NF-κB - NF-κB

NF-KB eyleminin mekanizması . Klasik "kanonik" NF-KB kompleksi, gösterildiği gibi p50 ve RelA'nın bir heterodimeridir. İnaktive durumdayken, NF-κB, inhibitör protein IκBa ile kompleks halinde sitozolde bulunur . İntegral membran reseptörleri aracılığıyla, çeşitli hücre dışı sinyaller IκB kinaz (IKK) enzimini aktive edebilir . IKK, sırayla, IκBa proteinini fosforile eder, bu da ubiquitination , IκBa'nın NF-κB'den ayrılması ve sonunda IκBa'nın proteazom tarafından bozulması ile sonuçlanır . Aktive edilmiş NF-KB daha sonra, yanıt elemanları (RE) olarak adlandırılan spesifik DNA dizilerine bağlandığı çekirdeğe yer değiştirir. DNA/NF-κB kompleksi daha sonra , aşağı akıştaki DNA'yı mRNA'ya kopyalayan koaktivatörler ve RNA polimeraz gibi diğer proteinleri alır . Buna karşılık, mRNA proteine ​​çevrilir ve bu da hücre fonksiyonunun değişmesine neden olur.

NF-KB ( aktifleştirilmiş B hücrelerinin nükleer faktör kappa hafif zincirli güçlendirici ) bir protein kompleksi olduğu kontrol transkripsiyon bölgesinin DNA , sitokin üretimi ve hücre hayatta kalması. NF-κB hemen hemen tüm hayvan hücre tiplerinde bulunur ve stres, sitokinler , serbest radikaller , ağır metaller , ultraviyole ışınımı , oksitlenmiş LDL ve bakteriyel veya viral antijenler gibi uyaranlara verilen hücresel tepkilerde yer alır . NF-κB, enfeksiyona karşı bağışıklık tepkisini düzenlemede kilit bir rol oynar. NF-κB'nin yanlış düzenlenmesi kanser, inflamatuar ve otoimmün hastalıklar , septik şok , viral enfeksiyon ve uygunsuz bağışıklık gelişimi ile ilişkilendirilmiştir. NF-κB, sinaptik plastisite ve hafıza süreçlerinde de yer almıştır .

keşif

NF-KB tarafından keşfedilmiştir Ranjan Sen Nobel ödüllü laboratuarda David Baltimore bir 11-baz çiftinden oluşan bir diziye ile etkileşimi ile immünoglobulin hafif zincir arttırıcı olarak B hücreleri .

Yapı

NF-KB ailesi payının tamamı proteinler Rel homoloji alanı kendi içinde N-ucuna . RelA, RelB ve c-Rel dahil olmak üzere NF-κB proteinlerinin bir alt ailesi, C-terminallerinde bir transaktivasyon alanına sahiptir . Buna karşılık, NF-B1 ve NF-B2 proteinleri, sırasıyla olgun p50 ve p52 alt birimlerini oluşturmak için işleme tabi tutulan büyük öncüler, p105 ve p100 olarak sentezlenir. p105 ve p100'ün işlenmesine ubikuitin / proteazom yolu aracılık eder ve ankirin tekrarlarını içeren C-terminal bölgelerinin seçici bozunmasını içerir . p52'nin p100'den üretilmesi sıkı bir şekilde düzenlenmiş bir süreç iken, p50, p105'in oluşturucu işlenmesinden üretilir. p50 ve p52 proteinleri, transkripsiyonu aktive etmek için içsel bir yeteneğe sahip değildir ve bu nedenle, κB elementlerini homodimerler olarak bağlarken transkripsiyonel baskılayıcılar olarak hareket etmeleri önerilmiştir. Aslında bu, genetik manipülasyonun bir transkripsiyonel aktivatöre (RelA-p50 heterodimer) ek olarak bir IκB'yi (tam uzunluktaki p105) ve olası bir baskılayıcıyı (p50 homodimerleri) ortadan kaldırdığı p105-nakavt çalışmalarının yorumunu karıştırır.

Üyeler

NF-κB ailesi üyeleri , retroviral onkoprotein v-Rel ile yapısal homolojiyi paylaşır ve bu da onların NF-κB/Rel proteinleri olarak sınıflandırılmasına neden olur.

Memeli NF-κB ailesinde beş protein vardır:

Sınıf Protein takma adlar Gen
ben NF-κB1 p105 → p50 NFKB1
NF-κB2 p100 → p52 NFKB2
II ilgili p65 RELA
RelB RELB
c-Rel REL

NF-κB/Rel proteinleri, genel yapısal özellikleri paylaşan iki sınıfa ayrılabilir:

NF-κB protein yapısının şematik diyagramı . NF-κB proteinlerinin iki yapısal sınıfı vardır: sınıf I (üstte) ve sınıf II (altta). Her iki protein sınıfı da diğer NF-KB transkripsiyon faktörlerine dimerizasyon arayüzü görevi gören ve ayrıca inhibitör IκBa proteinine bağlanan bir N-terminal DNA-bağlanma alanı (DBD) içerir. C-terminali sınıf I proteinlerinin bir dizi içerir ankirin tekrarı vardır ve transrepresyon aktivitesi. Buna karşılık, sınıf II proteinlerin C-terminali bir transaktivasyon işlevine sahiptir.

Aşağıda beş insan NF-κB ailesi üyesi bulunmaktadır:

NFKB1
1SVC.png
DNA'ya (kahverengi) bağlı NFKB1 proteininin (yeşil ve macenta) bir homodimerinin kristalografik yapısının ( PDB : 1SVC ) üstten görünümü .
tanımlayıcılar
Sembol NFKB1
NCBI geni 4790
HGNC 7794
OMIM 164011
Referans Sırası NM_003998
UniProt P19838
Diğer veri
yer Chr. 4 q24
RELA
2RAM.png
DNA'ya (kahverengi) bağlı RELA proteininin (yeşil ve macenta) bir homodimerinin kristalografik yapısının ( PDB : 2RAM ​) yandan görünümü .
tanımlayıcılar
Sembol RELA
NCBI geni 5970
HGNC 9955
OMIM 164014
Referans Sırası NM_021975
UniProt Q04206
Diğer veri
yer Chr. 11 q13
NFKB2
tanımlayıcılar
Sembol NFKB2
NCBI geni 4791
HGNC 7795
OMIM 164012
Referans Sırası NM_002502
UniProt Q00653
Diğer veri
yer Chr. 10 q24
RELB
tanımlayıcılar
Sembol RELB
NCBI geni 5971
HGNC 9956
OMIM 604758
Referans Sırası NM_006509
UniProt Q01201
Diğer veri
yer Chr. 19 q13.2-19q13
REL
tanımlayıcılar
Sembol REL
NCBI geni 5966
HGNC 9954
OMIM 164910
Referans Sırası NM_002908
UniProt Q04864
Diğer veri
yer Chr. 2 p13-p12

Tür dağılımı ve evrimi

Memelilere ek olarak, NF-KB bir dizi basit hayvanda da bulunur. Bunlar arasında cnidarians ( deniz anemonları , mercan ve hidra gibi ), porifera (süngerler), Capsaspora owczarzaki ve choanoflagellates dahil tek hücreli ökaryotlar ve böcekler ( güveler , sivrisinekler ve meyve sinekleri gibi ) bulunur. A. aegypti ve A. gambiae sivrisinekleri ve meyve sineği D. melanogaster genomlarının dizilenmesi , NF-KB üzerinde karşılaştırmalı genetik ve evrimsel çalışmalara olanak sağlamıştır. Bu böcek türlerinde, NF-κB'nin aktivasyonu, Toll yolu (böceklerde ve memelilerde bağımsız olarak evrimleşmiştir) ve Imd (bağışıklık eksikliği) yolu tarafından tetiklenir .

sinyalizasyon

Aktivasyonun etkisi

NF-κB (yeşil), gen transkripsiyonunu destekleyen DNA (turuncu) ile üçlü bir kompleks oluşturmak için RelB (camgöbeği) ile heterodimerize olur.

NF-κB, hücresel yanıtların düzenlenmesinde önemlidir, çünkü "hızlı etkili" birincil transkripsiyon faktörleri kategorisine, yani hücrelerde aktif olmayan bir durumda bulunan ve aktive olmak için yeni protein sentezi gerektirmeyen transkripsiyon faktörleri kategorisine aittir. (bu ailenin diğer üyeleri, c-Jun , STAT'ler ve nükleer hormon reseptörleri gibi transkripsiyon faktörlerini içerir ). Bu, NF-KB'nin zararlı hücresel uyaranlara ilk yanıt veren kişi olmasını sağlar. NF-KB aktivitesinin bilinen indükleyicileri oldukça değişkendir ve reaktif oksijen türleri ( ROS ), tümör nekroz faktörü alfa ( TNFa ), interlökin 1-beta ( IL-1β ), bakteriyel lipopolisakkaritler ( LPS ), izoproterenol , kokain , endotelin-1'i içerir. ve iyonlaştırıcı radyasyon .

Tümör nekroz faktörü sitotoksisitesinin (apoptoz) NF-κB baskılaması, antioksidan enzimlerin indüklenmesinden ve c-Jun N-terminal kinazların (JNK'ler) sürekli baskılanmasından kaynaklanır .

Bir TNFR türü olan NF-KB'nin ( RANK ) reseptör aktivatörü, NF-KB'nin merkezi bir aktivatörüdür. Osteoprotejerin a, (OPG), sahte bir reseptör homologu RANK ligandı (için RANKL , böylece, osteoprotegerin sıkıca NF-KB aktivasyonunu düzenlemede rol oynar), RANKL bağlanarak inhibe eden RANK ve,.

Birçok bakteriyel ürün ve çok çeşitli hücre yüzeyi reseptörlerinin uyarılması, NF-κB aktivasyonuna ve gen ekspresyonunda oldukça hızlı değişikliklere yol açar. Tanımlanması Toll benzeri reseptörler spesifik bir örüntü tanıma molekülleri (TLR) ve NF-KB aktivasyonuna yol açar TLR uyarılması NF-KB aktive kadar farklı patojen anlamamıza geliştirilmiş bir bulgu. Örneğin, çalışmalar TLR4'ü Gram-negatif bakterilerin LPS bileşeni için reseptör olarak tanımlamıştır . TLR'ler hem doğuştan gelen hem de adaptif bağışıklık tepkilerinin kilit düzenleyicileridir.

RelA, RelB ve c-Rel'den farklı olarak, p50 ve p52 NF-κB alt birimleri , C terminal yarılarında işlem alanları içermez . Bununla birlikte, p50 ve p52 NF-KB üyeleri, NF-KB fonksiyonunun özgüllüğünü modüle etmede kritik roller oynar. p50 ve p52'nin homodimerleri genel olarak κB bölgesi transkripsiyonunun baskılayıcıları olsa da, hem p50 hem de p52 , RelA, RelB veya c-Rel ile heterodimerler oluşturarak hedef gen transaktivasyonuna katılır. Ek olarak, p50 ve p52 homodimerleri ayrıca nükleer protein Bcl-3'e bağlanır ve bu tür kompleksler, transkripsiyonel aktivatörler olarak işlev görebilir.

inhibisyon

Uyarılmamış hücrelerde, NF-κB dimerleri, ankirin tekrarları adı verilen bir dizinin çoklu kopyalarını içeren proteinler olan IκB'ler (κB'nin İnhibitörü) olarak adlandırılan bir inhibitör ailesi tarafından sitoplazmada sekestre edilir. Ankirin tekrar alanları sayesinde, IκB proteinleri NF-κB proteinlerinin nükleer lokalizasyon sinyallerini (NLS) maskeler ve onları sitoplazmada inaktif bir durumda sekestre halinde tutar.

IκB'ler , bir N-terminal düzenleyici alana, ardından altı veya daha fazla ankirin tekrarına ve C terminallerinin yakınında bir PEST alanına sahip olan ilgili proteinlerin bir ailesidir . IκB ailesi IκBa , IκBβ , IκBε ve Bcl-3'ten oluşsa da , en iyi çalışılan ve ana IκB proteini IκBa'dır. C-terminal yarılarında ankirin tekrarlarının mevcudiyeti nedeniyle, p105 ve p100 ayrıca IκB proteinleri olarak işlev görür. Genellikle IκBδ olarak adlandırılan p100'ün c-terminal yarısı da bir inhibitör olarak işlev görür. LTβR yoluyla iletilenler gibi gelişimsel uyaranlara yanıt olarak IκBδ bozulması, NIK'ye bağlı kanonik olmayan bir yolda NF-κB dimer aktivasyonunu güçlendirir.

Aktivasyon süreci (kanonik/klasik)

NF-κB'nin aktivasyonu, IκB proteinlerinin sinyal kaynaklı bozunması ile başlatılır. Bu öncelikle IκB kinaz (IKK) adı verilen bir kinazın aktivasyonu yoluyla gerçekleşir . IKK, katalitik IKKa ve IKKβ alt birimlerinin bir heterodimerinden ve NEMO (NF-KB esansiyel modülatör) veya IKKγ olarak adlandırılan bir "ana" düzenleyici proteinden oluşur. Genellikle hücrenin dışından gelen sinyallerle aktive edildiğinde, IκB kinaz, bir IκB düzenleyici etki alanında bulunan iki serin kalıntısını fosforile eder. Bu serinler üzerinde fosforile edildiğinde (örneğin, insan IκBa'daki serin 32 ve 36), IκB proteinleri, ubiquitination adı verilen bir işlemle değiştirilir ve daha sonra proteazom adı verilen bir hücre yapısı tarafından parçalanmalarına yol açar.

IkB'nin bozunmasıyla, NF-KB kompleksi, yakınlarda NF-KB için DNA bağlama bölgelerine sahip spesifik genlerin ekspresyonunu "açabileceği" çekirdeğe girmek için serbest bırakılır. Bu genlerin NF-KB tarafından aktivasyonu daha sonra verilen fizyolojik tepkiye, örneğin bir enflamatuar veya bağışıklık tepkisine, bir hücre hayatta kalma tepkisine veya hücresel proliferasyona yol açar. NF-KB'nin çekirdeğe translokasyonu immünositokimyasal olarak tespit edilebilir ve lazer tarama sitometrisi ile ölçülebilir. NF-κB, kendi baskılayıcısı IκBα'nın ifadesini açar. Yeni sentezlenen IκBa, daha sonra NF-KB'yi yeniden inhibe eder ve böylece, salınımlı NF-KB aktivitesi seviyeleri ile sonuçlanan bir otomatik geri besleme döngüsü oluşturur. Ek olarak, AIDS virüsü HIV de dahil olmak üzere birçok virüs, viral genlerin ekspresyonunu kontrol eden NF-κB için bağlanma bölgelerine sahiptir ve bu da viral replikasyona veya viral patojeniteye katkıda bulunur. HIV-1 durumunda, NF-KB'nin aktivasyonu, en azından kısmen, virüsün latent, inaktif bir durumdan aktivasyonuna dahil olabilir. YopP, veba etkeni Yersinia pestis tarafından salgılanan ve IκB'nin yaygınlaşmasını engelleyen bir faktördür. Bu, bu patojenin NF-κB yolunu etkili bir şekilde inhibe etmesine ve böylece Yersinia ile enfekte olmuş bir insanın bağışıklık tepkisini bloke etmesine neden olur.

NF-κB aktivitesinin inhibitörleri

NF-KB aktivitesinin bilinen protein inhibitörleri ile ilgili olarak, bunlardan biri, HDAC3'ün p65'e alınmasını destekleyerek, lizin 310'da p65 alt ünitesinin HDAC aracılı deasetilasyonunu artırarak NF-KB p65'in aktivitesini baskılayan IFRD1'dir. Aslında IFRD1, p65 ve HDAC3 ile trimoleküler kompleksler oluşturur.

NAD + bağımlı protein deasetilaz ve uzun ömür faktörü SIRT1, NF-KB'nin RelA/p65 alt birimini lizin 310'da deasetilleyerek NF-kB gen ekspresyonunu inhibe eder.

Kanonik olmayan/alternatif yol

Lenfotoksin β-reseptörü (LTβR), BAFF veya RANKL gibi seçili hücre farklılaştırıcı veya gelişimsel uyaranlar, çekirdekte NF-κB/RelB:p52 dimerini indüklemek için kanonik olmayan NF-κB yolunu aktive eder. Bu yolda, reseptör ligasyonu üzerine NF-KB'yi indükleyen kinazın (NIK) aktivasyonu , fosforilasyona ve ardından NF-KB2 öncü proteini p100'ün IKK1/IKKa'ya bağımlı bir şekilde olgun p52 alt birimine proteasomal işlenmesine yol açtı. Daha sonra p52, nükleer RelB:p52 DNA bağlama aktivitesi olarak görünmesi için RelB ile dimerize olur. RelB:p52, ikincil lenfoid organlarda lenfoid organogenez ve lenfosit kaçakçılığı talimatını veren homeostatik lenfokinlerin ekspresyonunu düzenler. IκBa, -β, -ε'nin NEMO-IKK2 aracılı bozunmasına dayanan kurallı sinyalleşmenin aksine, kurallı olmayan sinyalleşme, p100'ün p52'ye NIK aracılı işlenmesine bağlıdır. Farklı düzenlemeleri göz önüne alındığında, bu iki yolun birbirinden bağımsız olduğu düşünülüyordu. Bununla birlikte, kanonik olmayan yolun bileşenlerinin, yani RelB ve p52'nin sentezlerinin, kanonik IKK2-IκB-RelA:p50 sinyali ile kontrol edildiği bulunmuştur. Ayrıca, kanonik ve kanonik olmayan dimerlerin üretimi, yani RelA:p50 ve RelB:p52, hücresel ortam içinde mekanik olarak birbirine bağlıdır. Bu analizler, entegre bir NF-κB sistem ağının, hem dimer içeren RelA hem de RelB'nin aktivasyonunun altında yattığını ve hatalı çalışan bir kanonik yolun, kanonik olmayan yoldan da anormal bir hücresel tepkiye yol açacağını göstermektedir. En ilgi çekici olanı, yakın tarihli bir çalışma, TNF ile indüklenen kanonik sinyallemenin, lenfosit girişini sınırlayan iltihaplı lenfoid dokularda kanonik olmayan RelB:p52 aktivitesini bozduğunu tespit etti. Mekanik olarak, TNF, LTβR ile uyarılan hücrelerde NIK'yi etkisiz hale getirdi ve p100'ü kodlayan Nfkb2 mRNA'nın sentezini indükledi ; bunlar birlikte güçlü bir şekilde birikmiş işlenmemiş p100, bu da RelB aktivitesini zayıflattı. P100 / Nfkb2'nin iltihaplı lenfoid dokuya lenfosit girişini dikte etmedeki rolü, geniş fizyolojik etkilere sahip olabilir.

Lenfoid organogenezdeki geleneksel rolüne ek olarak, kanonik olmayan NF-κB yolu, kanonik NF-KB sinyalini modüle ederek mikrobiyal patojenlere karşı inflamatuar immün yanıtları doğrudan güçlendirir. p100/ Nfkb2'nin , iki NF-KB yolu arasında uyarıcı seçici ve hücre tipine özgü karışmaya aracılık ettiği ve Nfkb2 aracılı karışmanın fareleri bağırsak patojenlerinden koruduğu gösterilmiştir. Öte yandan, p100 aracılı düzenlemelerin olmaması, RelB'yi TNF'nin neden olduğu kanonik sinyallemenin kontrolü altında yeniden konumlandırır. Aslında, multipl miyelomda p100/ Nfkb2'nin mutasyonel inaktivasyonu, TNF'nin, miyelom hücrelerinde kemoterapötik ilaca direnç kazandıran uzun süreli bir RelB aktivitesini indüklemesini sağladı.

bağışıklıkta

NF-KB hem sorumlu geni düzenleyen önemli bir transkripsiyon faktörüdür doğuştan ve edinilmiş bağışıklık yanıtının . T veya B hücresi reseptörünün aktivasyonu üzerine , NF-KB, farklı sinyal bileşenleri aracılığıyla aktive olur. T hücresi reseptörünün ligasyonu üzerine, protein kinaz Lck toplanır ve CD3 sitoplazmik kuyruğunun ITAM'larını fosforile eder . ZAP70 daha sonra fosforile edilmiş ITAM'lara alınır ve PKC'nin aktivasyonuna neden olan LAT ve PLC-y'nin alınmasına yardımcı olur . Bir dizi fosforilasyon olayı yoluyla, kinaz kompleksi aktive edilir ve NF-κB, T hücresi gelişimi, olgunlaşması ve proliferasyonunda yer alan genleri yukarı regüle etmek için çekirdeğe girebilir.

sinir sisteminde

Hücrenin hayatta kalmasına aracılık etmedeki rollere ek olarak, Mark Mattson ve diğerleri tarafından yapılan çalışmalar , NF-KB'nin sinir sisteminde plastisite , öğrenme ve hafızadaki roller dahil olmak üzere çeşitli işlevleri olduğunu göstermiştir . Diğer dokularda NF-KB'yi aktive eden uyaranlara ek olarak, sinir sistemindeki NF-KB, Büyüme Faktörleri ( BDNF , NGF ) ve glutamat gibi sinaptik iletim tarafından aktive edilebilir . Sinir sistemindeki bu NF-KB aktivatörlerinin tümü, IKK kompleksi ve kanonik yol üzerinde birleşir.

Son zamanlarda NF-KB'nin sinir sistemindeki rolüne büyük ilgi duyulmaktadır. Mevcut çalışmalar, NF-KB'nin yengeçler, meyve sinekleri ve fareler dahil olmak üzere birçok organizmada öğrenme ve hafıza için önemli olduğunu göstermektedir. NF-κB, kısmen sinaptik plastisiteyi, sinaps fonksiyonunu modüle ederek ve ayrıca dendritlerin ve dendritik dikenlerin büyümesini düzenleyerek öğrenme ve hafızayı düzenleyebilir .

NF-κB bağlanma bölgelerine sahip genlerin, öğrenmenin ardından artan ekspresyona sahip olduğu gösterilmiştir, bu da sinir sistemindeki NF-κB'nin transkripsiyonel hedeflerinin plastisite için önemli olduğunu düşündürür. Plastisite ve öğrenme için önemli olabilecek birçok NF-KB hedef geni, büyüme faktörleri (BDNF, NGF), sitokinler ( TNF-alfa , TNFR ) ve kinazlar ( PKAc ) içerir.

Rel-ailesi transkripsiyon faktörlerinin sinir sisteminde bir rolü olduğuna dair fonksiyonel kanıtlara rağmen, NF-κB'nin nörolojik etkilerinin nöronlardaki transkripsiyonel aktivasyonu yansıttığı hala net değildir. Çoğu manipülasyon ve tahlil, in vivo bulunan karışık hücre ortamlarında, önemli sayıda glia içeren "nöronal" hücre kültürlerinde veya tümörden türetilen "nöronal" hücre dizilerinde gerçekleştirilir. Transfeksiyonlar veya diğer manipülasyonlar spesifik olarak nöronları hedef aldığında, ölçülen uç noktalar tipik olarak elektrofizyoloji veya gen transkripsiyonundan çok uzak diğer parametrelerdir. Yüksek derecede saflaştırılmış nöron kültürlerinde NF-KB'ye bağlı transkripsiyonun dikkatli testleri genellikle çok az NF-KB aktivitesi gösterir veya hiç göstermez.

Nöronlardaki NF-κB raporlarından bazıları, antikor nonspesifikliğinin bir eseri gibi görünmektedir. Tabii ki, hücre kültürünün yapay ürünleri - örneğin, nöronların glia etkisinden çıkarılması - sahte sonuçlar da yaratabilir. Ancak bu, en az iki ortak kültür yaklaşımında ele alınmıştır. Moerman ve ark. EMSA analizi için tedaviden sonra nöronların ve glia'nın ayrılabildiği bir ortak kültür formatı kullandılar ve glutamaterjik uyaranların neden olduğu NF-κB'nin glia ile sınırlı olduğunu buldular (ve ilginç bir şekilde, sadece 48 yıldır nöronların varlığında olan glia). saat). Aynı araştırmacılar, vahşi tip glia ile kültürlenmiş bir NF-κB raportör transgenik fareden alınan nöronları kullanarak konuyu başka bir yaklaşımda araştırdı; glutamaterjik uyaranlar yine nöronlarda aktive edilemedi. Belirli koşullar altında not edilen bazı DNA bağlama aktivitelerinin (özellikle kurucu olarak rapor edilenler), nöronlarda κB güçlendirici sekansların bir alt kümesine Sp3 ve Sp4 bağlanmasından kaynaklandığı görülmektedir. Bu aktivite aslında glutamat ve intranöronal kalsiyumu yükselten diğer koşullar tarafından inhibe edilir. Son analizde, NF-KB'nin nöronlardaki rolü, tip için aynı anda tanımlanan hücrelerde transkripsiyonu ölçmenin zorluğu nedeniyle opak kalır. Elbette, öğrenme ve hafıza, astrositlerdeki ve diğer glial elementlerdeki transkripsiyonel değişikliklerden etkilenebilir. Ve NF-κB'nin genlerin doğrudan transaktivasyonu dışında mekanik etkilerinin olabileceği de göz önünde bulundurulmalıdır.

Klinik önemi

Söz konusu olan sinyal transdüksiyon yollarının genel apoptoz .

kanserler

NF-κB, ökaryotik hücreler tarafından hücre çoğalmasını ve hücre hayatta kalmasını kontrol eden genlerin düzenleyicisi olarak yaygın olarak kullanılır. Bu nedenle, birçok farklı insan tümörü türü NF-KB'yi yanlış düzenlemiştir: yani, NF-KB yapısal olarak aktiftir. Aktif NF-κB, hücrenin çoğalmasını sağlayan ve hücreyi, aksi takdirde apoptoz yoluyla ölmesine neden olacak koşullardan koruyan genlerin ekspresyonunu açar . Kanserde, NF-κB sinyalini kontrol eden proteinler mutasyona uğrar veya anormal şekilde eksprese edilir, bu da malign hücre ile organizmanın geri kalanı arasında kusurlu koordinasyona yol açar. Bu, hem metastazda hem de tümörün bağışıklık sistemi tarafından etkisiz bir şekilde yok edilmesinde belirgindir.

Normal hücreler ait oldukları dokudan çıkarıldıklarında veya genomları doku fonksiyonu ile uyumlu çalışamadığında ölebilir: bu olaylar NF-κB'nin geri besleme düzenlemesine bağlıdır ve kanserde başarısız olur.

NF-κB'deki kusurlar, artan hücre ölümüne yol açan apoptoza duyarlılığın artmasıyla sonuçlanır. Bunun nedeni, NF-κB'nin anti-apoptotik genleri, özellikle TRAF1 ve TRAF2'yi düzenlemesi ve bu nedenle çoğu apoptotik sürecin merkezinde yer alan kaspaz enzim ailesinin aktivitelerini ortadan kaldırmasıdır .

Tümör hücrelerinde NF-KB aktivitesi, örneğin nazofaringeal karsinom , kolorektal kanser , prostat kanseri ve pankreas tümörlerinin %41'inde olduğu gibi arttırılır . Bu, ya NF-KB transkripsiyon faktörlerini kodlayan genlerdeki ya da NF-KB aktivitesini kontrol eden genlerdeki (IκB genleri gibi) mutasyonlardan kaynaklanır; ek olarak, bazı tümör hücreleri, NF-KB'nin aktif hale gelmesine neden olan faktörleri salgılar. NF-KB'nin bloke edilmesi, tümör hücrelerinin çoğalmayı durdurmasına, ölmesine veya anti-tümör ajanlarının etkisine karşı daha duyarlı hale gelmesine neden olabilir. Bu nedenle, NF-κB, kanser tedavisi için bir hedef olarak ilaç şirketleri arasında çok aktif araştırmaların konusudur.

Bununla birlikte, ikna edici deneysel veriler, NF-KB aktivitesinin baskılanmasına dayanan antitümör tedavisinin geliştirilmesi için sağlam bir gerekçe oluşturan kritik bir tümörijenez promotörü olarak NF-KB'yi tanımlamış olsa da, anti-NF düşünülürken dikkatli olunmalıdır. Veriler, NF-KB aktivitesinin apoptoz ve yaşlanmaya karşı tümör hücresi duyarlılığını arttırdığını da gösterdiğinden, kanser tedavisinde geniş bir terapötik strateji olarak -κB aktivitesi. Ek olarak, kanonik NF-KB'nin bir Fas transkripsiyon aktivatörü olduğu ve alternatif NF-KB'nin bir Fas transkripsiyon baskılayıcısı olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle, NF-KB, kanser hücrelerinde Fas aracılı apoptozu teşvik eder ve bu nedenle NF-KB'nin inhibisyonu, konakçı immün hücre aracılı tümör baskılanmasını bozmak için Fas aracılı apoptozu baskılayabilir.

Enflamasyon

NF-KB, inflamasyonla ilgili birçok geni kontrol ettiğinden, NF-KB'nin inflamatuar bağırsak hastalığı, artrit, sepsis, gastrit, astım, ateroskleroz ve diğerleri gibi birçok inflamatuar hastalıkta kronik olarak aktif olduğunun bulunması şaşırtıcı değildir. Bununla birlikte, osteoprotegerin (OPG) gibi bazı NF-κB aktivatörlerinin yükselmesinin, özellikle kardiyovasküler hastalıklardan kaynaklanan yüksek mortalite ile ilişkili olduğunu not etmek önemlidir . Yüksek NF-KB de şizofreni ile ilişkilendirilmiştir . Son zamanlarda, NF-κB aktivasyonunun, sigara dumanının iskelet kası ve sarkopeni üzerindeki katabolik etkileri için olası bir moleküler mekanizma olduğu öne sürülmüştür . Araştırmalar, iltihaplanma sırasında bir hücrenin işlevinin, komşu hücrelerle temasa tepki olarak aktive ettiği sinyallere ve hormon kombinasyonlarına, özellikle de belirli reseptörler aracılığıyla etki eden sitokinlere bağlı olduğunu göstermiştir. Bir hücrenin doku içindeki fenotipi, işlevini diğer hücrelerle koordine eden geri besleme sinyallerinin karşılıklı uyarımı yoluyla gelişir; bu, bir doku iltihaplanmaya maruz kaldığında hücre fonksiyonunun yeniden programlanması sırasında özellikle belirgindir, çünkü hücreler fenotiplerini değiştirir ve iltihaplanma nedeni ortadan kaldırıldıktan sonra dokuyu rejenerasyon için hazırlayan gen kombinasyonlarını yavaş yavaş ifade eder. Dokuda yerleşik hücreler ile bağışıklık sisteminin dolaşımdaki hücreleri arasında gelişen geri bildirim yanıtları özellikle önemlidir.

Farklı hücre tipleri ve bağışıklık sistemi arasındaki geri besleme tepkilerinin doğruluğu, NF-κB tarafından aktive edilen genlerin aralığını sınırlayan mekanizmaların bütünlüğüne bağlıdır, bu da sadece etkili bir bağışıklık tepkisine katkıda bulunan genlerin ekspresyonuna ve ardından dokunun tam bir restorasyonuna izin verir. inflamasyonun çözülmesinden sonra işlev görür. Kanserde, enflamatuar uyaranlara yanıt olarak gen ekspresyonunu düzenleyen mekanizmalar, bir hücrenin hayatta kalmasını, fenotipini ve işlevini dokunun geri kalanıyla koordine eden mekanizmalarla ilişkilendirmeyi bıraktığı noktaya kadar değiştirilir. Bu genellikle kanser hücrelerinin anormal NF-KB hedef gen kohortlarını eksprese etmesine izin veren NF-KB aktivitesinin ciddi şekilde tehlikeye atılmış düzenlenmesinde belirgindir. Bu, yalnızca kanser hücrelerinin anormal şekilde çalışmasına neden olmaz: çevreleyen doku hücreleri işlevlerini değiştirir ve yalnızca organizmayı desteklemeyi bırakır. Ek olarak, kanserin mikroçevresindeki çeşitli hücre türleri, kanser büyümesini desteklemek için fenotiplerini değiştirebilir. Bu nedenle iltihaplanma, doku bileşenlerinin aslına uygunluğunu test eden bir süreçtir, çünkü doku rejenerasyonuna yol açan süreç, çeşitli hücre tipleri arasında gen ekspresyonunun koordinasyonunu gerektirir.

NEMO

NEMO eksikliği sendromu , IKBKG'de NF- KB'yi aktive eden bir arıza ile ilgili nadir görülen bir genetik durumdur . Çoğunlukla erkekleri etkiler ve oldukça değişken bir dizi semptom ve prognoza sahiptir.

Yaşlanma ve obezite

NF-κB, obezite ve yaşlanma ile giderek daha fazla ifade edilir , bu da anti-inflamatuar, pro- otofaji , anti- insülin direnci proteini sirtuin 1'in seviyelerinin düşmesine neden olur . NF-κB , promotör bölgesine bağlanarak microRNA miR-34a'nın ( nikotinamid adenin dinükleotit NAD sentezini inhibe eder) seviyelerini arttırır . daha düşük sirtuin seviyelerine neden olur 1.

NF-KB ve 1 alfa interlökin içinde karşılıklı olarak birbirine neden yaşlanmış hücrelerde bir de pozitif bir geri besleme döngüsü üretimine neden senesans ile ilişkili salgı fenotipi (SASP) faktörler.

Bağımlılık

NF-κB, ΔFosB'nin bir uyarıcıya bağımlılığın geliştirilmesini ve korunmasını kolaylaştıran birkaç indüklenmiş transkripsiyonel hedeften biridir . Gelen kaudat putamen , oysa NF-KB indüksiyon lokomosyon artışlarla ilişkilidir nucleus accumbens , NF-KB indüksiyon artırır pozitif takviye edici bir ilacın etkisini ödül duyarlılık .

Doğrulanmış ΔFosB transkripsiyonel hedeflerin sinirsel ve davranışsal etkileri
hedef
gen
Hedef
ifade
sinirsel etkiler davranışsal etkiler
c-Fos
ΔFosB'nin kronik indüksiyonunu sağlayan moleküler anahtar
-
dinorfin
 • κ-opioid geri besleme döngüsünün aşağı regülasyonu  • Azaltılmış ilaç isteksizliği
NF-KB  Ve • Genişletme NACC dendritik süreçler
 içinde • NF-KB inflamatuar yanıt NACC
 içinde • NF-KB inflamatuar yanıt CP
 • Artan ilaç ödülü
 • Artan ilaç ödülü
 • Lokomotor sensitizasyon
GluR2  • Azalmış duyarlılık için glutamat  • Artan ilaç ödülü
cdk5  • GluR1 sinaptik protein fosforilasyonu
 • NAcc dendritik süreçlerin genişlemesi
Azalan ilaç ödülü
(net etki)

İlaç dışı inhibitörler

Anti-kanser ve anti-inflamatuar aktiviteye sahip olduğu teşvik edilen birçok doğal ürünün (anti-oksidanlar dahil) ayrıca NF-KB'yi inhibe ettiği gösterilmiştir. Terapötik amaçlar için NF-KB'yi bloke edebilen ajanların keşfi ve kullanımı için geçerli olan tartışmalı bir ABD patenti (ABD patenti 6,410,516) vardır. Bu patent, Ariad v. Lilly dahil olmak üzere çeşitli davalarda yer almaktadır . Karin, Ben-Neriah ve diğerleri tarafından yapılan son çalışmalar, NF-KB, iltihaplanma ve kanser arasındaki bağlantının önemini vurguladı ve NF-KB'nin aktivitesini düzenleyen tedavilerin değerinin altını çizdi.

Bir dizi bitki ve diyet bitkisinden elde edilen özler, in vitro olarak NF-κB aktivasyonunun etkili inhibitörleridir. Narenciye kabuklarından izole edilen bir flavonoid olan Nobiletin'in farelerde NF-κB sinyal yolunu inhibe ettiği gösterilmiştir. Plasmodium falciparum'un sirkumsporozoit proteininin bir NF-κB inhibitörü olduğu gösterilmiştir.

Bir ilaç hedefi olarak

NF-κB'nin anormal aktivasyonu birçok kanserde sıklıkla gözlenir. Ayrıca, NF-KB'nin baskılanması, kanser hücrelerinin çoğalmasını sınırlar. Ek olarak, NF-KB, inflamatuar yanıtta önemli bir oyuncudur. Bu nedenle, NF-KB sinyalini inhibe etme yöntemleri, kanser ve enflamatuar hastalıklarda potansiyel terapötik uygulamaya sahiptir.

Hem kanonik hem de kanonik olmayan NF-KB yolları, NF-B sinyalinin gerçekleşmesi için düzenleyici yol bileşenlerinin proteazomal bozulmasını gerektirir. Proteozom inhibitörü Bortezomib geniş bloklar bu faaliyeti ve NF-KB tahrik tedavisi için onaylanmıştır Manto Hücreli Lenfoma ve Multipl Miyelom .

NF-κB nükleer translokasyonunun aktivasyonunun oksidan stresin yükselmesinden ayrılabileceğinin keşfi, NF-KB inhibisyonunu hedefleyen stratejiler için umut verici bir gelişme yolu sağlar.

İlaç denosumab kemik mineral yoğunluğunu arttırmak ve inhibe ederek birçok hasta alt gruplarında kırık oranlarını azaltmak için hareket RANKL . RANKL , NF-κB'yi destekleyen reseptörü RANK aracılığıyla hareket eder, RANKL normalde osteoklastların monositlerden farklılaşmasını sağlayarak çalışır.

Disülfiram , olmesartan ve ditiyokarbamatlar nükleer faktör-κB (NF-κB) sinyal kaskadını inhibe edebilir. (-)-DHMEQ, PBS-1086, IT-603 ve IT-901 gibi bileşiklerle doğrudan NF-κB inhibitörü geliştirme çabası ortaya çıkmıştır. (-)-DHMEQ ve PBS-1086, NF-κB için tersinmez bağlayıcıdır, IT-603 ve IT-901 ise tersinir bağlayıcıdır. DHMEQ, p65'in Cys 38'ine kovalent olarak bağlanır.

Anatabin'in antiinflamatuar etkilerinin, NF-KB aktivitesinin modülasyonundan kaynaklandığı iddia edilmektedir. Bununla birlikte, faydasını iddia eden çalışmalar, insanlarda elde edilmesi muhtemel olmayan milimolar aralıkta (hücre dışı potasyum konsantrasyonuna benzer) anormal derecede yüksek dozlar kullanır.

BAY 11-7082 ayrıca NF-κB sinyalleşme kaskadını engelleyebilen bir ilaç olarak tanımlanmıştır. NF-κB aktivasyonunun aşağı regülasyonu olacak şekilde IKK-a'nın fosforilasyonunu geri döndürülemez bir şekilde önleyebilir.

BAY 11-7082 uygulamasının diyabetik kaynaklı Sprague-Dawley sıçanlarında NF-κB tarafından düzenlenen oksidatif stresi baskılayarak böbrek işlevselliğini kurtardığı gösterilmiştir.

Araştırmalar, N-asiletanolamin, palmitoiletanolamitin , NF-KB'nin PPAR aracılı inhibisyonunu yapabildiğini göstermiştir.

Biyolojik hedef ait iguratimod , Japonya ve Çin'de romatoid artrit tedavisinde pazarlanan bir ilaç 2015 tarihi itibarıyla bilinmeyen, ama primer etki mekanizması NF-KB aktivasyonunu engelleyen ortaya çıktı.

Ayrıca bakınız

Notlar

Referanslar

Dış bağlantılar