dekstroamfetamin - Dextroamphetamine

Dekstroamfetamin
INN : Deksamfetamin
D-amfetamin.svg
Klinik veriler
Telaffuz / ˌ d ɛ k s t r æ m f ɛ t ə m Ben bir n /
Ticari isimler Dexedrine, DextroStat, Metamina, Attentin, Zenzedi, ProCentra, Amfexa, Tentin
Diğer isimler D -Amfetamin
AHFS / Drugs.com Monografi
MedlinePlus a605027
Lisans verileri
Hamilelik
kategorisi
Bağımlılık
sorumluluğu
orta-yüksek
Bağımlılık
sorumluluğu
orta-yüksek

Yönetim yolları
Ağızla
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
Farmakokinetik veriler
biyoyararlanım Ağızdan: %75-100
Protein bağlama %15-40
Metabolizma CYP2D6 , DBH , FMO3
Etki başlangıcı IR dozlama: 0,5–1,5 saat
XR dozlama: 1,5–2 saat
Eliminasyon yarı ömrü 9–11 saat
pH'a bağlı: 7–34 saat
Hareket süresi IR dozlama: 3–6 saat
XR dozlama: 8–12 saat
Boşaltım Böbrek (%45); idrar pH'ına bağlı
tanımlayıcılar
  • ( 2S )-1-Fenilpropan-2-amin
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
IUPHAR/BPS
İlaç Bankası
Kimyasal Örümcek
ÜNİİ
fıçı
chebi
CHEMBL
CompTox Panosu ( EPA )
ECHA Bilgi Kartı 100.000.103 Bunu Vikiveri'de düzenleyin
Kimyasal ve fiziksel veriler
formül Cı- 9 H 13 N
Molar kütle 135.210  g·mol -1
3B model ( JSmol )
Yoğunluk 0.913 g / cc 3.
Kaynama noktası 201,5 °C (394.7 °F)
sudaki çözünürlük 20 mg/mL (20 °C)
  • C[C@@H](Cc1ccccc1)N
  • InChI=InChI=1S/C9H13N/c1-8(10)7-9-5-3-2-4-6-9/h2-6,8H,7,10H2,1H3/t8-/m0/s1 ☒n
  • Anahtar:KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N KontrolY
 ☒nKontrolY (bu nedir?) (doğrulayın)  

Dekstroamfetamin (D-AMP) , merkezi sinir sistemi (CNS) uyarıcısı ve dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) ve narkolepsi tedavisi için reçete edilen bir amfetamin enantiyomeridir , kimyasal olarak MDMA ve metamfetamin ile ilişkilidir . Aynı zamanda atletik bir performans ve bilişsel güçlendirici olarak ve eğlence amaçlı olarak afrodizyak ve coşku verici olarak kullanılır . Dekstroamfetamin geçmişte bazı ülkelerin askeri güçleri tarafından uzun süreli muharebe operasyonları sırasında yorgunlukla mücadele etmek için de kullanılıyordu.

Amfetamin molekülü iki enantiyomer, levoamfetamin ve dekstroamfetamin olarak bulunur. Dekstroamfetamin, dekstrorotatör veya 'sağ elini kullanan' enantiyomerdir ve merkezi sinir sistemi üzerinde levoamfetaminden daha belirgin etkiler gösterir. Farmasötik dekstroamfetamin sülfat hem olarak kullanılabilir markası ve jenerik ilaç çeşitli dozaj formları . Dekstroamfetamin bazen emilimden sonra dekstroamfetamine dönüştürülen aktif olmayan ön ilaç lisdexamfetamin dimisilat olarak reçete edilir .

Dekstroamfetamin, diğer amfetamin gibi, bir çok farklı etkileri ile kendi uyarıcı etkileri açığa çıkarırken,: o inhibe eden veya taşıyıcı proteinler ters için monoamin nörotransmiter (yani serotonin , norepinefrin ve dopamin taşıyıcıları ya ile) iz amin ile ilişkili reseptör 1 (TAAR1) ya da bir de Monoamin nörotransmiterlerinin yüksek sitozolik konsantrasyonları olduğunda ve bu nörotransmiterleri veziküler monoamin taşıyıcı 2 yoluyla sinaptik veziküllerden serbest bıraktığında TAAR1 bağımsız moda . Aynı zamanda insan eser aminleriyle , özellikle fenetilamin ve N- metilfenetilamin ile birçok kimyasal ve farmakolojik özelliği paylaşır ; ikincisi , insan vücudunda üretilen bir amfetamin izomeridir .

kullanır

Tıbbi

Dekstroamfetamin 5 mg tabletler
Dexedrine Spansule 5, 10 ve 15 mg kapsüller, sürekli salimli bir dekstroamfetamin dozaj formu

Dekstroamfetamin, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğunu (DEHB) ve narkolepsiyi (bir uyku bozukluğu) tedavi etmek için kullanılır ve bazen depresyon ve obezite gibi geçmiş tıbbi endikasyonları nedeniyle etiket dışı olarak reçete edilir . Bazı hayvan türlerinde yeterince yüksek dozlarda uzun süreli amfetamin maruziyetinin anormal dopamin sistemi gelişimi veya sinir hasarı ürettiği bilinmektedir , ancak DEHB'li insanlarda terapötik dozlarda farmasötik amfetaminlerin beyin gelişimini ve sinir büyümesini iyileştirdiği görülmektedir. Yorumlar , manyetik rezonans görüntüleme (MRI) çalışmalar amfetamin ile uzun süreli tedavi beyin yapısı ve işlevi anormallikler DEHB öznelerdeki azalır ve sağ gibi beynin çeşitli bölümlerinde bölgesi işlevini artırır göstermektedir kuyruk çekirdeği arasında bazal ganglion .

Klinik uyarıcı araştırmaların incelemeleri, DEHB tedavisi için uzun süreli sürekli amfetamin kullanımının güvenliğini ve etkinliğini ortaya koymuştur. DEHB tedavisi için sürekli uyarıcı tedavinin 2 yılı kapsayan randomize kontrollü çalışmaları , tedavinin etkinliğini ve güvenliğini göstermiştir. İki inceleme, DEHB için uzun süreli sürekli uyarıcı tedavinin, DEHB'nin temel semptomlarını (yani, hiperaktivite, dikkatsizlik ve dürtüsellik) azaltmak, yaşam kalitesini ve akademik başarıyı arttırmak ve çok sayıda işlevsellikte iyileştirmeler üretmek için etkili olduğunu göstermiştir. akademisyenler, antisosyal davranış, araba kullanma, tıbbi olmayan uyuşturucu kullanımı, obezite, meslek, benlik saygısı, hizmet kullanımı (yani, akademik, mesleki, sağlık, finansal ve yasal hizmetler) ve sosyal işlevle ilgili 9 sonuç kategorisindeki sonuçlar . Bir inceleme, DEHB için ortalama 4.5 IQ puanı artışı, dikkatte devam eden artışlar ve yıkıcı davranışlarda ve hiperaktivitede devam eden düşüşler bulan, DEHB için dokuz aylık randomize kontrollü bir amfetamin tedavisi denemesinin altını çizdi  . Başka bir inceleme, bugüne kadar yapılmış en uzun takip çalışmalarına dayanarak, çocukluk döneminde başlayan yaşam boyu uyarıcı tedavinin DEHB semptomlarını kontrol etmede sürekli olarak etkili olduğunu ve yetişkinlikte madde kullanım bozukluğu geliştirme riskini azalttığını göstermiştir .

Mevcut DEHB modelleri, beynin bazı nörotransmitter sistemlerindeki fonksiyonel bozukluklarla ilişkili olduğunu ileri sürmektedir ; Bu fonksiyonel bozuklukları bozulmuş dahil dopamin nörotransmisyonu mezokortikolimbik çıkıntı ve norepinefrin ile ilgili noradrenerjik çıkıntılar nörotransmisyon locus coeruleus için prefrontal kortekste . Metilfenidat ve amfetamin gibi psikostimulanlar , bu sistemlerdeki nörotransmitter aktivitesini artırdıkları için DEHB tedavisinde etkilidir. Bu uyarıcıları kullananların yaklaşık %80'i DEHB semptomlarında iyileşme görüyor. Uyarıcı ilaçlar kullanan DEHB'li çocuklar genellikle akranları ve aile üyeleriyle daha iyi ilişkilere sahiptir, okulda daha iyi performans gösterir, daha az dikkati dağılabilir ve dürtüseldir ve daha uzun dikkat süreleri vardır. Cochrane nedeniyle olumsuz kısa vadeli çalışmalar bunlar olmayan uyarıcı ilaçlar daha yüksek bırakma oranları var bu ilaçların şiddetini azaltmak olduğunu göstermiştir, fakat belirtti ilaç amfetamin olan çocuklarda, ergenlerde DEHB tedavisinde ilgili incelemeler ve yetişkinler yan etkiler . Tourette sendromu gibi tik bozuklukları olan çocuklarda DEHB tedavisine ilişkin bir Cochrane incelemesi, uyarıcıların genel olarak tikleri daha da kötüleştirmediğini, ancak yüksek dozda dekstroamfetamin bazı kişilerde tikleri şiddetlendirebileceğini göstermiştir.

Performansı artırma

Bilişsel performans

2015 yılında, sistematik bir inceleme ve yüksek kaliteli klinik çalışmaların bir meta-analizi , düşük (terapötik) dozlarda kullanıldığında, amfetaminin, çalışma belleği , uzun süreli epizodik bellek , engelleyici kontrol , ve normal sağlıklı yetişkinlerde dikkatin bazı yönleri ; amfetamin, bu biliş arttırıcı etkilerinin kısmen aracılık ettiği bilinmektedir dolaylı aktivasyonu hem de D dopamin reseptörü 1 ve adrenoseptör a 2 olarak prefrontal kortekste . 2014'te yapılan sistematik bir inceleme, düşük dozlarda amfetaminin aynı zamanda bellek sağlamlaştırmayı iyileştirdiğini ve bunun sonucunda bilginin daha iyi hatırlanmasına yol açtığını buldu . Terapötik amfetamin dozları, aynı zamanda, tüm bireylerde çalışma belleğindeki gelişmelere aracılık eden bir etki olan kortikal ağ verimliliğini de arttırır. Amfetamin ve diğer DEHB uyarıcıları ayrıca görev belirginliğini (bir görevi gerçekleştirme motivasyonu) iyileştirir ve uyarılmayı (uyanıklığı) artırır , dolayısıyla hedefe yönelik davranışı teşvik eder. Amfetamin gibi uyarıcılar, zor ve sıkıcı görevlerde performansı artırabilir ve bazı öğrenciler tarafından bir çalışma ve test çözme yardımı olarak kullanılır. Kendileri tarafından bildirilen yasadışı uyarıcı kullanımına ilişkin çalışmalara dayanarak , üniversite öğrencilerinin % 5-35'i, eğlence amaçlı uyuşturuculardan ziyade öncelikle akademik performansı artırmak için kullanılan yönlendirilmiş DEHB uyarıcıları kullanmaktadır. Bununla birlikte, terapötik aralığın üzerindeki yüksek amfetamin dozları, işleyen hafızayı ve bilişsel kontrolün diğer yönlerini etkileyebilir.

Fiziksel performans

Amfetamin, bazı sporcular tarafından, artan dayanıklılık ve uyanıklık gibi psikolojik ve atletik performansı arttırıcı etkileri için kullanılır ; ancak, üniversite, ulusal ve uluslararası dopingle mücadele kuruluşları tarafından düzenlenen spor etkinliklerinde tıbbi olmayan amfetamin kullanımı yasaktır. Sağlıklı insanlarda oral terapötik dozlarda amfetaminin, reaksiyon süresini iyileştirirken kas gücünü , hızlanmasını, anaerobik koşullarda atletik performansı ve dayanıklılığı (yani yorgunluğun başlamasını geciktirdiği ) arttırdığı gösterilmiştir . Amfetamin, esas olarak merkezi sinir sisteminde dopaminin geri alımının engellenmesi ve salınması yoluyla dayanıklılığı ve reaksiyon süresini iyileştirir . Amfetamin ve diğer dopaminerjik ilaçlar ayrıca, bir "güvenlik anahtarını" geçersiz kılarak algılanan eforun sabit seviyelerinde güç çıkışını arttırır ve normalde limit dışı olan bir rezerv kapasitesine erişmek için çekirdek sıcaklık limitinin artmasına izin verir . Terapötik dozlarda amfetaminin yan etkileri atletik performansı engellemez; bununla birlikte, çok daha yüksek dozlarda amfetamin, hızlı kas yıkımı ve yüksek vücut ısısı gibi performansı ciddi şekilde bozan etkilere neden olabilir .

eğlence

Dekstroamfetamin aynı zamanda bir öfori ve afrodizyak olarak eğlence amaçlı kullanılır ve diğer amfetaminler gibi enerjik ve öforik yüksekliği nedeniyle bir kulüp ilacı olarak kullanılır . Dekstroamfetaminin, bireyler ilacı aldıktan sonra genellikle öforik , daha uyanık ve daha enerjik hissettiklerini bildirdiği için, eğlence amaçlı kötüye kullanım için yüksek bir potansiyele sahip olduğu düşünülmektedir . Büyük eğlence amaçlı dekstroamfetamin dozları , dekstroamfetamin doz aşımı semptomlarına neden olabilir . Eğlence amaçlı kullanıcılar bazen deksedrin kapsülleri açar ve içindekileri şişirmek için ezer veya daha sonra suda eritip enjekte eder. Kan dolaşımına enjeksiyon tehlikeli olabilir çünkü tabletlerin içindeki çözünmeyen dolgu maddeleri küçük kan damarlarını tıkayabilir. Dekstroamfetaminin kronik aşırı kullanımı, uyuşturucu kullanımı durduğunda yoksunluk belirtileriyle sonuçlanan ciddi uyuşturucu bağımlılığına yol açabilir .

Kontrendikasyonlar

Göre Uluslararası Kimyasal Güvenlik Programı (IPCS) ve Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç Dairesi (USFDA), amfetamin olduğu kontrendike öyküsü olan kişilerde uyuşturucu bağımlılığı , kardiyovasküler hastalıklar , şiddetli ajitasyon veya şiddetli anksiyete. Ayrıca ilerlemiş arterioskleroz (atardamarların sertleşmesi), glokom (artan göz basıncı), hipertiroidizm (aşırı tiroid hormonu üretimi) veya orta ila şiddetli hipertansiyonu olan kişilerde kontrendikedir . Bu kurumlar, diğer uyarıcılara karşı alerjik reaksiyonlar yaşayan veya monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI'ler) alan kişilerin, amfetamin ve monoamin oksidaz inhibitörlerinin güvenli bir şekilde eşzamanlı kullanımı belgelenmiş olmasına rağmen, amfetamin almamaları gerektiğini belirtmektedir. Bu kurumlar ayrıca anoreksiya nervoza , bipolar bozukluk , depresyon, hipertansiyon, karaciğer veya böbrek sorunları, mani , psikoz , Raynaud fenomeni , nöbetler , tiroid sorunları, tikler veya Tourette sendromu olan herkesin amfetamin alırken semptomlarını izlemesi gerektiğini belirtmektedir. İnsan çalışmalarından elde edilen kanıtlar, terapötik amfetamin kullanımının fetüs veya yenidoğanlarda gelişimsel anormalliklere neden olmadığını (yani, bir insan teratojeni olmadığını ), ancak amfetamin kötüye kullanımının fetüs için risk oluşturduğunu göstermektedir. Amfetaminin anne sütüne geçtiği de gösterilmiştir, bu nedenle IPCS ve USFDA, annelere bu ilacı kullanırken emzirmekten kaçınmalarını tavsiye eder. Geri dönüşümlü büyüme bozuklukları potansiyeli nedeniyle, USFDA, bir amfetamin ilacı reçete edilen çocukların ve ergenlerin boy ve kilosunun izlenmesini tavsiye eder.

Yan etkiler

Fiziksel

Kardiyovasküler yan etkiler, vazovagal yanıttan kaynaklanan hipertansiyon veya hipotansiyon , Raynaud fenomeni (ellere ve ayaklara kan akışının azalması) ve taşikardi (artmış kalp hızı) içerebilir . Erkeklerde cinsel yan etkiler, erektil disfonksiyon , sık ereksiyonlar veya uzun süreli ereksiyonları içerebilir . Gastrointestinal yan etkiler karın ağrısı , kabızlık , ishal ve mide bulantısını içerebilir . Diğer potansiyel fiziksel yan etkiler arasında iştah kaybı , bulanık görme , ağız kuruluğu , dişlerin aşırı gıcırdaması , burun kanaması, aşırı terleme, rinitis medicamentosa (ilaca bağlı burun tıkanıklığı), düşük nöbet eşiği , tikler (bir tür hareket bozukluğu) ve kilo kaybı . Tipik farmasötik dozlarda tehlikeli fiziksel yan etkiler nadirdir.

Amfetamin medüller solunum merkezlerini uyarır, daha hızlı ve daha derin nefesler üretir. Normal bir insanda terapötik dozlarda bu etki genellikle fark edilmez, ancak solunum zaten tehlikeye girdiğinde belirgin olabilir. Amfetamin ayrıca idrara çıkmayı kontrol eden kas olan idrar kesesi sfinkterinde kasılmaya neden olur ve bu da idrar yapma zorluğuna neden olabilir. Bu etki, yatak ıslatma ve mesane kontrolü kaybının tedavisinde faydalı olabilir . Amfetaminin gastrointestinal sistem üzerindeki etkileri tahmin edilemez. Bağırsak aktivitesi yüksekse, amfetamin gastrointestinal motiliteyi (içeriğin sindirim sisteminde hareket etme hızı) azaltabilir ; bununla birlikte amfetamin , yolun düz kası gevşediğinde motiliteyi artırabilir . Amfetamin ayrıca hafif bir analjezik etkiye sahiptir ve opioidlerin ağrı giderici etkilerini artırabilir .

2011 yılında USFDA tarafından yaptırılan araştırmalar, çocuklarda, genç yetişkinlerde ve yetişkinlerde ciddi olumsuz kardiyovasküler olaylar ( ani ölüm , kalp krizi ve felç ) ile amfetamin veya diğer DEHB uyarıcılarının tıbbi kullanımı arasında bir ilişki olmadığını göstermektedir. Bununla birlikte, amfetamin ilaçları, kardiyovasküler hastalığı olan kişilerde kontrendikedir .

Psikolojik

Normal terapötik dozlarda, amfetamin en yaygın psikolojik yan etkiler arasında artmış uyanıklık , endişe, konsantrasyon , inisiyatif, kendine güven ve sosyallik, dalgalanmalara ( sevinçli ruh hafif takiben depresif ruh hali ), uykusuzluk ya da uyanıklığı ve yorgunluk hissi azalmıştır . Daha az görülen yan etkiler arasında kaygı , libidoda değişiklik , büyüklenme , sinirlilik , tekrarlayan veya takıntılı davranışlar ve huzursuzluk yer alır; bu etkiler kullanıcının kişiliğine ve mevcut zihinsel durumuna bağlıdır. Ağır kullanıcılarda amfetamin psikozu (örneğin, sanrılar ve paranoya ) ortaya çıkabilir. Çok nadir olmakla birlikte, bu psikoz, uzun süreli tedavi sırasında terapötik dozlarda da ortaya çıkabilir. USFDA'ya göre, uyarıcıların saldırgan davranış veya düşmanlık ürettiğine dair "sistematik bir kanıt yoktur".

Amfetaminin, terapötik dozlar alan insanlarda koşullu bir yer tercihi ürettiği de gösterilmiştir ; bu, bireylerin daha önce amfetamin kullandıkları yerlerde zaman geçirme tercihi edindikleri anlamına gelir.

Pekiştirme bozuklukları

Bağımlılık

Bağımlılık ve bağımlılık sözlüğü
  • bağımlılık -önemli zararlara ve olumsuz sonuçlara rağmen sürekli uyuşturucu kullanımı (alkol dahil) ile karakterize biyopsikososyal bir bozukluk
  • bağımlılık yapıcı ilaç – büyük ölçüde ilacın beyin ödüllendirme sistemleri üzerindeki etkisine bağlı olarak, tekrarlanan kullanımda önemli ölçüde daha yüksek madde kullanım bozuklukları oranlarıyla ilişkili psikoaktif maddeler
  • bağımlılık - bir uyarana tekrar tekrar maruz kalmanın kesilmesi üzerine bir yoksunluk sendromu ile ilişkili adaptif bir durum (örneğin, ilaç alımı)
  • ilaç duyarlılığı veya ters tolerans - belirli bir dozda tekrarlanan uygulamadan kaynaklanan bir ilacın artan etkisi
  • uyuşturucu bırakma - tekrarlanan uyuşturucu kullanımının kesilmesiyle ortaya çıkan semptomlar
  • fiziksel bağımlılık – kalıcı fiziksel- somatik geri çekilme semptomlarınıiçeren bağımlılık(örneğin, yorgunluk ve deliryum titremeleri )
  • psikolojik bağımlılık – duygusal-motivasyonel geri çekilme semptomlarını içeren bağımlılık (örneğin, disfori ve anhedoni )
  • pekiştirici uyaranlar - onlarla eşleştirilmiş davranışların tekrarlanma olasılığını artıran uyaranlar
  • ödüllendirici uyaranlar - beynin doğası gereği olumlu ve arzu edilir ya da yaklaşılması gereken bir şey olarak yorumladığı uyaranlar
  • sensitizasyon - bir uyarana tekrar tekrar maruz kalmaktan kaynaklanan güçlendirilmiş bir tepki
  • madde kullanım bozukluğu madde kullanımının klinik ve işlevsel olarak önemli bir bozulmaya veya sıkıntıya yol açtığı bir durum
  • tolerans - belirli bir dozda tekrarlanan uygulamadan kaynaklanan bir ilacın azalan etkisi
Transkripsiyon faktörü sözlüğü
  • gen ifadesi – bir genden alınan bilginin protein gibi fonksiyonel bir gen ürününün sentezinde kullanıldığısüreç
  • transkripsiyon - RNA polimeraz ile bir DNA şablonundan haberci RNA (mRNA)yapma süreci
  • transkripsiyon faktörü - DNA'ya bağlanan ve transkripsiyonu teşvik ederek veya baskılayarak gen ekspresyonunu düzenleyen bir protein
  • transkripsiyonel düzenleme –örneğin RNA polimerazın DNA'ya bağlanmasına yardımcı olarak veya engelleyerek gen transkripsiyon hızını kontrol etme
  • yukarı regülasyon , aktivasyon veya terfi –gen transkripsiyon oranını arttırır
  • aşağı regülasyon , baskılama veya baskılama –gen transkripsiyon hızını azaltın
  • koaktivatör –gen transkripsiyon hızını artırmak içintranskripsiyon faktörleriyle çalışan bir protein (veya küçük bir molekül)
  • korpresör -gen transkripsiyon hızını azaltmak içintranskripsiyon faktörleriyle çalışan bir protein (veya küçük bir molekül)
  • yanıt elemanı – bir transkripsiyon faktörünün bağlandığı belirli bir DNA dizisi
Kaskad sinyal olarak çekirdeğin akumbens amfetamin bağımlılığı bu sonuç
Yukarıdaki resim tıklanabilir bağlantılar içeriyor
Bu diyagram, amfetamin , metamfetamin ve fenetilamin gibi sinaptik dopamin konsantrasyonunu artıran psikostimulanlara kronik yüksek dozda maruz kalmanın neden olduğu beynin ödül merkezindeki sinyal olaylarını göstermektedir . Bu tür psikostimülanlar tarafından presinaptik dopamin ve glutamat birlikte salınımını takiben , bu nörotransmiterler için postsinaptik reseptörler , sonuçta CREB fosforilasyonunun artmasıyla sonuçlanan cAMP'ye bağlı bir yol ve kalsiyuma bağımlı bir yol yoluyla dahili sinyal olaylarını tetikler . Fosforillenmiş CREB, ΔFosB seviyelerini arttırır, bu da sırayla , koruyucuların yardımıyla c-Fos genini baskılar ; c-Fos baskısı , nöronda ΔFosB birikimini sağlayan moleküler bir anahtar görevi görür. 1-2  ay boyunca nöronlarda devam eden oldukça kararlı (fosforile edilmiş) bir ΔFosB formu, bu süreç boyunca uyarıcılara tekrar tekrar yüksek doz maruziyetin ardından yavaşça birikir. ΔFosB , beyinde bağımlılıkla ilgili yapısal değişiklikler üreten "ana kontrol proteinlerinden biri" olarak işlev görür ve alt hedeflerinin (örneğin, nükleer faktör kappa B ) yardımıyla yeterli birikim üzerine , bir bağımlılık durumunu indükler.

Bağımlılık , eğlence amaçlı yoğun amfetamin kullanımıyla ciddi bir risktir, ancak terapötik dozlarda uzun süreli tıbbi kullanımdan kaynaklanma olasılığı düşüktür; aslında, DEHB için çocuklukta başlayan yaşam boyu uyarıcı tedavi, yetişkinlikte madde kullanım bozuklukları geliştirme riskini azaltır . Patolojik aşırı aktivasyonu mezolimbik yolu , bir dopamin yolunun bağlayan ventral tegmental alan için nucleus accumbens'inde , amfetamin bağımlılığı merkezi bir rol oynar. Sık sık Bireyler kendilerine uygulamalarına yüksek dozlarda amfetamin yüksek dozlarda kronik kullanım için, bir amfetamin bağımlılığı yakalanma riski yüksek olan kademeli düzeyini artırmak accumbal ΔFosB , bağımlılığı için bir "moleküler anahtar" ve "ana kontrol proteini". Çekirdek ΔFosB'yi yeterince aşırı eksprese ettiğinde, ekspresyonunda daha fazla artışla bağımlılık davranışının (yani kompulsif uyuşturucu arama) şiddetini artırmaya başlar. Şu anda amfetamin bağımlılığını tedavi etmek için etkili ilaçlar bulunmamakla birlikte, düzenli olarak sürekli aerobik egzersiz yapmak, böyle bir bağımlılık geliştirme riskini azaltıyor gibi görünmektedir. Düzenli olarak sürekli aerobik egzersizi de amfetamin bağımlılığı için etkili bir tedavi gibi görünmektedir; egzersiz terapisi klinik tedavi sonuçlarını iyileştirir ve bağımlılık için davranışsal terapilerle birlikte yardımcı bir terapi olarak kullanılabilir .

biyomoleküler mekanizmalar

Aşırı dozlarda amfetamin kronik kullanımı içinde değişikliklere neden olmakta, gen ekspresyonu içinde mezokortikolimbik projeksiyon aracılığıyla ortaya çıkan, transkripsiyonel ve epigenetik mekanizmalar. Bu değişiklikleri üreten en önemli transkripsiyon faktörleri Delta FBJ murin osteosarkom viral onkogen homolog B ( ΔFosB ), cAMP yanıt elemanı bağlayıcı protein ( CREB ) ve nükleer faktör-kappa B'dir ( NF-κB ). ΔFosB için ΔFosB bağımlılığı en önemli biyomoleküler bir mekanizma olduğu aşırı (yani, belirgin bir gen ile ilgili üreten gen ekspresyonunun anormal derecede yüksek düzeyde fenotipi ) içinde D1 tipi orta spinal nöronların içinde nucleus accumbens olan gerekli ve yeterli bir çoğu için sinirsel adaptasyonlar ve bağımlılıkla ilgili çoklu davranışsal etkileri (örneğin, ödül duyarlılığı ve artan ilaç kendi kendine tatbikat) düzenler . ΔFosB yeterince aşırı ifade edildiğinde, ΔFosB ifadesinde daha fazla artışla giderek daha şiddetli hale gelen bir bağımlılık durumunu indükler. Alkol , kannabinoidler , kokain , metilfenidat , nikotin , opioidler , fensiklidin , propofol ve ikameli amfetaminlere bağımlılıkla ilişkilendirilmiştir .

ΔJunD , bir transkripsiyon faktörü ve G9A bir, histon metil transferaz enzimi, hem ifade ΔFosB fonksiyonunu ve inhibe artar karşı. Viral vektörlerle accumbens çekirdeğindeki ΔJunD'yi yeterince aşırı eksprese etmek, kronik ilaç kötüye kullanımında görülen nöral ve davranışsal değişikliklerin çoğunu tamamen bloke edebilir (yani, ΔFosB'nin aracılık ettiği değişiklikler). Benzer bir şekilde, belirgin bir artış olarak accumbal G9A hiper sonuçları histon 3 lizin Tortu, 9 dimetilasyon ( H3K9me2 arasında) ve bloklar indüksiyon ΔFosB aracılı nöral ve davranışsal plastisite ile meydana gelen bir kronik ilaç kullanımı ile, H3K9me2 aracılı baskı ait transkripsiyon faktörleri ΔFosB ve H3K9me2- için çeşitli ΔFosB transkripsiyonel hedeflerinin aracılı baskısı (örneğin, CDK5 ). ΔFosB ayrıca lezzetli yiyecekler, seks ve egzersiz gibi doğal ödüllere davranışsal tepkileri düzenlemede önemli bir rol oynar . Hem doğal ödüller hem de bağımlılık yapan ilaçlar ΔFosB ifadesini indüklediğinden (yani beynin daha fazlasını üretmesine neden olurlar), bu ödüllerin kronik olarak edinilmesi benzer patolojik bir bağımlılık durumuna neden olabilir. Sonuç olarak, ΔFosB, hem amfetamin bağımlılığında hem de aşırı cinsel aktivite ve amfetamin kullanımından kaynaklanan zorlayıcı cinsel davranışlar olan amfetamin kaynaklı cinsel bağımlılıklarda rol oynayan en önemli faktördür . Bu cinsel bağımlılıklar, dopaminerjik ilaçlar alan bazı hastalarda ortaya çıkan bir dopamin düzensizliği sendromu ile ilişkilidir .

Amfetaminin gen regülasyonu üzerindeki etkileri hem doza hem de yola bağlıdır. Gen regülasyonu ve bağımlılığı üzerine yapılan araştırmaların çoğu, çok yüksek dozlarda intravenöz amfetamin uygulaması ile hayvan çalışmalarına dayanmaktadır. Eşdeğer (ağırlığa göre ayarlanmış) insan terapötik dozlarını ve oral uygulamayı kullanan az sayıda çalışma, bu değişikliklerin meydana gelmesi durumunda nispeten küçük olduğunu göstermektedir. Bu, amfetaminin tıbbi kullanımının gen düzenlemesini önemli ölçüde etkilemediğini göstermektedir.

farmakolojik tedaviler

Aralık 2019 itibariyle amfetamin bağımlılığı için etkili bir farmakoterapi bulunmamaktadır . 2015 ve 2016'daki incelemeler, TAAR1 seçici agonistlerinin psikostimulan bağımlılıkları için bir tedavi olarak önemli terapötik potansiyele sahip olduğunu göstermiştir ; ancak, Şubat 2016 itibariyle, TAAR1 seçici agonistleri olarak işlev gördüğü bilinen tek bileşikler deneysel ilaçlardır . Amfetamin bağımlılığı, büyük ölçüde artmış aktivasyonu aracılık etmektedir dopamin reseptörlerine ve ko-lokalize NMDA reseptörleri nucleus accumbens içinde; magnezyum iyonları , reseptör kalsiyum kanalını bloke ederek NMDA reseptörlerini inhibe eder . Bir inceleme, hayvan testlerine dayanarak, patolojik (bağımlılığa neden olan) psikostimulan kullanımının beyindeki hücre içi magnezyum seviyesini önemli ölçüde azalttığını ileri sürdü. Ek magnezyum tedavisinin insanlarda kendi kendine amfetamin uygulamasını (yani kişinin kendisine verilen dozları) azalttığı gösterilmiştir , ancak amfetamin bağımlılığı için etkili bir monoterapi değildir .

2019'dan sistematik bir inceleme ve meta-analiz, RCT'lerde amfetamin ve metamfetamin bağımlılığı için kullanılan 17 farklı farmakoterapinin etkinliğini değerlendirdi; sadece metilfenidatın amfetamin veya metamfetamin kendi kendine tatbikatını azaltabileceğine dair düşük güçte kanıt bulmuştur. Antidepresanlar (bupropion, mirtazapin , sertralin ), antipsikotikler ( aripiprazol ), antikonvülsanlar ( topiramat , baklofen , gabapentin ), naltrekson , vareniklin dahil olmak üzere, RKÇ'lerde kullanılan diğer ilaçların çoğu için düşük ila orta güçte hiçbir yarar sağlamadığına dair kanıt vardı. , sitikolin , ondansetron , prometa , riluzol , atomoksetin , dekstroamfetamin ve modafinil .

davranışsal tedaviler

Bir 2018 sistematik gözden geçirilmesi ve ağ meta-analiz amfetamin, metamfetamin veya kokain bağımlılığı için 12 farklı psikososyal müdahaleler kapsayan 50 çalışmanın bulundu kombinasyon tedavisinin hem de risk yönetimi ve Topluluk Güçlendirme Yaklaşımı en yüksek etkinliği (yani perhiz oranı) ve kabul edilebilirliğini vardı ( yani, en düşük bırakma oranı). Analizde incelenen diğer tedavi yöntemleri , beklenmedik durum yönetimi veya topluluk güçlendirme yaklaşımı ile monoterapi , bilişsel davranışçı terapi , 12 adımlı programlar , koşulsuz ödül temelli terapiler, psikodinamik terapi ve bunları içeren diğer kombinasyon terapilerini içeriyordu.

Ek olarak, fiziksel egzersizin nörobiyolojik etkileri üzerine yapılan araştırmalar, günlük aerobik egzersizin, özellikle dayanıklılık egzersizinin (örneğin, maraton koşusu ) uyuşturucu bağımlılığının gelişmesini engellediğini ve amfetamin bağımlılığı için etkili bir yardımcı tedavi (yani ek bir tedavi) olduğunu göstermektedir. Egzersiz, özellikle psikostimulan bağımlılıkları için ek tedavi olarak kullanıldığında daha iyi tedavi sonuçlarına yol açar. Özellikle, aerobik egzersiz , psikostimülan kendini idare azaltmakta eski haline ilaç arayışı (diğer bir deyişle, relaps) ve indükler artan dopamin reseptör D'yi 2 içinde (DRD2) yoğunluğu striatum . Bu, striatal DRD2 yoğunluğunun azalmasına neden olan patolojik uyarıcı kullanımının tersidir. Bir inceleme, egzersizin , striatumda veya ödül sisteminin diğer bölümlerinde ΔFosB veya c-Fos immünoreaktivitesini değiştirerek bir uyuşturucu bağımlılığının gelişmesini önleyebileceğini kaydetti .

Bağımlılıkla ilgili plastisitenin özeti
Şekli nöroplastisitesi
veya davranışsal plastisite
pekiştireç türü Kaynaklar
afyonlar Psikostimulanlar Yüksek yağlı veya şekerli yiyecekler cinsel ilişki Fiziksel egzersiz
(aerobik)
Çevresel
zenginleştirme
ΔFosB ekspresyon
nucleus accumbens D1 tipi MSNs
davranışsal plastisite
alımın artırılması Evet Evet Evet
Psikostimulan
çapraz duyarlılık
Evet Uygulanamaz Evet Evet zayıflatılmış zayıflatılmış
Psikostimulan
kendi kendine uygulama
Psikostimulan
koşullu yer tercihi
Uyuşturucu arama davranışının eski haline döndürülmesi
nörokimyasal plastisite
CREB fosforilasyon
içinde nukleus accumbens'de
Hassas dopamin yanıt
olarak nucleus accumbens'inde
Numara Evet Numara Evet
Değiştirilmiş striatal dopamin sinyali DRD2 , ↑ DRD3 DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3 DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3 DRD2 DRD2
Değiştirilmiş striatal opioid sinyali Değişiklik yok veya
μ-opioid reseptörleri
μ-opioid reseptörleri
κ-opioid reseptörleri
μ-opioid reseptörleri μ-opioid reseptörleri Değişiklik yok Değişiklik yok
Striatal opioid peptitlerindeki değişiklikler dynorphin
Değişiklik yok: enkefalin
dinorfin enkefalin dinorfin dinorfin
Mezokortikolimbik sinaptik plastisite
Sayısı dendritler de nukleus accumbens'de
Dendritik omurga içinde yoğunluk nukleus akkumbenlere

Bağımlılık ve çekilme

Amfetamin kötüye kullanımında (yani eğlence amaçlı amfetamin kullanımında) uyuşturucu toleransı hızla gelişir, bu nedenle uzun süreli kötüye kullanım süreleri, aynı etkiyi elde etmek için giderek daha yüksek dozlarda ilaç gerektirir. Amfetamin ve metamfetamin'i zorunlu olarak kullanan bireylerde yoksunlukla ilgili bir Cochrane incelemesine göre , "kronik ağır kullanıcılar amfetamin kullanımını aniden bıraktığında, çoğu kişi son dozlarından sonraki 24 saat içinde meydana gelen zaman sınırlı bir yoksunluk sendromu rapor eder." Bu derleme, kronik, yüksek doz kullananlarda yoksunluk semptomlarının sık olduğunu, vakaların kabaca %88'inde  meydana geldiğini ve ilk haftada belirgin bir "çarpma" evresi ile 3-4 hafta boyunca devam ettiğini kaydetti. Amfetamin yoksunluk belirtileri arasında anksiyete, uyuşturucuya aşerme , depresif ruh hali , yorgunluk , iştah artışı , artan hareket veya azalan hareket , motivasyon eksikliği, uykusuzluk veya uyku hali ve berrak rüyalar sayılabilir . İnceleme, yoksunluk semptomlarının ciddiyetinin, bireyin yaşı ve bağımlılıklarının derecesi ile pozitif olarak ilişkili olduğunu göstermiştir. Terapötik dozlarda amfetamin tedavisinin kesilmesinden kaynaklanan hafif yoksunluk semptomları, doz azaltılarak önlenebilir.

aşırı doz

Bir amfetamin doz aşımı birçok farklı semptoma yol açabilir, ancak uygun bakım ile nadiren ölümcüldür. Doz aşımı semptomlarının şiddeti dozla artar ve amfetamine karşı ilaç toleransı ile azalır . Toleranslı bireylerin, günde maksimum günlük terapötik dozun yaklaşık 100 katı olan, günde 5 gram kadar amfetamin aldıkları bilinmektedir. Orta ve aşırı büyük doz aşımı belirtileri aşağıda listelenmiştir; ölümcül amfetamin zehirlenmesi genellikle konvülsiyonları ve komayı da içerir . 2013 yılında, amfetamin, metamfetamin ve " amfetamin kullanım bozukluğu " ile ilişkilendirilen diğer bileşiklere aşırı doz verilmesi, dünya çapında tahmini 3.788 ölümle sonuçlandı ( 3.425-4.145  ölüm, %95 güven ).

Sisteme göre aşırı doz belirtileri
sistem Küçük veya orta doz aşımı Şiddetli doz aşımı
kardiyovasküler
Merkezi sinir
sistemi
kas-iskelet sistemi
Solunum
  • Hızlı nefes alma
İdrar
Başka

toksisite

Kemirgenlerde ve primatlarda, yeterince yüksek dozlarda amfetamin , dopaminerjik nörotoksisiteye veya dopamin terminal dejenerasyonu ve azaltılmış taşıyıcı ve reseptör işlevi ile karakterize edilen dopamin nöronlarında hasara neden olur . Amfetaminin insanlarda doğrudan nörotoksik olduğuna dair bir kanıt yoktur. Bununla birlikte, yüksek dozlarda amfetamin, hiperpireksi , aşırı reaktif oksijen türlerinin oluşumu ve dopaminin artan otooksidasyonunun bir sonucu olarak dolaylı olarak dopaminerjik nörotoksisiteye neden olabilir . Yüksek dozda amfetamin maruziyetinden kaynaklanan nörotoksisitenin hayvan modelleri ,  amfetamin kaynaklı nörotoksisitenin gelişimi için hiperpireksi oluşumunun (yani, çekirdek vücut sıcaklığı ≥ 40 °C) gerekli olduğunu göstermektedir. 40 °C'nin üzerindeki uzun süreli beyin sıcaklığı yükselmeleri, reaktif oksijen türlerinin üretimini kolaylaştırarak, hücresel protein fonksiyonunu bozarak ve geçici olarak kan-beyin bariyeri geçirgenliğini artırarak laboratuvar hayvanlarında amfetamin kaynaklı nörotoksisitenin gelişmesini teşvik eder .

Psikoz

Bir amfetamin doz aşımı, sanrılar ve paranoya gibi çeşitli semptomları içerebilen uyarıcı bir psikoza neden olabilir. Amfetamin, dekstroamfetamin ve metamfetamin psikozu tedavisine ilişkin bir Cochrane incelemesi, kullanıcıların yaklaşık % 5-15'inin tamamen iyileşmediğini belirtmektedir. Aynı incelemeye göre, antipsikotik ilaçların akut amfetamin psikozunun semptomlarını etkili bir şekilde çözdüğünü gösteren en az bir çalışma var . Psikoz nadiren terapötik kullanımdan kaynaklanır.

Etkileşimler

Birçok madde türünün amfetamin ile etkileşime girdiği ve bunun , amfetaminin, etkileşen maddenin veya her ikisinin de ilaç etkisi veya metabolizmasının değişmesine neden olduğu bilinmektedir . Amfetamini metabolize eden enzimlerin inhibitörleri (örn., CYP2D6 ve FMO3 ) eliminasyon yarı ömrünü uzatacaktır , yani etkileri daha uzun sürecektir. Amfetamin ayrıca MAOI'ler , özellikle monoamin oksidaz A inhibitörleri ile etkileşime girer , çünkü hem MAOI'ler hem de amfetamin plazma katekolaminlerini (yani, norepinefrin ve dopamin) arttırır; bu nedenle, her ikisinin birlikte kullanımı tehlikelidir. Amfetamin çoğu psikoaktif ilacın aktivitesini modüle eder. Özellikle amfetamin, sakinleştirici ve depresanların etkilerini azaltabilir ve uyarıcı ve antidepresanların etkilerini artırabilir . Amfetamin, sırasıyla kan basıncı ve dopamin üzerindeki etkilerinden dolayı antihipertansiflerin ve antipsikotiklerin etkilerini de azaltabilir . Çinko takviyesi , DEHB tedavisi için kullanıldığında minimum etkili amfetamin dozunu azaltabilir .

Farmakoloji

farmakodinamik

Bir dopamin nöronunda amfetaminin farmakodinamiği
Amfetamin ve TAAR1'in farmakodinamik bir modeli
AADC aracılığıyla
Yukarıdaki resim tıklanabilir bağlantılar içeriyor
Amfetamin, presinaptik nörona nöronal membrandan veya DAT yoluyla girer . İç sonra, bağlanan TAAR1 ya da geçiş sinaptik veziküllerin girer VMAT2 . Amfetamin VMAT2 boyunca sinaptik veziküllerin girdiğinde, bu da dopamin salınmasına neden olur veziküler pH gradyanı, çöker sitoplazmada VMAT2 ila (açık kahverengi renkli alan). Amfetamin TAAR1'e bağlandığında, potasyum kanalları aracılığıyla dopamin nöronunun ateşleme hızını azaltır ve daha sonra DAT'yi fosforile eden protein kinaz A (PKA) ve protein kinaz C'yi (PKC) aktive eder . PKA fosforilasyonu , DAT'nin presinaptik nörona çekilmesine ( içselleştirme ) ve taşımayı durdurmasına neden olur . PKC-fosforile edilmiş DAT, ters yönde çalışabilir veya PKA-fosforile edilmiş DAT gibi, taşımayı içselleştirebilir ve durdurabilir. Amfetaminin ayrıca, CAMKIIa'ya bağlı bir yol yoluyla DAT fosforilasyonu ile ilişkili bir etki olan hücre içi kalsiyumu arttırdığı ve bunun sonucunda dopamin akışı ürettiği bilinmektedir .

Amfetamin ve enantiyomerleri, 2001 yılında keşfedilen ve beyindeki monoaminerjik sistemlerin düzenlenmesi için önemli olan bir GPCR olan eser amin ile ilişkili reseptör 1'in (TAAR1) güçlü tam agonistleri olarak tanımlanmıştır . TAAR1'in aktivasyonu, adenilil siklaz aktivasyonu yoluyla cAMP üretimini arttırır ve dopamin taşıyıcısının , norepinefrin taşıyıcısının ve serotonin taşıyıcısının işlevini inhibe etmenin yanı sıra bu monoamin nörotransmitterlerinin salınımını (akış) indükler. Amfetamin enantiyomerleri ayrıca VMAT2 adı verilen spesifik bir nöronal sinaptik vezikül alım taşıyıcısı için substratlardır . Amfetamin VMAT2 tarafından alındığında , vezikül, diğer monoaminlerin yanı sıra dopamin, norepinefrin ve serotonini karşılığında sitozole salmaktadır (akmaktadır).

Dekstroamfetamin ( dekstrorotary enantiyomer ) ve levoamfetamin ( levorotary enantiyomer) aynı farmakodinamiğe sahiptir, ancak biyomoleküler hedeflerine bağlanma afiniteleri farklılık gösterir. Dekstroamfetamin, levoamfetaminden daha güçlü bir TAAR1 agonistidir. Sonuç olarak, dekstroamfetamin, levoamfetaminden kabaca üç ila dört kat daha fazla merkezi sinir sistemi (CNS) uyarımı üretir; bununla birlikte, levoamfetamin biraz daha fazla kardiyovasküler ve periferik etkilere sahiptir.

İlgili endojen bileşikler

Amfetamin, insan vücudunda ve beyninde üretilen doğal olarak oluşan nöromodülatör moleküller olan endojen eser aminlere çok benzer bir yapıya ve işleve sahiptir . Bu grup arasında en yakından ilişkili bileşikler, amfetaminin ana bileşiği olan fenetilamin ve amfetaminin bir izomeri olan N- metilfenetilamindir (yani, aynı moleküler formüle sahiptir). İnsanlarda fenetilamin, L-DOPA'yı da dopamine dönüştüren aromatik amino asit dekarboksilaz (AADC) enzimi tarafından doğrudan L-fenilalaninden üretilir . Sırasıyla, N- metilfenetilamin , fenetilaminden feniletanolamin N- metiltransferaz tarafından metabolize edilir , bu enzim norepinefrini epinefrine metabolize eden aynı enzimdir. Amfetamin gibi, hem fenetilamin hem de N- metilfenetilamin , TAAR1 yoluyla monoamin sinir iletimini düzenler ; amfetaminden farklı olarak, bu maddelerin her ikisi de monoamin oksidaz B tarafından parçalanır ve bu nedenle amfetaminden daha kısa bir yarı ömre sahiptir.

farmakokinetik

Amfetaminin oral biyoyararlanımı gastrointestinal pH'a göre değişir; bağırsaktan iyi emilir ve dekstroamfetamin için biyoyararlanım tipik olarak %75'in üzerindedir. Amfetamin bir ile zayıf bir baz olan p K a 9.9; pH bazik olduğunda sonuç olarak, daha fazla ilacın onun içinde lipit çözünür serbest baz formu ve daha lipid bakımından zengin emilir hücre zarları gut epiteli . Tersine, asidik bir pH, ilacın ağırlıklı olarak suda çözünür bir katyonik (tuz) formda olduğu ve daha az emildiği anlamına gelir. Kan dolaşımında dolaşan amfetaminin yaklaşık %20'si plazma proteinlerine bağlanır . Emilimi takiben amfetamin , beyin omurilik sıvısı ve beyin dokusunda yüksek konsantrasyonlarda meydana gelen vücuttaki çoğu dokuya kolayca dağılır .

Yarı ömürleri amfetamin enantiyomerlerin farklıdır ve idrar pH değişir. Normal idrar pH'ında dekstroamfetamin ve levoamfetaminin yarı ömürleri  sırasıyla 9-11  saat ve 11-14 saattir. Yüksek asidik idrar, enantiyomerin yarı ömrünü 7 saate düşürür; yüksek alkali idrar, yarılanma ömrünü 34 saate kadar uzatacaktır. Her iki izomerin tuzlarının hemen salınan ve uzun süreli salınan varyantları, dozdan sırasıyla 3 saat ve 7 saat sonra doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşır . Amfetamin edilir ortadan yoluyla böbrek ile, % 30-40 , ilacın normal üriner pH değişmeden atılır edilir. İdrar pH'ı bazik olduğunda, amfetamin serbest baz formundadır, dolayısıyla daha az atılır. İdrar pH'ı anormal olduğunda, amfetaminin idrarda geri kazanımı, çoğunlukla idrarın sırasıyla çok bazik veya asidik olmasına bağlı olarak %1 gibi düşük bir değerden %75 gibi yüksek bir değere kadar değişebilir. Oral uygulamayı takiben, amfetamin 3 saat içinde idrarda görülür. Yutulan amfetaminin kabaca %90'ı, son oral dozdan 3 gün sonra elimine edilir.

CYP2D6 , dopamin β-hidroksilaz (DBH), flavin içeren monooksijenaz 3 (FMO3), butirat-CoA ligaz (XM-ligaz) ve glisin N- asiltransferaz (GLYAT), insanlarda amfetamin veya metabolitlerini metabolize ettiği bilinen enzimlerdir . Amfetamin, 4-hidroksiamfetamin , 4-hidroksinorefedrin , 4-hidroksifenilaseton , benzoik asit , hippurik asit , norefedrin ve fenilaseton dahil olmak üzere çeşitli atılan metabolik ürünlere sahiptir . Bu metabolitlerin arasında, aktif sempatomimetikler olarak 4-hidroksiamfetamin , 4-hydroxynorephedrine ve norefedrin. Ana metabolik yollar, aromatik para-hidroksilasyon, alifatik alfa- ve beta-hidroksilasyon, N- oksidasyon, N- dealkilasyon ve deaminasyonu içerir. İnsanlarda bilinen metabolik yollar, saptanabilir metabolitler ve metabolize edici enzimler şunları içerir:

İnsanlarda amfetaminin metabolik yolları
Amfetamin metabolizmasının çeşitli yollarının grafiği
Para-
Hidroksilasyon
Para-
Hidroksilasyon
Para-
Hidroksilasyon
tanımlanamayan
Beta-
Hidroksilasyon
Beta-
Hidroksilasyon
Oksidatif
Deaminasyon
Oksidasyon
tanımlanamayan
glisin
konjugasyonu
Yukarıdaki resim tıklanabilir bağlantılar içeriyor
Amfetaminin birincil aktif metabolitleri 4-hidroksiamfetamin ve norefedrindir; normal idrar pH'ında amfetaminin yaklaşık %30-40'ı değişmeden atılır ve kabaca %50'si inaktif metabolitler olarak atılır (alt sıra). Kalan %10-20 aktif metabolitler olarak atılır. Benzoik asit, XM-ligaz tarafından bir ara ürün olan benzoil-CoA'ya metabolize edilir ve daha sonra GLYAT tarafından hippurik aside metabolize edilir .

Tarih, toplum ve kültür

Rasemik amfetamin ilk edildi sentezlenmiş kimyasal ismi "phenylisopropylamine" altında Berlin Romen kimyager tarafından, 1887 Lazar Edeleanu . İlaç şirketi Smith, Kline & French (şimdi GlaxoSmithKline olarak bilinir ) tarafından bronkodilatör olarak kullanılmak üzere Benzedrin inhaler formunda piyasaya sürüldüğü 1932 yılına kadar yaygın olarak pazarlanmadı . Özellikle, Benzedrin soluma cihazında bulunan amfetamin, bir klorür veya sülfat tuzu değil, sıvı serbest bazdı.

Üç yıl sonra, 1935'te tıp topluluğu, amfetaminin, özellikle dekstroamfetamin'in uyarıcı özelliklerinin farkına vardı ve 1937'de Smith, Kline ve French, Dexedrine ticari adı altında tabletleri piyasaya sürdü. Amerika Birleşik Devletleri'nde, Dexedrine, narkolepsi , dikkat bozuklukları ve obeziteyi tedavi etmek için onaylandı . Kanada'da endikasyonlar bir zamanlar epilepsi ve parkinsonizmi içeriyordu. Dekstroamfetamin dekstroamfetamin ve bir karışımı da dahil olmak üzere, çeşitli kombinasyon ilaçları olarak birincil Smith, Kline ve Fransız göre, takip eden on çeşitli başka biçimlerde pazarlanan amobarbital (bir barbitürat ticari ismi altında satılmaktadır) Dexamyl ve 1950'lerde, genişletilmiş bir serbest bırakma kapsülü ("Spansule"). Dekstroamfetamin içeren müstahzarlar, II . Dünya Savaşı'nda da yorgunluğa karşı bir tedavi olarak kullanılmıştır .

Dekstroamfetamin ve diğer amfetaminlerin kötüye kullanım için yüksek bir potansiyele sahip olduğu hızla ortaya çıktı , ancak 1970'e kadar Kapsamlı Uyuşturucu Suistimalini Önleme ve Kontrol Yasası'nın Birleşik Devletler Kongresi tarafından kabul edildiği zamana kadar yoğun bir şekilde kontrol edilmediler . Dekstroamfetamin, diğer sempatomimetiklerle birlikte, sonunda, devlet tarafından onaylanmış, kabul edilmiş bir tıbbi kullanıma sahip bir ilaç için mümkün olan en kısıtlayıcı kategori olan Çizelge II olarak sınıflandırıldı. Uluslararası olarak AmfeDyn (İtalya), Curban (ABD), Obetrol (İsviçre), Simpamina (İtalya), Dexedrine/GSK (ABD ve Kanada), Dexedrine/UCB (Birleşik Krallık), Dextropa (Portekiz) isimleri altında mevcuttur. ve Stild (İspanya). 1960'ların başında İngiltere'deki mod sahnesinde popüler oldu ve 1970'lerin sonuna kadar İngiltere'nin kuzeyindeki Northern Soul sahnesine taşındı .

Ekim 2010'da GlaxoSmithKline , Dexedrine Spansule'ün haklarını Amedra Pharmaceuticals'a (CorePharma'nın bir yan kuruluşu) sattı.

ABD Hava Kuvvetleri, uzun görevlerde pilotlara odaklanmış ve uyanık kalmalarına yardımcı olmak için verilen "hareket haplarından" biri olarak dekstroamfetamin kullanıyor. Tersine, "hareketli haplar" görev tamamlandıktan sonra, görevin ve "hareketli hapların" etkileriyle mücadele etmek için kullanılır. Tarnak Çiftliği olay uzun vadeli yorgun pilotların bu ilacın kullanımına basında tarafından verilmiştir. Ordu, benzer olayların olmamasını gerekçe göstererek bu açıklamayı kabul etmedi. Modafinil gibi farklı yan etki profillerine sahip yeni uyarıcı ilaçlar veya uyanıklığı teşvik edici ajanlar araştırılmakta ve bazen bu nedenle yayınlanmaktadır.

formülasyonlar

Dekstroamfetamin farmasötikleri ve ön ilaçları
Marka
adı
Amerika Birleşik Devletleri
Kabul Edilen Ad
(D:L) oranı Dozaj
formu
Pazarlama
başlangıç ​​tarihi
ABD tüketici
fiyat verileri
Kaynaklar
zerdeçal - 3:1  (tuz) tablet 1996 iyiRx
Adderall XR - 3:1  (tuz) kapsül 2001 iyiRx
Mydayiler - 3:1  (tuz) kapsül 2017 iyiRx
Adzenys XR-ODT amfetamin 3:1  (taban) ODT 2016 iyiRx
Dyanavel XR amfetamin 3,2:1  (taban) süspansiyon 2015 iyiRx
evekeo amfetamin sülfat 1:1  (tuz) tablet 2012 iyiRx
deksedrin dekstroamfetamin sülfat 1:0  (tuz) kapsül 1976 iyiRx
Zenzedi dekstroamfetamin sülfat 1:0  (tuz) tablet 2013 iyiRx
Vyvanse lisdexamfetamin dimisilat 1:0  (ön ilaç) kapsül 2007 iyiRx
tablet

dekstroamfetamin sülfat

Deksamfetamin 5 mg jenerik isim tabletleri

Amerika Birleşik Devletleri'nde, dekstroamfetamin sülfatın hızlı salimli (IR) formülasyonları, genel olarak 5 mg ve 10 mg tabletler halinde mevcuttur ve Barr ( Teva Pharmaceutical Industries ), Mallinckrodt Pharmaceuticals , Wilshire Pharmaceuticals, Aurobindo Pharmaceutical USA ve CorePharma tarafından pazarlanmaktadır. Dexedrine ve Dextrostat marka adlarıyla satılan önceki IR tabletleri durduruldu, ancak 2015'te IR tabletleri Zenzedi markasıyla kullanıma sunuldu ve 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg ve 30 mg olarak sunuldu. tabletler. Dekstroamfetamin sülfat ayrıca , Barr ve Mallinckrodt tarafından pazarlanan jenerik versiyonları olan Dexedrine Spansule markası altında 5 mg, 10 mg ve 15 mg'lık güçlerde kontrollü salımlı (CR) bir kapsül preparasyonu olarak da mevcuttur . FSC Pediatrics tarafından üretilen ve tabletleri yutma güçlüğü çeken çocuklarda daha kolay bir uygulama yöntemi olarak tasarlanan ProCentra markası altında, balonlu sakız aromalı bir oral solüsyon mevcuttur, her 5 mL'si 5 mg dekstroamfetamin içerir. Dekstroamfetamin sülfatın amfetamin serbest bazına dönüşüm oranı .728'dir.

Avustralya'da deksamfetamin, jenerik bir ilaç olarak, anında salınan 100 mg'lık 5 mg tabletlik şişelerde mevcuttur . veya yavaş salınan dekstroamfetamin preparatları, bireysel kimyagerler tarafından birleştirilebilir. Birleşik Krallık'ta, deksamfetamin sülfat jenerik adı altında 5 mg anında salimli sülfat tabletlerinin yanı sıra Amfexa markası altında 10 mg ve 20 mg'lık güçlü tabletlerde mevcuttur. Aynı zamanda jenerik deksamfetamin sülfat 5 mg/ml oral şekersiz şurupta da mevcuttur. Dexedrine markası, UCB Pharma'nın ürünü başka bir ilaç şirketine ( Auden Mckenzie ) yatırmasından önce Birleşik Krallık'ta mevcuttu .

Lisdexamfetamin

Dekstroamfetamin aktif metabolit arasında ön-ilaç marka adıyla temin lisdexamfetamine (L-lisin-dekstroamfetamin), Vyvanse (Elvanse Avrupa pazarında) (Brezilya piyasada Venvanse) (lisdexamfetamine di mesilat ). Dekstroamfetamin, kırmızı kan hücreleriyle teması takiben enzimatik olarak lisdexamfetamin'den serbest bırakılır. Dönüşüm, dekstroamfetaminin yüksek kan konsantrasyonlarını önleyen ve klinik dozlarda lisdexamfetaminin ilaç sevme ve kötüye kullanma potansiyelini azaltan enzim tarafından hız sınırlıdır . Vyvanse, vücuda yavaş dekstroamfetamin salınımı sağladığı için günde bir doz olarak pazarlanmaktadır. Vyvanse, kapsüller ve çiğnenebilir tabletler olarak ve yedi farklı güçte mevcuttur; 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg ve 70 mg. Lisdexamfetamine dimesylate (Vyvanse) ile dekstroamfetamin bazı arasındaki dönüşüm oranı %29.5'tir.

zerdeçal

Adderall tabletleri
Adderall 20 mg tabletler, bazıları ikiye bölünmüş, alt kısmında uzunlamasına katlanmış bir ABD doları banknotu

Dekstroamfetamin içeren başka bir ilaç, yaygın olarak Adderall markasıyla bilinir. Hemen salınan (IR) tabletler ve uzun süreli salınan (XR) kapsüller olarak mevcuttur. Adderall, eşit miktarda dört amfetamin tuzu içerir:

Adderall'ın toplam amfetamin baz eşdeğeri %63'tür. Dekstroamfetamin tuzlarının levoamfetamin tuzlarına enantiyomer oranı 3:1 iken, amfetamin baz içeriği %75.9 dekstroamfetamin, %24.1 levoamfetamindir.

Pazarlanan amfetamin ilaçlarında amfetamin bazı
ilaç formül moleküler kütle
amfetamin baz

eşit dozlarda amfetamin bazı

eşit baz
içerikli dozlar
(g/mol) (yüzde) (30 mg doz)
Toplam temel Toplam dekstro- levo- dekstro- levo-
dekstroamfetamin sülfat (C 9 H 13 N) 2 •H 2 SO 4
368.49
270.41
%73,38
%73,38
-
22.0 mg
-
30.0 mg
amfetamin sülfat (C 9 H 13 N) 2 •H 2 SO 4
368.49
270.41
%73,38
%36.69
%36.69
11.0 mg
11.0 mg
30.0 mg
zerdeçal
%62.57
%47,49
%15.08
14,2 mg
4,5 mg
35.2 mg
%25 dekstroamfetamin sülfat (C 9 H 13 N) 2 •H 2 SO 4
368.49
270.41
%73,38
%73,38
-
%25 amfetamin sülfat (C 9 H 13 N) 2 •H 2 SO 4
368.49
270.41
%73,38
%36.69
%36.69
%25 dekstroamfetamin sakarat (C 9 H 13 N) 2 •C 6 H 10 O 8
480.55
270.41
%56.27
%56.27
-
%25 amfetamin aspartat monohidrat (C 9 H 13 N)•C 4 H 7 NO 4 •H 2 O
286,32
135.21
%47.22
%23.61
%23.61
lisdexamfetamin dimisilat C 15 H 25 N 3 O•(CH 4 O 3 S) 2
455.49
135.21
%29.68
%29.68
-
8,9 mg
-
74,2 mg
amfetamin bazlı süspansiyon Cı- 9 H 13 N
135.21
135.21
100%
%76.19
%23.81
22.9 mg
7,1 mg
22.0 mg

Notlar

Görüntü efsanesi

Referans notları

Referanslar

Dış bağlantılar