Sirtuin 1 - Sirtuin 1

SIRT1
SIRTUIN1.png
Mevcut yapılar
PDB Ortologtur arama: PDBe RCSB
tanımlayıcılar
takma adlar SIRT1 , SIR2L1, SIR2, hSIR2, SIR2alpha, Sirtuin 1
Harici kimlikler OMIM : 604479 MGI : 2135607 HomoloGene : 56556 GeneCards : SIRT1
ortologlar
Türler İnsan Fare
giriş
Topluluk
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_001142498
NM_001314049
NM_012238

NM_001159589
NM_001159590
NM_019812

RefSeq (protein)

NP_001135970
NP_001300978
NP_036370

NP_001153061
NP_062786

Konum (UCSC) Chr 10: 67.88 – 67.92 Mb Chr 10: 63.32 – 63.38 Mb
PubMed'de arama
Vikiveri
İnsan Görüntüle/Düzenle Fareyi Görüntüle/Düzenle

1 Sirtuin olarak da bilinen NAD -bağımlı deasetilaz sirtuin-1 , a, bir protein , insanlarda tarafından kodlandığını SIRT1'in geni .

SIRT1, sirtuin (sessiz çiftleşme tipi bilgi düzenlemesi 2 homologu) 1 ( S. cerevisiae ) anlamına gelir ve mayadaki ( Saccharomyces cerevisiae ) sirtuin homologunun (türler arası biyolojik eşdeğer ) Sir2 olduğu gerçeğine atıfta bulunur. SIRT1, hücresel düzenlemeye (stresörlere tepki, uzun ömür) katkıda bulunan transkripsiyon faktörlerini deasetil hale getiren , esas olarak hücre çekirdeğinde bulunan bir enzimdir .

İşlev

Sirtuin 1, S. cerevisiae'deki Sir2 geninin homologları olan sirtuin protein ailesinin bir üyesidir . Sirtuin ailesinin üyeleri, bir sirtuin çekirdek alanı ile karakterize edilir ve dört sınıfa ayrılır. İnsan sirtuinlerinin işlevleri henüz belirlenmemiştir; bununla birlikte, maya sirtuin proteinlerinin epigenetik gen susturmasını düzenlediği ve rDNA'nın rekombinasyonunu baskıladığı bilinmektedir . Çalışmalar, insan sirtuinlerinin, mono-ADP-ribosiltransferaz aktivitesine sahip hücre içi düzenleyici proteinler olarak işlev görebileceğini düşündürmektedir. Bu gen tarafından kodlanan protein sirtuin ailesinin I. sınıfına dahildir.

Sirtuin 1, yüksek insülin direncine sahip hücrelerde aşağı regüle edilir ve ekspresyonunun indüklenmesi, insülin duyarlılığını arttırır, bu da molekülün insülin duyarlılığını iyileştirme ile ilişkili olduğunu düşündürür. Ayrıca, SIRT1'in, temel metabolik düzenleyici transkripsiyon faktörleri olan PGC1-alfa / ERR-alfa kompleksinin her iki üyesinin de asetilasyonunu ve aktivitesini etkilediği gösterilmiştir .

Memelilerde, SIRT1'in deasetilasyon yaptığı ve böylece p53 proteinini deaktive ettiği gösterilmiştir . SIRT1 ayrıca kültürlenmiş hücrelerde ve embriyonik ve neonatal dokularda gösterildiği gibi otofaji için gerekli olan proteinlerin asetilasyonunu (deasetilasyon yoluyla) önleyerek otofajiyi uyarır. Bu fonksiyon sirtuin ekspresyonu ile kalori kısıtlaması nedeniyle sınırlı besinlere hücresel tepki arasında bir bağlantı sağlar.

SIRT1 , otoimmün hastalığa katkıda bulunan T helper 17 hücrelerinin aktive edilmesinde rol oynar ; SIRT1'i terapötik olarak aktive etme çabaları, otoimmün hastalığı tetikleyebilir veya şiddetlendirebilir.

SIRT1, HDAC1 ve D1 tipi dopaminerjik orta dikenli nöronlardaki AP-1 promotör kompleksi ile birlikte , bağımlılığın patogenezinde yakından ilgili gibi görünmektedir.

Majör depresif bozukluktaki rolü

Sirt1 genindeki SNP (rs10997875), majör depresif bozukluk patofizyolojisinde rol oynayabilir . Sirt1 geni (rs3758391) ile depresif bozukluklar arasında bir bağlantı olduğu da bulundu. Ayrıca, depresyonlu bireylerin periferik kanında Sirt1 ekspresyonunun sağlıklı deneklerdekinden önemli ölçüde daha az olduğu gösterilmiştir.

seçici ligandlar

Aktivatörler

  • Lamin A üzerinde çalışma sırasında Sirtuin 1 doğrudan bir aktivatör olarak tespit edilmiş olan bir protein olan Progeria .
  • Resveratrol'ün Sirtuin 1'in bir aktivatörü olduğu iddia edildi, ancak bu etki, fizyolojik olmayan bir substrat peptidi kullanan başlangıçta kullanılan aktivite analizinin yapay sonuçlar üretebileceği gerçeğine dayanarak tartışıldı. Resveratrol, SIRT1'in ifadesini arttırır, yani SIRT1'in aktivitesini arttırır, ancak doğrudan aktivasyon ile değil. Bununla birlikte, resveratrolün daha sonra, modifiye edilmemiş peptit substratlarına karşı Sirtuin 1'i doğrudan aktive ettiği gösterildi. Resveratrol ayrıca Sirtuin 1 ve Lamin A arasındaki bağlanmayı da arttırır . Resveratrol'e ek olarak, bir dizi başka bitki türevi polifenolün de SIRT1 ile etkileşime girdiği gösterilmiştir.
  • SRT-1720'nin de bir aktivatör olduğu iddia edildi, ancak bu şimdi sorgulandı.
  • NAD+/NADH oranını artırarak metilen mavisi .
  • Metformin hem PRKA hem de SIRT1'i aktive eder .

Ne resveratrol ne de SRT1720 SIRT1, resveratrol ve muhtemelen SRT1720'yi doğrudan aktive etmese de, NAD+ seviyelerini artıran ( SIRT1 aktivitesi için gerekli kofaktör olan ) AMP ile aktive olan protein kinazın (AMPK) aktivasyonu ile SIRT1'i dolaylı olarak aktive eder . NAD+'ı yükseltmek, SIRT1'i etkinleştirmenin daha doğrudan ve güvenilir bir yoludur.

Etkileşimler

Sirtuin 1'in HEY2 , PGC1-alfa , ERR-alfa ve AIRE ile etkileşime girdiği gösterilmiştir . Mir-132 microRNA'nın , protein ekspresyonunu azaltmak için Sirtuin 1 mRNA ile etkileşime girdiği rapor edilmiştir. Bu, obezlerde insülin direnci ile ilişkilendirilmiştir .

İnsan Sirt1'in çok sayıda proseste yer alan interaktomik çalışmalarda 136 doğrudan etkileşime sahip olduğu rapor edilmiştir.

Hem SIRT1 hem de PARP1 , her iki enzimin de aktivite için ihtiyaç duyduğu NAD+ için kabaca eşit afiniteye sahiptir. Ancak DNA hasarı, SIRT1 için çok az NAD+ bırakarak PARP1 seviyelerini 100 kattan fazla artırabilir.

efendim2

Sir2 (ki homolog olarak memeliler olarak bilinen SIRT1 ) ilk geni sirtuin genleri bulunabilir. Tomurcuklanan mayada bulundu ve o zamandan beri, bu yüksek oranda korunmuş ailenin üyeleri, incelenen hemen hemen tüm organizmalarda bulundu. Sirtuinlerin, bir organizmanın streslere (ısı veya açlık gibi) tepkisinde önemli bir rol oynadığı ve kalori kısıtlamasının yaşam süresini uzatan etkilerinden sorumlu olduğu varsayılmaktadır .

Üç harfli maya gen sembolü Sir açılımı S ilent I için belirtilen bilgi R egulator sayısı ise 2 keşfedilmiştir ve karakterize edici özelliği, ikinci SIR geni olması temsilcisidir.

Yuvarlak kurtta, Caenorhabditis elegans , Sir-2.1, yapı ve aktivite olarak maya Sir2'ye en çok benzeyen gen ürününü belirtmek için kullanılır.

Eylem yöntemi ve gözlemlenen etkiler

Sirtuinler, birincil olarak , NAD + varlığında proteinlerdeki lizin kalıntılarından asetil gruplarını uzaklaştırarak hareket ederler ; bu nedenle "NAD + bağımlı deasetilazlar" olarak sınıflandırılırlar ve EC numarası 3.5.1'e sahiptirler. O-asetil-ADP-riboz oluşturmak için proteinden asetil grubunu NAD +' nın ADP-riboz bileşenine eklerler . Sir2'nin HDAC aktivitesi, kromatinin daha sıkı paketlenmesi ve hedeflenen gen lokusunda transkripsiyonda bir azalma ile sonuçlanır . Sir2'nin susturma aktivitesi en çok telomerik dizilerde, gizli MAT lokuslarında (HM lokusları) ve ribozomal RNA'nın kopyalandığı ribozomal DNA (rDNA) lokusunda (RDN1) belirgindir .

Sir2 geninin sınırlı aşırı ekspresyonu , yaşam süresi, ana hücrenin hücre ölümünden önce yaşayabileceği hücre bölünmelerinin sayısı olarak ölçülürse, yaklaşık %30'luk bir yaşam süresinin uzamasıyla sonuçlanır. Buna paralel olarak, Sir2'nin silinmesi, kullanım ömründe %50'lik bir azalmaya neden olur. Özellikle, Sir2'nin Sir3 ve Sir4 ile kompleks halinde HM lokuslarında susturma aktivitesi, steriliteye ve kısaltılmış ömre neden olabilen her iki çiftleşme faktörünün aynı anda ekspresyonunu önler. Ek olarak, rDNA lokusundaki Sir2 aktivitesi, rDNA dairelerinin oluşumundaki bir azalma ile ilişkilidir. Sir2 aktivitesinin bir sonucu olarak kromatin susturma, rDNA halkalarının oluşumuna yol açan süreç olan rDNA tekrarları arasındaki homolog rekombinasyonu azaltır . Bu rDNA çevrelerinin birikmesi, mayanın "yaşlandığına" inanılan birincil yol olduğundan, Sir2'nin bu rDNA çevrelerinin birikmesini önleme eylemi, mayanın uzun ömürlü olması için gerekli bir faktördür.

Maya hücrelerinin aç kalması benzer şekilde daha uzun bir ömre yol açar ve aslında aç kalmak , her ikisi de Sir2'nin aktivitesini artırma potansiyeline sahip olan mevcut NAD + miktarını arttırır ve nikotinamidi azaltır . Ayrıca, Sir2 geninin çıkarılması, kalori kısıtlamasının ömrü uzatan etkisini ortadan kaldırır. Nematod Caenorhabditis elegans ve meyve sineği Drosophila melanogaster üzerinde yapılan deneyler bu bulguları desteklemektedir. 2006 yılı itibariyle farelerde deneyler devam etmektedir.

Bununla birlikte, diğer bazı bulgular yukarıdaki yorumu sorgulamaktadır. Daha sonra Sir2 genin susturulması, bir bölünmeyen aşamasında yaşayabilir süre gibi bir maya hücresi bir ölçer ömrü aslında ise artar Ayrıca ömür, kalori kısıtlaması, büyük ölçüde düzgün SiR2 yokluğunda mayada üreme ömrü uzatabilir.

Mayadan daha karmaşık organizmalarda, Sir2'nin histonların yanı sıra birkaç başka proteinin deasetilasyonu yoluyla etki ettiği görülmektedir.

Meyve sineği Drosophilia melanogaster'de , Sir2 geni gerekli görünmüyor; bir sirtuin geninin kaybının sadece çok ince etkileri vardır. Bununla birlikte, SIRT1 geninden (sir2 biyolojik eşdeğeri) yoksun fareler doğumda normalden daha küçüktü, genellikle erken öldü veya kısırlaştı.

SIRT1'in inhibisyonu

İnsan yaşlanması, kronik, düşük dereceli bir inflamasyon seviyesi ile karakterize edilir ve proinflamatuar transkripsiyon faktörü NF-κB , inflamasyonla ilgili genlerin ana transkripsiyonel düzenleyicisidir. SIRT1, lizin 310'da NF-KB'nin RelA/p65 alt birimini deasetilleyerek NF-KB tarafından düzenlenen gen ekspresyonunu inhibe eder. Ancak NF-KB, SIRT1'i daha güçlü bir şekilde inhibe eder. NF-κB , promotör bölgesine bağlanarak microRNA miR-34a'nın ( nikotinamid adenin dinükleotit NAD+ sentezini inhibe eder) seviyelerini arttırır . daha düşük SIRT1 seviyeleri ile sonuçlanır.

Hem SIRT1 enzimi hem de poli ADP-riboz polimeraz 1 ( PARP1 ) enzimi, aktivasyon için NAD+ gerektirir. PARP1 bir DNA onarım enzimidir, bu nedenle yüksek DNA hasarı koşullarında NAD+ seviyeleri %20-30 oranında azaltılarak SIRT1 aktivitesini azaltır.

homolog rekombinasyon

SIRT1 proteini , insan hücrelerinde homolog rekombinasyonu (HR) aktif olarak destekler ve muhtemelen DNA kırıklarının rekombinasyonel onarımını destekler . SIRT1 aracılı HR, WRN proteinini gerektirir . WRN proteini, HR tarafından çift zincirli kopma onarımında işlev görür. WRN proteini bir RecQ sarmaldır ve mutasyona uğramış formunda, insanlarda erken yaşlanmanın sayısız özelliği ile karakterize edilen genetik bir durum olan Werner sendromuna yol açar . Bu bulgular, SIRT1 işlevini, yaşlanma sırasında genomun bütünlüğünü korumak için muhtemelen gerekli olan bir DNA onarım süreci olan HR'ye bağlamaktadır.

Referanslar

Dış bağlantılar