Kendi kendine yönetim - Self-administration

kendi kendine yönetim
D012646

Kendi kendine uygulama , tıbbi anlamda, bir deneğin kendisine farmakolojik bir madde uygulama sürecidir . Bunun klinik bir örneği, diyabetik bir hasta tarafından subkutan "kendi kendine insülin enjeksiyonu" dur .

In hayvan deneyleri , kendini idare şeklidir edimsel koşullama nerede ödül bir ilaçtır. Bu ilaç, implante edilmiş bir intravenöz hat veya intraserebroventriküler enjeksiyon yoluyla uzaktan uygulanabilir. Varsayılan olarak bağımlılık yapan ilaçların kendi kendine uygulanması, uyuşturucu arama ve uyuşturucu alma davranışını araştırmak için en geçerli deneysel modellerden biri olarak kabul edilir . Bir test hayvanının edimsel davranış sergileme sıklığı ne kadar yüksekse, test maddesi o kadar ödüllendirici (ve bağımlılık yapıcı ) olarak kabul edilir. Bağımlılık yapan ilaçların kendi kendine uygulanması, insanlar, insan olmayan primatlar, fareler, karıncalar gibi omurgasızlar ve en yaygın olarak sıçanlar kullanılarak incelenmiştir.

Eroin ve kokainin kendi kendine uygulanması, uyuşturucu alma davranışının azaltılmasında, özellikle de neslinin tükenmesinden sonra uyuşturucu arayışının yeniden başlatılmasında olası etkileri açısından uyuşturucuları taramak için kullanılır . Bu etkiye sahip ilaçlar, uyuşturucu bağımlılığı olan kişilerin yoksun kalmalarına yardımcı olarak veya bir yoksunluk döneminden sonra madde kullanımına yeniden başlama olasılıklarını azaltarak tedavi etmede faydalı olabilir.

George Koob tarafından geliştirilen belirgin bir kendi kendine uygulama modelinde , sıçanların her gün 1 saat (kısa erişim) veya her gün 6 saat (uzun erişim) boyunca kendi kendilerine kokain vermelerine izin verilir. Günde 6 saat kendi kendine ilaç vermelerine izin verilen hayvanlar, her seansta alınan toplam dozun artırılması ve kokain ilk kullanıma sunulduğunda alınan dozun artırılması gibi kokain bağımlılığına benzediği düşünülen davranışlar göstermektedir.

Arka fon

"Kendi kendine yönetim" davranış paradigması, insan bağımlılık patolojisinin hayvan davranışsal bir modeli olarak hizmet eder. Görev sırasında, hayvan denekler, bir ilacı almak için bir eylemi, tipik olarak bir manivela presini gerçekleştirmek üzere edimsel koşullandırılır. Pekiştirme (ilaç kullanımı yoluyla), öznenin istenen davranışı gerçekleştirmesine bağlı olarak gerçekleşir. Kendi kendine uygulama çalışmalarında ilaç dozu, yanıta bağlıdır. Bu, insanlarda bir uyuşturucu bağımlılığı hastalık modeli yaratmanın önemli bir unsurudur, çünkü yanıttan bağımsız ilaç uygulaması, artan toksisite ve farklı nörobiyolojik, nörokimyasal ve davranışsal etkiler ile ilişkilidir. Özetle, yanıta bağlı ilaç dozlamasının etkileri, yanıttan bağımsız ilaç dozlamasından büyük ölçüde farklıdır ve kendi kendine uygulama çalışmaları bu ayrımı uygun şekilde yakalar.

Tarih

20. yüzyılın ortalarına kadar, araştırmacılar, insanların bağımlılık süreçlerini daha iyi anlamak için hayvanların bağımlılık yapan maddeleri tüketme dürtülerini araştırdılar. Spragg, bir uyuşturucu bağımlılığı ile ilgili olarak edimsel koşullandırmanın rolünü araştırmak için bir şempanzede bir kronik morfinizm modeli oluşturan ilk araştırmacılardan biriydi. Hem gıdadan hem de morfinden yoksun bırakıldıklarında, şempanzeler, deneyciyi fiziksel olarak morfin ve şırıngaların bulunduğu odaya çekmek için bile olsa, tekrar tekrar tercih edilen ilacı aramaya çalışırlardı. Weeks (1962), kısıtlanmamış sıçanlarda morfin bağımlılığını modellemeyi amaçlayan bir çalışmada intravenöz kendi kendine uygulama paradigmasının ilk gerçek kullanımına ilişkin bir açıklama yayınladı. İlk kez, bağımlılık yapan bir madde edimsel pekiştireç işlevi gördü ve sıçanlar, basmakalıp tepki modellerinde tokluğa kendi kendilerine morfin uyguladılar.

Bilim topluluğu, bağımlılık süreçlerini incelemek için davranışsal bir araç olarak kendi kendine yönetim paradigmasını hızla benimsedi ve onu insan olmayan primatlara uyarladı. Thompson ve Schuster (1964), intravenöz kendi kendine tatbikat kullanarak zaptedilmiş rhesus maymunlarında morfinin nispi takviye özelliklerini inceledi . Uyuşturucuya bağımlı deneklerde diğer pekiştireç türlerine (yani yemek, şoktan kaçınma) yanıtta önemli değişiklikler gözlendi. 1969'da Deneau, Yanagita ve Seevers, makak maymunlarına, insan olmayan primatların gönüllü olarak bu maddeleri kendi kendilerine tatbik edip etmeyeceklerini araştırmak için çeşitli bağımlılık yapan maddelere ücretsiz erişim sağladı. Kendi kendine tatbikatın başlatılması ve sürdürülmesi, maymunlarda bağımlılık ve toksisite üretti, böylece insanlarda uyuşturucu bağımlılığının önemli yönlerine daha yakından yaklaşıldı ve modern kendi kendine tatbikat çalışmalarının ilkine izin verildi.

Bir farmakolojik ajanın güçlendirici olarak etkinliğini test etme prosedürü yakında standart bir tahlil haline gelecektir. En sık olarak, uyuşturucu geliştirme sürecinin gerektirdiği şekilde bağımlılık potansiyelini belirlemek için insan olmayan primatlarda çalışmalar yapıldı. 1983 yılında Collins ve ark. sıçanların 27 psikoaktif maddeye maruz bırakıldığı bir dönüm noktası makalesi yayınladı. Ekip, test ilacı kendi kendine uygulama oranlarını, tuzlu araç kendi kendine uygulama oranları ile karşılaştırdı. Hayvanlar, araçlardan önemli ölçüde daha yüksek bir oranda kendi kendilerine uygulandıysa, ilaç, bağımlılık potansiyeli olan aktif bir güçlendirici olarak kabul edildi. Birkaç istisna dışında, sıçanlarda gözlemlenen kötüye kullanım sorumluluğu, maymunlarda daha önce yapılan araştırmalarda gözlemlenenle paraleldir. Farklı hayvan modelleri arasındaki bu benzerlikler ışığında, psikoaktif maddelerin bağımlılık potansiyelinin insan dışı primatlar yerine sıçanlar kullanılarak araştırılabileceği belirlendi.

teknik

Edinme

Edimsel koşullandırma, öz-yönetim çalışmalarının altında yatan davranışsal paradigmayı temsil eder. Her zaman gerekli olmamakla birlikte, denekler önce yiyecek veya su ödülü almak için (sırasıyla yiyecek veya su kısıtlı koşullar altında) manivela basma veya burun dürtme gibi bazı eylemleri gerçekleştirmek üzere önceden eğitilebilirler. Bu ilk eğitimin ardından pekiştireç, aşağıdaki yöntemlerden biri ile uygulanacak bir test ilacı ile değiştirilir: oral, inhalasyon, intraserebral, intravenöz. İntravenöz kateterizasyon, biyoyararlanımı en üst düzeye çıkardığı ve hızlı bir başlangıcı olduğu için en yaygın olarak kullanılır, ancak alkol gibi ağızdan alınan ilaçlar için uygun değildir. Bağımlılıktan muzdarip insanlar genellikle benzer nedenlerle damardan uyuşturucu kullanımına başvururlar, bu nedenle bu uygulama yolu yapının görünüş geçerliliğini arttırır.

Bakım

İlacın deneğe sunulması üzerine, hipotezleri test etmek için bir takım deneysel değişkenler manipüle edilebilir:

Doz-yanıt ilişkisi

Kendi kendine kokain uygulayan farelerde doz-tepki ilişkisi.

Hem insanlar hem de hayvanlar, kokain gibi ilaçların kandaki ödüllendirici seviyelerini sabit tutmak için ilaç infüzyonlarının hızını ve sayısını ayarlayacaktır. Seyreltilmiş bir kokain dozu, konsantre bir kokain dozundan daha hızlı bir şekilde intravenöz olarak uygulanacaktır.

takviye programları

Sürekli pekiştirme: Tek bir edimsel yanıt, tek bir pekiştireç dozunun dağıtılmasını tetikler. Başarıyla bir doz pekiştireç veren her edimsel yanıtı bir zaman aşımı süresi takip edebilir; bu süre boyunca, eğitimde kullanılan kaldıraç geri çekilebilir ve hayvanın daha fazla tepki vermesini engeller. Alternatif olarak, edimsel tepkiler, önceki enjeksiyonların etkili olmasına izin veren ilaç uygulaması üretmede başarısız olacaktır. Ayrıca, zaman aşımları, öznelerin kendi kendine uygulama deneyleri sırasında aşırı doz almasını önlemeye de yardımcı olur. Sabit oranlı çalışmalar, pekiştirecin bir birimini dağıtmak için önceden tanımlanmış sayıda edimsel yanıt gerektirir. Standart sabit oranlı pekiştirme programları, sırasıyla bir birim pekiştireç dağıtmak için 5 ve 10 edimsel yanıt gerektiren FR5 ve FR10'u içerir. Aşamalı oranlı pekiştirme çizelgeleri, pekiştiricinin bir birimini dağıtmak için gereken edimsel yanıtların sayısında çarpımsal bir artış kullanır. Örneğin, ardışık denemeler, ödül birimi başına 5 edimsel yanıt, ardından ödül birimi başına 10 yanıt, sonra 15 vb. gerektirebilir. Birim pekiştireç başına gereken edimsel yanıtların sayısı, her denemeden, her oturumdan veya deneyci tarafından tanımlanan diğer herhangi bir zaman diliminden sonra değiştirilebilir. Aşamalı oranlı pekiştirme çizelgeleri, bir farmakolojik ajanın kırılma noktası yoluyla pekiştirme derecesi hakkında bilgi sağlar. Kesme noktası, edimsel yanıtlar arasındaki belirli bir süre (genellikle bir saate kadar) ile tanımlanan öznenin kendi kendine uygulama yapmayı bıraktığı edimsel yanıtların sayısıdır. Sabit aralıklı (FI) çizelgeleri, istenen yanıtın gerçekleştirilme sayısından bağımsız olarak, ilaç infüzyonları arasında belirli bir süre geçmesini gerektirir. Bu “dirençli” dönem, hayvanın bir ilaca aşırı doz vermesini önleyebilir. Değişken aralıklı (VI) pekiştirme çizelgeleri, güçlendirilmiş edimsel tepkiler arasındaki sürenin değişmesi, hayvanın ilacın ne zaman verileceğini tahmin etmesini zorlaştırması dışında, FI çizelgeleriyle aynıdır.

İkinci dereceden pekiştirme çizelgeleri, daha önce pekiştireçle eşleştirilmiş koşullu bir uyarıcıyı (bir ışığın aydınlatılması gibi) sunarak temel pekiştirme çizelgeleri üzerine inşa edilir. İkinci mertebeden çizelgeler iki basit çizelgeden oluşturulur; ilk programın tamamlanması, koşullu uyarıcının kısaltılmış versiyonunun sunulmasıyla sonuçlanır, sabit bir aralığın tamamlanmasının ardından ilaç, tam uzunluktaki koşullu uyarıcı ile birlikte verilir. İkinci mertebeden çizelgeler, koşullu pekiştirecin sunumuna tepki veren çok yüksek bir edimsel oranın kendi içinde pekiştirici hale gelmesiyle sonuçlanır. Bu programın faydaları, ilacın kendi farmakolojik etkilerinin müdahalesi olmadan ilacı arama motivasyonunu araştırma yeteneğini, nispeten az ilaç infüzyonu ile yüksek düzeyde yanıt vermeyi, kendi kendine aşırı doz uygulama riskinin azalmasını ve dış geçerliliği içerir. çevresel bağlamın uyuşturucu kullanımı için güçlü bir pekiştirici etki sağlayabildiği insan popülasyonları.

Yok olma ve eski haline getirme

Yok olma, takviye edici bir ilaç infüzyonunu bir tuzlu araçla değiştirmek gibi edimsel davranışa yanıt olarak belirli bir pekiştiricinin kesilmesini içerir. Edimsel paradigmanın pekiştirici unsuru artık mevcut olmadığında, edimsel tepkilerde kademeli bir azalma, edimsel davranışın nihai olarak kesilmesi veya “yok edilmesi” ile sonuçlanır. Eski haline getirme, genellikle dış olaylar/ipuçlar veya orijinal pekiştirecin kendisine maruz kalma tarafından tetiklenen, bir pekiştireç elde etmek için edimsel davranışın restorasyonudur. Eski durumuna döndürme birkaç geniş kategoriye ayrılabilir:

Uyuşturucu kaynaklı eski haline döndürme: Uyuşturucu arama edimsel davranışının yok edilmesinden sonra takviye edici bir ilaca maruz kalma, genellikle uyuşturucu aramayı yeniden başlatabilir ve hatta maruz kalınan yeni uyuşturucu orijinal takviyeden farklı olduğunda bile ortaya çıkabilir. Bunun ilaca duyarlı hale getirme ile güçlü bir şekilde bağlantılı olduğu düşünülmektedir Cue kaynaklı eski haline döndürme: ilaç uygulamasıyla ilişkili çevresel ipuçları, uyuşturucudan uzak durma sırasında bile koşullu uyaranlar olarak hareket ederek ilacın eski haline getirilmesini tetikleyebilir

1. Çevresel çevre ve ayrıca uyuşturucuyla ilişkili davranış veya eylemler, çevresel ipuçları olarak işlev görebilir.

2. Stres kaynaklı eski haline döndürme: çoğu durumda, bir stres etkeni, uyuşturucudan yoksun bir hayvanda uyuşturucu arayışını yeniden başlatabilir. Bu, ayak şoku veya sosyal yenilgi stresi gibi akut stres etkenlerini içerebilir (ancak bunlarla sınırlı değildir). Pek çok durumda, sosyal stresin, ilaca tekrar maruz kalmak kadar, ilacın eski haline getirilmesini güçlendirebileceği görülüyor.

aparat

Kendi kendine uygulama aparatı
İlaç kendi kendine tatbikat için arkaya monteli İntravenöz fare kateteri.

Hayvanlara kendi kendine tatbikat deneyleri tipik olarak, bir ilacı damardan vermek için kullanılan kateterler için uyarlanmış standart edimsel koşullandırma odalarında gerçekleştirilir. Kateter hayvana bir koşum takımı veya arka plaka ile sabitlenir ve bir bölmenin tepesindeki bir delikten yukarı doğru uzanan koruyucu bir tasmaya bağlanır ve burada deneğin hareket etmesine izin veren mekanik bir kol üzerinde dönen bir döner direğe bağlanır. özgürce. Odada iki kaldıraç bulunur: biri depresyonu bir ilacın verilmesiyle sonuçlanır, diğeri ise depresyonu hiçbir şey yapmaz. Bu kaldıraçlardaki aktivite, ilaç uygulamasının (ilaç indükleyen koldaki aktivite yoluyla) yanı sıra ilacın kısa ve uzun vadeli etkilerini yansıtan spesifik olmayan davranıştaki değişiklikleri (indükleyici olmayan koldaki aktivite yoluyla) ölçmek için kullanılabilir. . İlacın deneğin kan dolaşımına verilmesi için kullanılan steril intravenöz kateter tipik olarak esnek plastik, silastik boru ve deri altına yerleştirilmiş naylon ağdan oluşur. Odadaki kollardan birinin bastırılması üzerine belirli bir miktarda ilaç vermek üzere kalibre edilebilen mekanik bir pompaya bağlıdır. İlaç ağızdan veya inhalasyon yoluyla verilecekse, örneğin sıvı kapları veya bir aerosol dağıtım mekanizması gibi başka hazne modifikasyonları gereklidir.

önemli bulgular

Kendi kendine uygulama çalışmaları, hem hayvan hem de insan modellerini kullanan bağımlılık araştırmalarında uzun süredir “standart” olarak kabul edilmiştir. Hayvan modellerinde kendi kendine uygulama çalışmaları yürütmek, yeni farmakolojik ilaç tedavilerinin etkilerini araştırmak önemli ölçüde daha az etik ve pratik engel oluşturduğundan, insanlara kıyasla çok daha fazla deneysel esneklik sağlar. 1999'da Pilla ve meslektaşları Nature'da kısmi bir D3-agonistinin (BP-897) çevresel işaret kaynaklı kokain özlemini ve nüksetmeye karşı savunmasızlığı azaltmadaki etkinliğini belgeleyen bir çalışma yayınladılar. Bu çalışmanın ilginç bir yönü, BP-897'nin etkilerindeki bir ayrışmayı belirlemek için ikinci dereceden takviye programlarının kullanılmasıydı, çünkü ilaç işaret kaynaklı kokain aramayı engelledi, ancak birincil takviye etkisine sahip değildi. Bu son durum, bağımlılığın tedavisinde kullanılacak herhangi bir farmakolojik ajan için önemlidir - bağımlılığı tedavi etmek için kullanılan ilaçlar, bağımlılığı tedavi ettikleri ilaca göre daha az pekiştirici olmalı ve optimal olarak pekiştirici etkisi olmamalıdır.

MiR-212, kokain alımını düzenler.jpg

Nature'da yayınlanan 2010 tarihli bir çalışma, daha önce uzun süre kokaine maruz kalmış sıçanların dorsal striatumunda microRNA-212'nin yukarı regülasyonunu gösterdi. Dorsal striatumda miR-212'yi aşırı eksprese eden bir viral vektör ile enfekte edilmiş hayvanlar, aynı başlangıç ​​kokain alım seviyelerini üretti; bununla birlikte, net kokaine maruz kalma arttıkça uyuşturucu tüketimi giderek azaldı. Çalışmanın yazarları, viral bulaşmış hayvanların, infüzyon sonrası zaman aşımı süresi boyunca düşük operant yanıt sergilediğini kaydetti ve bunun, zorlayıcı ilaç arama davranışında bir azalma gösterdiğini öne sürdü. (Hollander ve diğerleri ) miR-212, Raf1 aracılığıyla etki eder. CREB yanıtını geliştirmek için; CREB-TORC'nin kokainin güçlendirici etkilerini negatif olarak düzenlediği bilinmektedir. (Hollander ve ark. ) Bu çalışma, kokain bağımlılığının tedavisi için potansiyel terapötik hedefler sağlayabilen bir kendi kendine uygulama çalışmasının bir örneğini (CREB'nin amplifikasyonu nedeniyle miR-212) sunmaktadır. Kendi kendine uygulama çalışmalarından ortaya çıkacak en önemli gelişmelerden biri, hayvanlarda bağımlılık için bir davranış modelinden gelmektedir. Bu model, bir sıçanı “bağımlı” olarak sınıflandırmak için üç ayrı olgunun gözlemlenmesine dayanır: 1) ' Uyuşturucu aramada ısrar: Kendi kendine uygulama aparatında zaman aşımı veya periyot olmaması durumunda sıçanların ilacı elde etme girişimlerine bağlıdır. . 2) Cezaya karşı direnç : Kokain infüzyonu bir elektrik çarpmasıyla eşleştirildiğinde sıçanların kendi kendine uygulama oranlarını ne kadar koruduğuyla ölçülür. 3) İlacın motivasyonu : Aşamalı oranlı pekiştirmede kesme noktası ile ölçülür. (Deroche-Gamonet ve ark.)

Araştırmacılar, eski haline getirme paradigmaları sırasında nüks oranlarını ölçerek bir sıçanın “bağımlı” olarak sınıflandırılmasını daha da desteklemek için ek bir test kullandılar. İnsan uyuşturucu bağımlılarının, ilk tanıdan itibaren ölçüldüğü üzere >%90 oranında nüks ettiği bildirilmektedir. İşaretin neden olduğu eski haline döndürmenin bir türünden sonra yüksek oranlarda yanıt veren sıçanların, nüksetme olasılığı olduğu düşünülebilir.(Deroche-Gamonet ve ark.) Bu model, kendi kendine uygulama yöntemi için önemli bir ilerleme sağlamıştır, çünkü hayvan modellerinin daha iyi yaklaşık olmasını sağlar. insanlarda uyuşturucu bağımlılığının fizyolojik ve davranışsal yönleri.

Bağımlılığın sinir devreleri üzerindeki etkilerini anlamak için kendi kendine uygulama deneyleri, in vitro elektrofizyoloji veya moleküler biyoloji gibi yöntemlerle de eşleştirilebilir. Kendi kendine yönetim çalışmaları, araştırmacıların, bağımlılıkta meydana gelen beyin sinyalleşmesinde şaşırtıcı sayıda değişikliği bulmasına izin verdi. Böyle bir çalışmanın bir örneği, davranışsal bağımlılığa geçiş yapan sıçanlarda sinaptik plastisitenin incelenmesini içeriyordu. Deroche-Gamonet ve diğerleri tarafından ortaya konan sıçanları “bağımlı” veya “bağımlı olmayan” olarak sınıflandırma kriterlerini kullanarak, bağımlı sıçanların mGluR2/3'e bağlı Uzun Süreli Depresyonda uzun süreli ve kalıcı bir bozulma gösterdiği bulundu. Aynı kendi kendine uygulama paradigmasına maruz kalmasına rağmen, kontrol fareleri bu sinaptik plastisite formunu geri kazandı. Çalışmanın yazarları, uzun bir süre boyunca bu spesifik plastisite kaybının kontrollü ilaç kullanımının ilerleyici kaybından sorumlu olduğu için sonuçları için önemli bir açıklama önermektedir.(Kasanetz ve ark.) Bu, bağımlıların kullanabileceği potansiyel bir moleküler mekanizmadır. bağımlı olmayanlardan farklıdır ve bağımlılığın gelişimi sırasında patolojik öğrenme süreçlerinden geçer.

Hayvan çalışmaları gibi, kendi kendine uygulama çalışmalarını ek sinirbilimsel tekniklerle eşleştiren insan deneyleri, bağımlılık hastalığına benzersiz bir bakış açısı sağlar. BOLD sinyallerini ölçmek için fMRI teknolojisinin yaygın kullanımı ile insan kendi kendine uygulama çalışmaları hız kazanmıştır. Laboratuar ile insan kendi kendine uygulama çalışmaları ile birleştirilmiş beyin görüntüleme, üç aşamalı bir insan bağımlılık sinir devresi modelinin geliştirilmesine yol açmıştır: Tıkınırcasına/Zehirlenme, Meşguliyet/Beklenti ve Çekilme/Olumsuz Etki. Koob, Lloyd ve Mason, insan bağımlılığı modelinin her aşamasına yaklaşan laboratuvar modellerini gözden geçirdiler. bağımlılığın psikolojik etkileri, ilaca bağımlı hayvanlarda gözlemlenen kendi kendine uygulama için artan motivasyonla modellenebilir. Kendi kendine uygulama çalışmaları, bağımlılığın somatik etkilerini modelleyebilir, ancak uyuşturucu bağımlılığıyla ilgili en zararlı etkilerin çoğu, doğası gereği psikolojik olarak kabul edilebilir. (Koob ve ark.) 2004'te Deroche-Gamonet ve meslektaşları tarafından yayınlanana benzer modeller, bağımlılığın fizyoloji ve psikoloji üzerindeki etkilerini daha iyi tahmin eder, ancak hayvan modellerinin insan davranışını yeniden üretme yetenekleri doğal olarak sınırlıdır.

İnsan uyuşturucu bağımlılığını modellemek için kendi kendine uygulama metodolojisinin kullanılması, hastalığın fizyolojik ve davranışsal etkilerine dair güçlü bir anlayış sağlar. İnsanlarda veya hayvanlarda kendi kendine uygulama deneylerinin her biri, bağımlılığın tam olarak anlaşılması için benzersiz engeller oluştururken, bilim topluluğu, bağımlılığın anlaşılmasını ve tedavisini geliştirme umuduyla her iki araştırma yoluna da büyük çaba harcamaya devam ediyor.

Referanslar