .
Dış bağlantılar
- Flockhart Lab CYP2D6 zeminleri Sayfa at IUPUI
- PharmGKB: CYP2D6 için Açıklamalı PGx Gen Bilgileri
- UCSC Genom Tarayıcısında insan CYP2D6 genom konumu ve CYP2D6 gen ayrıntıları sayfası .
- Uygun yapısal bilginin her genel PDB için Uniprot : P10635 de (Sitokrom P450 2D6) PDBe-KB .
