Metilfenidat - Methylphenidate

metilfenidat

Klinik veriler
Telaffuz	/ ˌ m ɛ İçeride ISTV melerin RWMAIWi'nin əl f ɛ N ɪ d eɪ t , - f Ben bir - /
Ticari isimler	Ritalin, Concerta ve diğerleri
AHFS / Drugs.com	Monografi
MedlinePlus	a682188
Lisans verileri
Hamilelik kategorisi
Bağımlılık sorumluluğu	Yüksek
Bağımlılık sorumluluğu	Yüksek
Yönetim yolları	Ağız yoluyla , transdermal
İlaç sınıfı	merkezi sinir sistemi uyarıcısı
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
Farmakokinetik veriler
biyoyararlanım	Yaklaşık. %30 (aralık: %11–52)
Protein bağlama	%10–33
Metabolizma	Karaciğer (%80) çoğunlukla CES1A1 aracılı
Eliminasyon yarı ömrü	2-3 saat
Hareket süresi	Anında yayın: Uzun etkili: Genişletilmiş sürüm:
Boşaltım	İdrar (%90)
tanımlayıcılar
IUPAC adı Metil fenil(piperidin-2-il)asetat
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
IUPHAR/BPS
İlaç Bankası
Kimyasal Örümcek
ÜNİİ
fıçı
chebi
CHEMBL
CompTox Panosu ( EPA )
ECHA Bilgi Kartı	100.003.662
Kimyasal ve fiziksel veriler
formül	C 14 H 19 N O 2
Molar kütle	233.311  g·mol -1
3B model ( JSmol )
Erime noktası	74 °C (165 °F)
Kaynama noktası	136 °C (277 °F)
gülümser O=C(OC)C(C1CCCCN1)C2=CC=CC=C2
InChI InChI=1S/C14H19NO2/c1-17-14(16)13(11-7-3-2-4-8-11)12-9-5-6-10-15-12/h2-4,7- 8,12-13,15H,5-6,9-10H2,1H3 Y Anahtar:DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Y
(Doğrulayın)

Diğerleri arasında Ritalin markası altında satılan metilfenidat , dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu (DEHB) ve narkolepsi tedavisinde kullanılan uyarıcı bir ilaçtır . Bu bir olan birinci basamak ilaç DEHB için. Ağız yoluyla alınabilir veya cilde uygulanabilir ve farklı formülasyonların farklı etki süreleri vardır.

Metilfenidatın yaygın yan etkileri arasında uyku güçlüğü , iştah azalması , kaygı ve kilo kaybı yer alır. Daha ciddi yan etkiler arasında psikoz , uzun süreli ereksiyonlar , madde kötüye kullanımı ve kalp sorunları sayılabilir . Çekilme belirtileri arasında güçsüzlük ve yorgunluk, disfori , zevksizlik ve motivasyon kaybı yer alır. Metilfenidatın, nöronlar tarafından dopamin ve norepinefrin geri alımını bloke ederek çalıştığına inanılmaktadır . Metilfenidat, fenetilamin ve piperidin sınıflarının bir merkezi sinir sistemi (CNS) uyarıcısıdır .

Metilfenidat ilk olarak 1944'te sentezlendi ve 1955'te Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi kullanım için onaylandı. Başlangıçta İsviçre şirketi CIBA , şimdi Novartis Corporation tarafından satıldı . 2013 yılında dünya çapında 2,4 milyar doz metilfenidat alındığı tahmin edilmektedir. 2019'da, 14  milyondan fazla reçeteyle Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 51. ilaç oldu . Jenerik bir ilaç olarak mevcuttur .

kullanır

Metilfenidat en yaygın olarak DEHB ve narkolepsiyi tedavi etmek için kullanılır.

Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu

Metilfenidat dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğunun tedavisinde kullanılır . İlavesi, davranış değiştirme tedavisi tedavi sonucu ek yararları olabilir. Dozaj değişebilir ve etki için titre edilir .

Metilfenidatın kısa vadeli faydaları ve maliyet etkinliği iyi bilinmektedir. Birkaç yıl boyunca DEHB'li bireyler için uyarıcıların güvenliğini ve etkinliğini birkaç incelemede belirlemiştir. Bir 2018 incelemesi, çocuklarda hem ciddi hem de ciddi olmayan olumsuz etkilere neden olabileceğine dair geçici kanıtlar buldu. Metilfenidat tedavisi ile DEHB semptomlarında ve yaşam kalitesinde meydana gelen iyileşmelerin kesin büyüklüğü Kasım 2015 itibariyle belirsizliğini koruyor. Bununla birlikte, Dünya Sağlık Örgütü , Dünya Sağlık Örgütü Temel İlaçlar Listesine metilfenidat eklemedi çünkü bunun için kanıt buldular. DEHB'de yararlara karşı zararlar belirsizdir.

Metilfenidat kullananların yaklaşık %70'i DEHB semptomlarında iyileşme görüyor. Uyarıcı ilaçlar kullanan DEHB'li çocuklar genellikle akranları ve aile üyeleri ile daha iyi ilişkilere sahiptir, okulda daha iyi performans gösterir, daha az dikkati dağılabilir ve dürtüseldir ve daha uzun dikkat süreleri vardır . DEHB olan kişilerde tedavi olmaksızın madde kullanım bozuklukları riski artar ve uyarıcı ilaçlar bu riski azaltır. Bazı araştırmalar, DEHB tanısının dünya çapında önemli ölçüde arttığından, ilacın kullanılmasının, metilfenidatı "çalışma ilacı" olarak kullanan bazı popülasyonlarda yarardan çok zarara neden olabileceğini düşündürmektedir. Bu, potansiyel olarak farklı bir sorun yaşayan ve DEHB ile yanlış teşhis edilen kişiler için geçerlidir . Bu kategorideki kişiler, daha sonra, durumlarını kötüleştiren ve çevrelerindeki sağlayıcılar ilaçların yeterli olduğuna inanabileceğinden, yeterli bakım almalarını zorlaştıran ilacın olumsuz yan etkilerini deneyimleyebilir. Metilfenidat altı yaşın altındaki çocuklar için onaylanmamıştır. Hemen salınan metilfenidat, semptomların tam gün kontrolünü sağlamak için daha uzun etkili formla birlikte günlük olarak kullanılır.

narkolepsi

Aşırı gündüz uyku hali ve kontrol edilemeyen uyku ile karakterize kronik bir uyku bozukluğu olan narkolepsi , öncelikle uyarıcılarla tedavi edilir. Metilfenidatın uyanıklığı , uyanıklığı ve performansı artırmada etkili olduğu düşünülmektedir . Metilfenidat önlemlerini artıran uyuklama üzerinde standardize testler gibi, Multipl Sleep Gecikme Testi (MSLT), ancak performans sağlıklı insanlara karşılaştırılabilir düzeylere iyileştirmez.

Diğer tıbbi kullanımlar

Metilfenidat da reçete edilebilir endikasyon dışı kullanımı halinde tedaviye dirençli olgularda ait bipolar bozukluk ve majör depresif bozukluk . Ayrıca inme , kanser ve HIV pozitif hastalar dahil olmak üzere çeşitli gruplarda depresyonu iyileştirebilir . Ancak tedaviye dirençli depresyon durumlarında metilfenidat gibi uyarıcıların kullanımı tartışmalıdır. Uyarıcılar , yaşlılarda ve tıbbi olarak hasta olanlarda trisiklik antidepresanlardan daha az yan etkiye sahip olabilir . Terminal kanserli bireylerde , metilfenidat, opioid kaynaklı somnolansı önlemek , opioidlerin analjezik etkilerini artırmak, depresyonu tedavi etmek ve bilişsel işlevi iyileştirmek için kullanılabilir. Bir 2018 incelemesi , biliş ve bilişsel performans için hafif yararlara ek olarak Alzheimer Hastalığında görülen apatiyi tedavi etmek için kullanımını destekleyen düşük kaliteli kanıtlar buldu .

Performansı artırma

2015 yılında yapılan bir inceleme, amfetamin ve metilfenidatın terapötik dozlarının normal sağlıklı yetişkinlerde işleyen bellek , epizodik bellek ve engelleyici kontrol dahil olmak üzere bilişte mütevazı gelişmelere yol açtığını buldu ; Bu ilaçların biliş arttırıcı etkileri sayesinde oluştuğu bilinmektedir dolaylı aktivasyonu hem de dopamin reseptör D ₁ ve adrenoseptör a ₂ olarak prefrontal kortekste . Metilfenidat ve diğer DEHB uyarıcıları da görev belirginliğini iyileştirir ve uyarılmayı artırır. Amfetamin ve metilfenidat gibi uyarıcılar, zor ve sıkıcı görevlerde performansı artırabilir ve bazı öğrenciler tarafından bir çalışma ve test çözme yardımı olarak kullanılır. Kendilerinin bildirdiği yasa dışı uyarıcı kullanımına ilişkin çalışmalara dayanarak , öğrencilerin uyarıcıları kullanmalarının başlıca nedeni eğlence amaçlı kullanımdan ziyade performansı artırıcı kullanımdır .

Terapötik aralığın üzerindeki aşırı metilfenidat dozları, işleyen bellek ve bilişsel kontrolü etkileyebilir . Amfetamin ve bupropion gibi , metilfenidat, esas olarak merkezi sinir sisteminde dopaminin geri alımının inhibisyonu yoluyla insanlarda dayanıklılığı ve dayanıklılığı arttırır . Büyük miktarlarda kullanıldığında bilişsel gelişim kaybına benzer şekilde, yüksek dozlarda metilfenidat, rabdomiyoliz ve hipertermi gibi atletik performansı bozan yan etkilere neden olabilir . Literatür, bilişi iyileştirebileceğini öne sürse de, çoğu yazar, DEHB tanısı olmadığında ilacı bir çalışma yardımcısı olarak kullanmanın aslında GPA'yı iyileştirmediği konusunda hemfikirdir . Ayrıca, ilacı ders çalışmak için kullanan öğrencilerin, altta yatan potansiyel olarak daha derin sorunlar için kendi kendilerini tedavi edebilecekleri öne sürülmüştür.

Kontrendikasyonlar

Metilfenidat bir kontrendike kullanan bireyler için monoamin oksidaz inhibitörleri (örneğin, fenelzin , ve tranilsipromin çalkalama ile), ya da bireyler tikler , glokom ya da bir aşırı duyarlılık metilfenidat farmasötik içinde bulunan herhangi bir katkı maddeleri.

ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), metilfenidata gebelik kategorisi C verir ve kadınlara ilacı yalnızca faydaları potansiyel risklerden ağır basıyorsa kullanmaları tavsiye edilir. Metilfenidatın fetal gelişim üzerindeki etkisini kesin olarak göstermek için yeterli insan çalışması yapılmamıştır . 2018'de yapılan bir inceleme , sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik olmadığı ve "önemli bir insan teratojeni olmadığı" sonucuna varmıştır .

Yan etkiler

Psikiyatri, kimya, farmakoloji, adli bilimler , epidemiyoloji ve polis ve hukuk servislerindeki bağımlılık uzmanları, 20 popüler uyuşturucu maddeyle ilgili delfik analiz yapıyor . Metilfenidat bağımlılıkta 13., fiziksel zararda 12. ve sosyal zararda 18. sırada yer aldı.

En yaygın yan etkiler iştah kaybı , ağız kuruluğu , anksiyete/sinirlilik , mide bulantısı ve uykusuzluktur . Gastrointestinal yan etkiler karın ağrısı ve kilo kaybını içerebilir . Sinir sistemi yan etkileri arasında akatizi (ajitasyon/huzursuzluk), sinirlilik , diskinezi (tikler), uyuşukluk (uyuşukluk/yorgunluk) ve baş dönmesi sayılabilir . Kardiyak yan etkiler arasında çarpıntı , kan basıncı ve kalp hızındaki değişiklikler (tipik olarak hafif) ve taşikardi (hızlı kalp hızı) sayılabilir . Metilfenidat alan DEHB'li sigara içenler, nikotin bağımlılıklarını artırabilir ve metilfenidat kullanmaya başlamadan öncekinden daha sık sigara içebilir, artan nikotin istekleri ve günde ortalama 1,3 sigara artışı . Oftalmolojik yan etkiler, daha az sıklıkta diplopi ve midriyazis raporlarıyla birlikte bulanık görme ve kuru gözleri içerebilir .

Çocuklarda uzun süreli tedavi ile boyda hafif azalma olduğuna dair bazı kanıtlar vardır. Bu, ilk üç yılda yılda 1 santimetre (0,4 inç) veya daha az ve 10 yılda toplam 3 santimetre (1,2 inç) azalma olarak tahmin edilmiştir.

Transdermal metilfenidat kullanırken bazen aşırı duyarlılık ( deri döküntüsü , ürtiker ve ateş dahil ) rapor edilir. Daytrana yama Oral metilfenidat daha deri reaksiyonları çok daha yüksek bir oranı vardır.

Metilfenidat, psikotik kişilerde psikozu kötüleştirebilir ve çok nadir durumlarda yeni psikotik semptomların ortaya çıkmasıyla ilişkilendirilmiştir. Potansiyel mani veya hipomani indüksiyonu nedeniyle bipolar bozukluğu olan kişilerde aşırı dikkatle kullanılmalıdır . Çok nadir intihar düşüncesi raporları olmuştur , ancak bazı yazarlar kanıtların bir bağlantıyı desteklemediğini iddia etmektedir. Bazen logore rapor edilir. Libido bozuklukları, oryantasyon bozukluğu ve halüsinasyonlar çok nadiren bildirilmiştir. Priapizm , potansiyel olarak ciddi olabilen çok nadir bir advers olaydır.

2011 yılında USFDA tarafından yaptırılan araştırmalar, çocuklarda, genç yetişkinlerde ve yetişkinlerde ciddi olumsuz kardiyovasküler olaylar ( ani ölüm , kalp krizi ve felç ) ile metilfenidat veya diğer DEHB uyarıcılarının tıbbi kullanımı arasında bir ilişki olmadığını göstermektedir.

Bazı yan etkiler yalnızca metilfenidatın kronik kullanımı sırasında ortaya çıkabileceğinden, yan etkilerin sürekli izlenmesi önerilir.

Bir 2018 Cochrane incelemesi , metilfenidatın kalp sorunları, psikoz ve ölüm gibi ciddi yan etkilerle ilişkili olabileceğini buldu. Kanıtların kesinliği çok düşük olarak belirtildi.

aşırı doz

Metilfenidat üzerinde orta derecede akut doz aşımı semptomları esas olarak merkezi sinir sisteminin aşırı uyarılmasından kaynaklanır; bu semptomlar şunları içerir: kusma , mide bulantısı , ajitasyon , titreme , hiperrefleksi , kas seğirmesi, öfori , kafa karışıklığı, halüsinasyonlar, deliryum , hipertermi , terleme, kızarma , baş ağrısı, taşikardi , kalp çarpıntısı , kardiyak aritmiler , hipertansiyon , midriyazis ve mukoza zarında kuruluk . Şiddetli doz aşımı, hiperpireksi , sempatomimetik toksidrom , konvülsiyonlar , paranoya , stereotipi (tekrarlayan bir hareket bozukluğu), hızlı kas yıkımı , koma ve dolaşım kollapsı gibi semptomları içerebilir . Metilfenidat doz aşımı, uygun bakımla nadiren ölümcüldür. Metilfenidat tabletlerinin bir artere enjeksiyonunu takiben apse oluşumu ve nekroz içeren ciddi toksik reaksiyonlar bildirilmiştir.

Metilfenidat doz aşımının tedavisi tipik olarak antipsikotikler , a-adrenoseptör agonistleri ve ikinci basamak tedaviler olarak hizmet eden propofol ile birlikte benzodiazepinlerin uygulanmasını içerir .

Metilfenidat formülasyonunun paketlenmesi, tabletlerin ezilmemesini tavsiye eder. Hindistan ilaç planlama sisteminin X Çizelgesi altına yerleştirilmiştir. Program X ilaçları tipik olarak barbitüratlar gibi kötüye kullanılabilir ilaçları veya amfetaminler gibi uyarıcıları içerir.

Bağımlılık ve bağımlılık

Aşırı ilaç kullanımından ΔFosB birikimi Üst: Bu bağımlılık yapan bir ilaca yüksek doz maruz kalmanın başlangıç etkilerini göstermektedir gen ifadesi de akumbens çekirdeğin çeşitli Fos ailesi proteinleri (yani, c-Fos , FosB , ΔFosB , Fra1 ve FRA2 ). Alt: bu çekirdekte ΔFosB ifade progresif artış, bu burada, günde iki kez ilaç binges tekrarlayıcı akumbens göstermektedir fosforile (35-37  kilodalton ) ΔFosB izoformları inat D1 tipi orta spinal nöronların çekirdeğinin 2 aya kadar için accumbens .

Metilfenidat, amfetamine benzer bir bağımlılık yükümlülüğü ve bağımlılık yükümlülüğü olan bir uyarıcıdır . Bağımlılık yapan maddeler arasında orta düzeyde sorumluluğa sahiptir ; buna göre, metilfenidat eğlence amaçlı bir ilaç olarak yüksek dozlarda kullanıldığında bağımlılık ve psikolojik bağımlılık mümkündür ve muhtemeldir. Tıbbi doz aralığının üzerinde kullanıldığında, uyarıcılar uyarıcı psikoz gelişimi ile ilişkilidir . Tüm bağımlılık ilaçlarda olduğu gibi, aşırı ekspresyonu ΔFosB içinde D1 tipi orta spinal nöronların içinde nucleus accumbens metilfenidat bağımlılığı de rol oynar.

Metilfenidat, metamfetamin bağımlısı ve bağımlısı olan bireyler için bir ikame tedavisi olarak bazı faydalar göstermiştir . Metilfenidat ve amfetamin tedavisi için bir kimyasal değiştirme olarak araştırılmıştır kokain bağımlılığı aynı şekilde metadon için bir yedek ilaç olarak kullanılan fiziksel bağımlılık üzerine eroin . Kokain veya psikostimulan bağımlılığının veya psikolojik bağımlılığın tedavisinde etkinliği kanıtlanmamıştır ve daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

biyomoleküler mekanizmalar

Metilfenidat, beynin ödül sistemindeki farmakodinamik etkisinden (yani dopamin geri alım inhibisyonu ) dolayı öforiyi indükleme potansiyeline sahiptir . Terapötik dozlarda, DEHB uyarıcıları ödül sistemini veya özellikle ödül yolunu , çekirdeğin akkumbens'in D1 tipi orta dikenli nöronlarında ΔFosB gen ekspresyonunda kalıcı artışlara neden olmak için gerekli olan ölçüde yeterince aktive etmez ; sonuç olarak, DEHB tedavisi için yaygın olarak reçete edilen dozlarda yönlendirildiği gibi alındığında, metilfenidat kullanımı bağımlılığa neden olma kapasitesinden yoksundur . Bununla birlikte, metilfenidat, biyoyararlı bir uygulama yolu (örneğin, insüflasyon veya intravenöz uygulama ) yoluyla yeterince yüksek eğlence amaçlı dozlarda kullanıldığında , özellikle ilacın bir öfori olarak kullanılması için , ΔFosB çekirdekte birikir. Bu nedenle, diğer bağımlılık yapan herhangi bir ilaç gibi, metilfenidatın yüksek dozlarda düzenli eğlence amaçlı kullanımı sonunda D1 tipi nöronlarda ΔFosB aşırı ekspresyonuna yol açar ve bu da daha sonra bir bağımlılığı indükleyen bir dizi gen transkripsiyon aracılı sinyalleşme kaskadını tetikler .

Etkileşimler

Metilfenidat, K vitamini antikoagülanlarının , bazı antikonvülzanların ve bazı antidepresanların ( trisiklik antidepresanlar ve seçici serotonin geri alım inhibitörleri ) metabolizmasını inhibe edebilir . Eşzamanlı uygulama , muhtemelen plazma ilaç konsantrasyonlarının izlenmesiyle desteklenen doz ayarlamaları gerektirebilir . Antidepresanların eşzamanlı uygulanması ile metilfenidatın serotonin sendromunu indüklediğine dair birkaç vaka raporu vardır .

Metilfenidat ile coingested edildiğinde etanol , bir metabolit olan ethylphenidate ile oluşturulur karaciğer transesterifikasyon olup hepatik oluşumu farklı olarak, kokaetilen gelen kokain ve etanol. Etilfenidatın azaltılmış gücü ve minör oluşumu, terapötik dozlarda farmakolojik profile katkıda bulunmadığı ve aşırı doz vakalarında bile etilfenidat konsantrasyonlarının önemsiz kaldığı anlamına gelir.

Alkolün (etanol) birlikte alınması da d-metilfenidatın kan plazma düzeylerini %40'a kadar artırır.

Metilfenidattan kaynaklanan karaciğer toksisitesi son derece nadirdir, ancak sınırlı kanıt, metilfenidat ile β-adrenerjik agonistlerin alımının karaciğer toksisitesi riskini artırabileceğini düşündürmektedir.

Farmakoloji

farmakodinamik

Metilfenidat öncelikle bir norepinefrin-dopamin geri alım inhibitörü (NDRI) olarak işlev görür . Temel yapısının bir kısmını katekolaminlerle paylaşan bir benzilpiperidin ve fenetilamin türevidir .

Metilfenidat bir psikostimülandır ve nörotransmiterler norepinefrin ve dopaminin geri alımını inhibe ederek merkezi sinir sisteminin aktivitesini arttırır . DEHB modelleri önermek gibi, beynin bazı fonksiyonel bozuklukları ile ilişkili nörotransmiter sistemleri , dopamin içeren özellikle mezokortikal ve mezolimbik içinde yollar ve norepinefrin prefrontal korteks ve locus coeruleus . Metilfenidat ve amfetamin gibi psikostimulanlar, bu sistemlerdeki nörotransmitter aktivitesini artırdıkları için DEHB tedavisinde etkili olabilir. Bu nörotransmitterlerin geri alımı durdurulduğunda, konsantrasyonu ve sinapstaki etkileri sırasıyla artar ve daha uzun sürer. Bu nedenle metilfenidat, norepinefrin-dopamin geri alım inhibitörü olarak adlandırılır. Metilfenidat, norepinefrin ve dopaminin etkilerini artırarak merkezi sinir sisteminin aktivitesini arttırır ve artan uyanıklık, azalan yorgunluk ve artan dikkat gibi etkiler üretir .

Metilfenidat en çok dopamin (DA) ve daha az ölçüde norepinefrin (NE) düzeylerini modüle etmede aktiftir. Metilfenidat, dopamin taşıyıcılarına (DAT) ve norepinefrin taşıyıcılarına (NET) bağlanır ve bunları bloke eder . DAT blokajı ve hücre dışı dopamin arasında değişkenlik vardır, bu da metilfenidatın bazal dopamin aktivitesini yükselttiği hipotezine yol açarak düşük bazal DA aktivitesine sahip olanlarda yanıtsızlığa yol açar. Ortalama olarak, metilfenidat, striatum ve prefrontal kortekste dopamin ve norepinefrinde 3-4 kat artış sağlar . Manyetik rezonans görüntüleme (MRI) çalışmaları, DEHB uyarıcıları (özellikle amfetamin ve metilfenidat) ile uzun süreli tedavinin, DEHB'li kişilerde bulunan beyin yapısı ve işlevindeki anormallikleri azalttığını göstermektedir .

Hem amfetamin hem de metilfenidat ağırlıklı olarak dopaminerjik ilaçlardır, ancak etki mekanizmaları farklıdır. Amfetamin bir iki iken Metilfenidat, norepinefrin-dopamin geri alım inhibitörü olarak etki açığa çıkaran bir madde ve geri alım inhibitörü , dopamin ve norepinefrin. Metilfenidatın dopamin ve norepinefrin salınımındaki etki mekanizması, metilfenidatın nöronal ateşleme hızını arttırdığı düşünülürken , amfetaminin ateşleme hızını azalttığı, ancak monoaminlerin akışını monoamin taşıyıcıları yoluyla tersine çevirerek monoamin salınımına neden olduğu düşünüldüğünde, diğer fenetilamin türevlerinin çoğundan temel olarak farklıdır. diğer mekanizmaların yanı sıra TAAR1 aktivasyonu ve VMAT2 fonksiyonunun modülasyonu dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar aracılığıyla . Metilfenidat ve amfetamin arasındaki etki mekanizmasındaki farklılık, birlikte uygulandıklarında amfetaminin monoamin taşıyıcıları üzerindeki etkilerini metilfenidatın inhibe etmesi ile sonuçlanır.

Metilfenidat, hem sahip dopamin transporteri ve norepinefrin transporter bağlanma afinitesi ile dextromethylphenidate enantiomerler için önemli bir ilgi sergileyen norepinefrin transporter . Hem dektrorotar ve levorotar enantiomerler gösterilen reseptör afinitesi için serotonerjik 5-HT _1A ve 5-HT _2B doğrudan bağlanma da, alt-tipleri , ürünlerin serotonin taşıyıcı gözlenmemiştir. Daha sonraki bir çalışma, D-treo-metilfenidat (teyit dexmethylphenidate 5HT bağlanma) _1A reseptörü, ama 5-HT üzerinde önemli bir aktivite _2B reseptör bulunmuştur.

Metilfenidat, nöronları Parkinson hastalığının ve metamfetamin kullanım bozukluğunun nörotoksik etkilerinden koruyabilir . Öngörülen nöroproteksiyon mekanizması, metamfetamin-DAT etkileşimlerinin inhibisyonu ve sitozolik dopaminin azaltılması yoluyla, dopamine bağlı reaktif oksijen türlerinin üretiminin azalmasına yol açar .

Dekstrorotary enantiyomerler, levorotary enantiyomerlerden önemli ölçüde daha güçlüdür ve bu nedenle bazı ilaçlar sadece deksmetilfenidat içerir. OROS metilfenidatın çalışılan maksimum günlük dozu 144 mg/gün gibi görünmektedir.

farmakokinetik

Oral olarak alınan metilfenidat biyoyararlanımı %11-52 olup, anında salım (yani Ritalin) için yaklaşık 2-4 saat, sürekli salım için (yani Ritalin SR) 3-8 saat ve uzun süreli salım için 8-12 saat civarında etki süresi vardır. (yani Concerta). Yarılanma ömrü metilfenidat birey bağlı olarak 2-3 saattir. Pik plazma süresine yaklaşık 2 saatte ulaşılır. Metilfenidat, %10-33'lük düşük bir plazma protein bağlanmasına ve 2.65L/kg'lık bir dağılım hacmine sahiptir.

Dekstrometilfenidat, oral yoldan uygulandığında levometilfenidattan çok daha fazla biyoyararlanımlıdır ve öncelikle rasemik metilfenidatın psikoaktivitesinden sorumludur .

Beklenenin aksine metilfenidatın yemekle birlikte alınması emilimi hızlandırır . Gözlenen bir yüksek yağlı yem etkileri Cı _maksimum bazıları arasında farklılık uzatılmış salım birleştirilmiş IR / ER ile, formülasyonlar OROS indirgenmiş Cı gösteren formülasyonlar _maksimum sıvı bazlı ise seviyeleri uzatılmış salım formülasyonları Cı artış gösterdi _maksimum yüksek yağ ile birlikte uygulandığında seviyeleri Bazı araştırmacılara göre yemek. Bununla birlikte, 2003 yılında yapılan bir araştırma, yüksek yağlı bir yemek uygulaması ile oral metilfenidatın açlık uygulaması arasında hiçbir fark göstermedi.

Metilfenidat, karaciğerdeki enzimler olan CES1A1 tarafından ritalinik aside metabolize edilir . Dekstrometilfenidat, levometilfenidattan daha yavaş bir oranda seçici olarak metabolize edilir. Metabolize olan ilacın %97'si idrarla, %1-3'ü feçesle atılır. İlacın küçük bir miktarı, %1'den azı değişmemiş haliyle idrarla atılır.

Kimya

Molekülün iki kiral merkezi olduğundan dört metilfenidat izomeri mümkündür . Bir çift treo izomerleri ve bir çift eritro esas olan, ayırt edilir d-treo-metilfenidat , arzu edilen farmakolojik etkiler sergilemektedir. Eritro diastereomerleri olan pressör aminler, treo diastereomerler paylaşılmayan bir özellik. İlaç ilk piyasaya sürüldüğünde 4:1 eritro:treo diastereomer karışımı olarak satıldı, ancak daha sonra sadece treo diastereomerleri içerecek şekilde yeniden formüle edildi. "TMP", herhangi bir eritro diastereomer, yani (±)-threo-metilfenidat içermeyen bir treo ürünü anlamına gelir. Treo izomerler enerjik olarak tercih edildiğinden, istenmeyen eritro izomerlerin herhangi birini epimerize etmek kolaydır . Yalnızca dekstrorotatör metilfenidat içeren ilaca bazen d-TMP adı verilir, ancak bu ad nadiren kullanılır ve çok daha yaygın olarak deksmetilfenidat , d-MPH veya d-treo-metilfenidat olarak adlandırılır. Sentezi üzerine bir inceleme enantiyomerik olarak saf (2 R , 2' R ) - (+) - treo -methylphenidate hidroklorür yayınlanmıştır.

metilfenidat sentezi

Yöntem 1: Axten ve diğerleri tarafından açıklanan metilfenidat preparasyonu . (1998) Bamford-Stevens reaksiyonu yoluyla.

Yöntem 2: Klasik metilfenidat sentezi

Yöntem 3: Bir ara ürün olarak aldehit elde etmek için Darzens reaksiyonunu uygulayan başka bir metilfenidat sentez yolu . Bu rota seçiciliği açısından önemlidir.

Biyolojik sıvılarda algılama

Metilfenidat veya ritalinik asit konsantrasyonu , bunun ana metaboliti , ilacı terapötik olarak alanlarda uyumu izlemek, potansiyel zehirlenme mağdurlarında tanıyı doğrulamak veya adli soruşturmaya yardımcı olmak için plazma, serum veya tam kanda ölçülebilir. ölümcül doz aşımı vakası.

Tarih

Metilfenidat ilk olarak 1944'te yapıldı ve 1954'te uyarıcı olarak tanımlandı.

Metilfenidat, Ciba (şimdi Novartis ) kimyager Leandro Panizzon tarafından sentezlendi . İlacın adını, düşük tansiyonu telafi etmek için Ritalin kullanan Rita lakaplı karısı Margarita'dan aldı.

Başlangıçta %80 (±)-eritro ve %20 (±)-threo olmak üzere iki rasemat karışımı olarak pazarlandı . Rasematlar üzerinde yapılan sonraki çalışmalar, merkezi uyarıcı aktivitenin treo rasemat ile ilişkili olduğunu ve eritro izomerinin daha aktif treo izomerine ayrılması ve birbirine dönüştürülmesine odaklandığını gösterdi.

Metilfenidat ilk olarak barbitüratın neden olduğu koma, narkolepsi ve depresyonu yatıştırmak için kullanıldı . Daha sonra yaşlılarda hafıza eksikliklerini tedavi etmek için kullanıldı. 1960'lardan başlayarak, Amerikalı psikiyatrist Charles Bradley'in Benzedrin gibi psikostimülan ilaçların kullanımı üzerine yaptığı çalışmalarla başlayan ve daha sonra "uyumsuz çocuklar" olarak adlandırılan daha önceki çalışmalara dayanarak DEHB'li çocukları tedavi etmek için kullanıldı . Metilfenidat üretimi ve reçetesi 1990'larda, özellikle Amerika Birleşik Devletleri'nde, DEHB tanısının daha iyi anlaşılması ve tıp ve ruh sağlığı topluluklarında daha genel olarak kabul edilmesiyle önemli ölçüde arttı.

2000 yılında ALZA Corporation , uzatılmış salımlı bir metilfenidat formu olan "Concerta"yı pazarlamak için ABD FDA onayını aldı.

Toplum ve kültür

İsimler

Alman "Ritalin" marka metilfenidat.

Hint "Add Wize" markalı anında serbest bırakma ve uzatılmış salma formülasyonları, anında serbest bırakma şeridi için 1,9 ABD Doları ve bir AddWize uzatılmış serbest bırakma şeridi için 2,9 ABD Doları tutarındadır.

Metilfenidat Amerika Birleşik Devletleri , İsviçre , Kanada , Meksika , İspanya , İsveç , Pakistan ve Hindistan'da üretilmektedir . Aynı zamanda dünya çapındaki ülkelerin çoğunda satılmaktadır (her ne kadar Amerika Birleşik Devletleri'ndekinden çok daha düşük hacimlerde olsa da). Metilfenidat için marka adları arasında Ritalin (molekül keşfedicisinin karısı Rita'nın onuruna), Rilatin (RIT ilaç şirketi ile ticari isim ihtilafını önlemek için Belçika'da), Concerta, Medikinet, Adaphen, Addwize, Inspiral, Methmild, Artige, Attenta, Cognil, Equasym, Methylin, Penid, Phenida, Prohiper ve Tradea. Jenerik formlar dünya çapında çok sayıda ilaç firması tarafından üretilmektedir.

Mevcut formlar

Üstten saat yönünde: Concerta 18 mg, Medikinet 5 mg, Metilfenidat TAD 10 mg, Ritalin 10 mg, Medikinet XL 30 mg.

Metilfenidat çeşitli şekillerde mevcuttur ve bir doktor, hastanın geçmişine, doktorun diğer hastaları metilfenidat ürünleriyle tedavi etme deneyimlerine ve ürün fiyatlandırması veya bulunabilirliğine göre reçete edilecek ilacın uygun formülasyonunu belirleyecektir. Halihazırda mevcut formlar, çeşitli tabletler ve kapsüller, yapışkan bazlı bir matris transdermal sistemi ( transdermal yama ) ve bir oral süspansiyonu (sıvı şurup) içerir.

Deksmetilfenidat olarak bilinen metilfenidatın dekstrorotary enantiyomeri, jenerik olarak ve Focalin ve Attenade markaları altında hem hemen salınan hem de uzun süreli salınan bir formda satılmaktadır. Bazı durumlarda metilfenidat yerine reçete edilebilir, ancak eşdeğer dozlarda metilfenidata göre önemli bir avantajı yoktur ve bu nedenle bazen her zaman yeşil kalan bir ilaç örneği olarak kabul edilir .

Basın bülteni

Ritalin tablet serileri arasında madde için yapısal formül . (Ritalin, Ritalin LA, Ritalin SR.) Ritalin tabletin yutulmasını takiben dağılım hacmi d-metilfenidat için 2,65±1,11 L/kg ve l-metilfenidat için 1,80±0,91 L/kg idi.

Metilfenidat başlangıçta Novartis ticari markası Ritalin altında hemen salınan bir rasemik karışım formülasyonu olarak mevcuttu, ancak şimdi çeşitli jenerikler mevcut olmasına rağmen, bazıları başka marka isimleri altında. Genel marka isimleri arasında Ritalina, Rilatine, Attenta, Medikinet, Metadate, Methylin, Penid, Tranquilyn ve Rubifen bulunur.

Genişletilmiş sürüm

Concerta tablet içindeki madde için yapısal formül. Concerta® uygulamasının ardından, l-izomerin plazma konsantrasyonları, d-izomerin plazma konsantrasyonlarının yaklaşık 1/40'ı kadardı.

Uzatılmış salımlı metilfenidat ürünleri şunları içerir:

Concerta tabletleri "ALZA" harfleriyle işaretlenir ve ardından mg dozaj kuvvetiyle ilgili olarak "18", "27", "36" veya "54" gelir. Dozun yaklaşık %22'si hemen salınır ve dozun geri kalan %78'i, ilk 6 ila 7 saatte bir artış ve ardından salınan ilaçta düşüşle, alımdan 10-12 saat sonra salınır.

Ritalin LA kapsülleri "NVR" (kısaltma: Novartis) harfleriyle işaretlenir ve ardından (mg) dozaj gücüne bağlı olarak "R20", "R30" veya "R40" gelir. Ritalin LA iki standart doz sağlar - toplam dozun yarısı hemen salınır ve diğer yarısı dört saat sonra salınır. Toplamda, her kapsül yaklaşık sekiz saat etkilidir.

Metadate CD kapsülleri iki tür boncuk içerir; %30'u hemen salınır ve diğer %70'i eşit olarak sürekli salınır.

Quillivant XR, uzatılmış salımlı bir oral süspansiyondur (su ile hazırlandıktan sonra): 5 mL'de 25 mg (5 mg/mL). Pfizer tarafından tasarlanmış, patentli ve üretilmiştir . İlaç, 60 mL'den 180 mL'ye (sulandırmadan sonra) çeşitli boyutlarda gelir. Her şişe, kabaca %20 anında salınan ve %80 uzatılmış salınan metilfenidat içeren toz halindeki ilaçla birlikte gönderilir; buna, eczacı tarafından, şişenin amaçlanan toplam hacmine karşılık gelen bir miktarda su ilave edilmelidir. Uygun oranı sağlamak için, şişe, verilen oral şırınga ile uygulamadan önce on saniye kuvvetlice çalkalanmalıdır.

cilt yaması

Amerika Birleşik Devletleri'nde Daytrana markası altında bir metilfenidat cilt yaması satılmaktadır. Noven Pharmaceuticals tarafından geliştirilmiş ve pazarlanmıştır ve 2006 yılında ABD'de onaylanmıştır. Metilfenidat transdermal sistem (MTS) olarak da adlandırılır . DEHB olan 6 ila 17 yaş arası çocuklarda günde bir kez tedavi olarak onaylanmıştır. Esas olarak, oral formlar iyi tolere edilmediğinde veya insanların uyumda zorluk yaşadığı durumlarda ikinci basamak tedavi olarak reçete edilir. Noven'in orijinal FDA sunumu, 12 saat kullanılması gerektiğini belirtti. FDA, başvuruyu reddettiğinde, daha kısa bir sürenin güvenli ve etkili olduğuna dair kanıt istediler, Noven bu tür kanıtları sağladı ve 9 saatlik bir süre için onaylandı.

Oral olarak uygulanan metilfenidat tabidir ilk-geçiş metabolizmasından levo- bir yöntem de izomer yoğun bir şekilde metabolize edilir. Bu ilk geçiş metabolizmasını atlatarak, l-treo-metilfenidatın nispi konsantrasyonları, transdermal uygulamada çok daha yüksektir (yaklaşık %14-27 yerine deksmetilfenidatınkinin %50-60'ı ).

Metilfenidatın 39 nanogram/mL pik serum konsantrasyonunun, uygulamadan 7.5 ila 10.5 saat sonra meydana geldiği bulunmuştur. Ancak pik etkinin başlangıcı 2 saattir ve klinik etkiler yama çıkarıldıktan sonra 2 saate kadar devam eder. Transdermal yama iltihaplı cilde veya ısıya maruz kalmış cilde uygulandığında absorpsiyon artar. Emilim, uygulamadan sonra yaklaşık 9 saat sürer (normal, ısıya maruz kalmayan ve iltihaplanmayan cilt üzerinde). İlacın %90'ı metabolitler ve değişmemiş ilaç olarak idrarla atılır.

Maliyet

Ritalin 10 mg tablet

En pahalı markalı uzatılmış salımlı tabletler, 2016 kaynağına göre tanımlanan günlük doz başına 12.40 ABD Doları'na kadar perakende satış yapabilir.

Bu fiyat farkının iki ana nedeni vardır:

• Jenerik formülasyonlar, markalı formülasyonlardan daha ucuzdur.
• Hemen salınan tabletler, 12 saatlik uzatılmış salınımlı tabletlerden çok daha ucuz olan 8 saatlik uzatılmış salınımlı tabletlerden daha ucuzdur.

Hukuki durum

Ritalin ambalajına basılmış yasal uyarı

• Uluslararası olarak, metilfenidat, Psikotrop Maddeler Sözleşmesi kapsamında bir Çizelge II ilacıdır .
• In ABD'de , metilfenidat olarak sınıflandırıldı Program II kontrollü madde , tanınmış bir medikal değere sahip ancak kötüye potansiyeli yüksek sunmak maddeler için kullanılan atama.
• In Birleşik Krallık , metilfenidat kontrollü 'Sınıf B' maddedir. Reçetesiz bulundurmak, 5 yıla kadar hapis veya sınırsız para cezası veya her ikisini birden; Metilfenidat sağlamak 14 yıl veya sınırsız para cezası veya her ikisidir.
• In Kanada , metilfenidat Takvimi III listelenir Kontrollü İlaç ve Maddeler Yasası ve üç yıl hapis, ya da (via kadar tarafından yasadışı sahip cezası ile reçetesiz sahip olmak yasalara aykırıdır özeti mahkumiyet bir yıl hapis ve yukarı olarak) / veya iki bin dolara kadar para cezası. Kaçakçılık amacıyla yasadışı bulundurma, on yıla kadar hapis veya (hukuksuz mahkûmiyet yoluyla) on sekiz aya kadar hapis cezası ile cezalandırılır.
• In Yeni Zelanda , metilfenidat bir 'madde kontrollü sınıfı B2' dir. Yasadışı bulundurma, altı ay hapis cezası ve 14 yıl hapis cezası ile dağıtım ile cezalandırılır.
• In Avustralya , metilfenidat bir 'Planla 8' kontrollü bir maddedir. Bu tür ilaçlar, dağıtılıncaya kadar kilitlenebilir bir kasada tutulmalıdır ve reçetesiz bulundurma para ve hapis cezası ile cezalandırılır.
• In Rusya , metilfenidat tanınan tıbbi değeri olmayan bir Liste ben kontrollü psikotrop maddedir. Rusya Sağlık Bakanlığı Uyuşturucu Kontrolü Daimi Komitesi, metilfenidat ve türevlerini Ulusal Narkotik, Psikotrop Maddeler ve Prekürsörleri Listesine koymuş ve Hükümet 25 Ekim 2014 tarihinde metilfenidatın herhangi bir kullanımını yasaklamıştır.
• In İsveç , metilfenidat tanınan tıbbi değere sahip bir Liste II kontrollü bir maddedir. Reçetesiz bulundurmak üç yıla kadar hapisle cezalandırılır.
• In France başlangıç tedavisi ve yıllık istişareler için hastane Reçete ile sınırlıdır, metilfenidat "narkotik" zamanlama, reçeteli ve dağıtım koşulları ile örtülüdür.
• In Hindistan , metilfenidat bir olan zamanlama X uyuşturucu ve sadece doktorun reçete ile dağıtılmasıdır İlaç ve Kozmetik Kural, 1945. tarafından kontrol edilir. Yasal olarak 2 gram metilfenidat küçük miktar olarak, 50 gram ise büyük veya ticari miktar olarak sınıflandırılır.
• In Hong Kong , metilfenidat Tehlikeli İlaçlar Yönetmeliği (Cap. 134) ait planına 1 altında kontrol edilir.

tartışma

Metilfenidat, DEHB tedavisinde kullanımıyla ilgili olarak tartışmalara konu olmuştur. DEHB semptomlarını azaltmak için çocuklara psikostimülan ilaç reçete edilmesi, önemli bir eleştiri noktası olmuştur. Metilfenidatın bir geçiş ilacı olarak işlev gördüğü iddiası, kötüye kullanımın istatistiksel olarak çok düşük olduğu ve "çocuklukta uyarıcı tedavinin yaşamın sonraki dönemlerinde sonraki uyuşturucu ve alkol kötüye kullanımı bozuklukları riskini artırmadığına" göre birden fazla kaynak tarafından itibarsızlaştırıldı. Bir çalışma, DEHB ilacının artan sigara kullanımı riski ile ilişkili olmadığını ve aslında Ritalin gibi uyarıcı tedavilerin bu riski azalttığını buldu. Çocukluk döneminde metilfenidat gibi uyarıcılarla tedavi edilen kişilerin yetişkinlikte madde kullanım bozukluklarına sahip olma olasılığı daha düşüktü.

Metilfenidat ilacı kullanımının en yüksek olduğu ülkeler arasında, araştırmaların uyuşturucunun damar içi madde kullanıcıları arasında en yaygın olarak kullanılan madde olduğunu gösterdiği İzlanda yer almaktadır . Araştırmaya damar içi madde kullanan 108 kişi dahil edildi ve bunların %88'i son 30 gün içinde metilfenidat enjekte etti ve bunların %63'ü için metilfenidat en çok tercih edilen madde oldu.

DEHB'nin metilfenidat yoluyla tedavisi, bilgilendirilmiş onamla ilgili yanlış uygulama davaları , yan etkiler hakkında yetersiz bilgi, yanlış teşhis ve okul sistemleri tarafından ilaçların zorla kullanılması dahil yasal işlemlere yol açmıştır .

Araştırma

Metilfenidat, Alzheimer hastalığı olan hastalarda apati tedavisi olarak fayda sağlayabilir . Kilo vermede faydalı olabilir .

Metilfenidat, metamfetamin kaynaklı dopamin nöron hasarından olası koruma ve Parkinson hastalığından olası koruma sağlayabilir .

Metilfenidat, Parkinson hastalığının tedavisinde incelenmiştir.

Referanslar

Dış bağlantılar

• "Metilfenidat" . İlaç Bilgi Portalı . ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.