TAAR1 - TAAR1

TAAR1
tanımlayıcılar
takma adlar TAAR1 , TA1, TAR1, TRAR1, eser amin ilişkili reseptör 1, Eser amin reseptörü
Harici kimlikler OMIM : 609333 MGI : 2148258 HomoloGene : 24938 GeneCards : TAAR1
ortologlar
Türler İnsan Fare
Entrika
Topluluk
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_138327

NM_053205

RefSeq (protein)

NP_612200

NP_444435

Konum (UCSC) Chr 6: 132.64 – 132.66 Mb n/a
PubMed'de arama
Vikiveri
İnsan Görüntüle/Düzenle Fareyi Görüntüle/Düzenle

Eser amin ile ilişkili reseptör 1 ( TAAR1 ), insanlarda TAAR1 geni tarafından kodlanan bir eser amin ile ilişkili reseptör (TAAR) proteinidir . TAAR1 olan bir hücre-içi amin ile aktive edilen G s -coupled ve G q -coupled G-protein kenetli reseptör (GPCR) özellikle çok sayıda çevresel organlar ve hücrelerde ifade edilir (örneğin, mide , ince bağırsak , on iki parmak bağırsağı , ve beyaz kan hücreleri ) , astrositler , ve hücreler arası ortamda presinaptik içinde plazma zarı (örneğin, akson terminali ) ve monoamin nöronlarının olarak , merkezi sinir sistemi (MSS). TAAR1, 2001 yılında iki bağımsız araştırmacı grubu tarafından keşfedildi, Borowski ve ark. ve Bunzow ve ark. TAAR1, eser konsantrasyonlarda dokularda meydana gelen endojen aminleri bağlama yetenekleriyle adlandırılan, insan iz amin ile ilişkili altı fonksiyonel reseptörden biridir. TAAR1 düzenlenmesinde önemli bir rol oynamaktadır sinir olarak dopamin , norepinefrin ve serotonin CNS'de nöronlar; aynı zamanda farklı mekanizmalarla bağışıklık sistemi ve nöroimmün sistem işlevini de etkiler .

TAAR1, merkezi sinir sistemi içindeki monoamin nöronlarında bazı hücresel etkilerine aracılık eden amfetamin , metamfetamin , dopamin ve eser aminler için yüksek afiniteli bir reseptördür .

İnsan TAAR1 (hTAAR1) reseptörünün birincil endojen ligandları, güç sırasına göre şunlardır:
tiramin  > β-fenetilamin  > dopamin  = oktopamin .

keşif

TAAR1, Borowski ve arkadaşları tarafından bağımsız olarak keşfedilmiştir . ve Bunzow ve ark. 2001 yılında TAAR1 sentezinden sorumlu genetik varyantları, bunların karışımları kullanılır bulmak için oligonükleotid ile ilişkili diziler ile G-protein bağlı reseptörlerin bir (GPCR) , serotonin ve dopamin yeni keşfetmek için DNA dizileri de fare genomik DNA ve cDNA daha sonra amplifiye ve klonlandı. Ortaya çıkan dizi herhangi bir veri tabanında bulunamadı ve TAAR1 için kodlandı. Daha sonra, bu aileden TAAR1 ve diğer reseptörlerin fonksiyonel rolü Raul Gainetdinov ve meslektaşları tarafından incelenmiştir .

Yapı

TAAR1, A sınıfı rodopsin GPCR alt ailesi ile yapısal benzerlikleri paylaşır . Kısa N ve C terminal uzantılarına sahip 7 transmembran alanına sahiptir . TAAR1, TAARs2-15 ile %62-96 aynıdır, bu da TAAR alt ailesinin yakın zamanda evrimleştiğini gösterir ; aynı zamanda, TAAR1 ortologları arasındaki düşük benzerlik derecesi, bunların hızla evrimleştiğini göstermektedir. TAAR1 , diğer tüm TAAR'lar ile öngörücü bir peptit motifini paylaşır. Bu motif, transmembran alanı VII ile örtüşür ve kimliği NSXXNPXX[Y,H]XXX[Y,F]XWF'dir. TAAR1 ve homologları, doğrudan reseptör-ligand etkileşimine dahil olduğu bilinen 35 amino asitlik setleri kullanan ligand cep vektörlerine sahiptir .

Gen

Tüm insan TAAR genleri, 109 kb insan kromozomu 6q23.1, 192 kb fare kromozomu 10A4 ve 216 kb sıçan kromozomu 1p12'yi kapsayan tek bir kromozom üzerinde bulunur. Her Taar tek türetilir ekson haricinde TAAR2 iki ekson tarafından kodlanır. İnsan TAAR1 geninin intronsuz bir gen olduğu düşünülmektedir .

Doku dağılımı

TAAR1 organa özgü ifade ve fonksiyon diyagramı
Bu diyagram, TAAR1 aktivasyonunun gastrointestinal hormonların salınımı yoluyla inkretin benzeri etkileri nasıl indüklediğini ve gıda alımını, kan glukoz seviyelerini ve insülin salınımını nasıl etkilediğini göstermektedir . Çevredeki TAAR1 ifadesi "x" ile gösterilir.

TAAR1 bugüne kadar beş farklı memeli genomunda tanımlanmış ve klonlanmıştır : insan, fare, sıçan, maymun ve şempanze . Sıçanlarda, TAAR1 için mRNA mide , böbrek , bağırsaklar ve akciğerler gibi periferik dokularda düşük ila orta düzeylerde ve beyinde düşük düzeylerde bulunur . Rhesus maymunu Taar1 ve insan TAAR1 yüksek sekans benzerliğini paylaşır ve TAAR1 mRNA, her iki türün aynı önemli monoaminerjik bölgelerinde yüksek oranda eksprese edilir . Bu bölgeler dorsal ve ventral kaudat çekirdeği , putamen , önemli nigra , çekirdek akumbens , ventral tegmental alan , locus coeruleus , amigdala ve rafe çekirdeğini içerir . hTAAR1 insan astrositlerinde de tanımlanmıştır.

İnsan merkezi sinir sisteminin dışında, hTAAR1 ayrıca hücre içi bir reseptör olarak ortaya çıkar ve esas olarak mide , bağırsaklar , oniki parmak bağırsağı , pankreas β hücreleri ve beyaz kan hücrelerinde eksprese edilir . Duodenumda TAAR1 aktivasyonu glukagon benzeri peptit-1 (GLP-1) ve peptit YY (PYY) salınımını artırır ; midede, hTAAR1 aktivasyonunun delta hücrelerinden somatostatin (büyüme hormonu inhibe edici hormon) salgısını arttırdığı gözlemlenmiştir .

hTAAR1, insan olfaktör epitelinde eksprese edilmeyen tek insan eser amin ile ilişkili reseptör alt tipidir .

Nöronlar içindeki konum

TAAR1, insanlarda ve diğer hayvanlarda monoamin nöronlarının presinaptik terminalinde eksprese edilen hücre içi bir reseptördür. Model hücre sistemlerinde, hTAAR1 son derece zayıf membran ekspresyonuna sahiptir. hTAAR1 membran ekspresyonunu indüklemek için bir yöntem, bir biyolüminesans rezonans enerji transferi cAMP tahlili yoluyla farmakolojisini incelemek için kullanılmıştır.

TAAR1, monoamin nöronlarında hücre içi bir reseptör olduğundan, ekzojen TAAR1 ligandları , reseptöre ulaşmak ve geri alım inhibisyonu ve nörotransmiter akışı üretmek için bir membran taşıma proteini yoluyla presinaptik nörona girmeli veya presinaptik membran boyunca yayabilmelidir . Sonuç olarak, belirli bir TAAR1 ligandının farklı monoamin nöronlarında bu etkileri üretmedeki etkinliği, hem TAAR1'deki bağlanma afinitesinin hem de her nöron tipinde presinaptik membran boyunca hareket etme kapasitesinin bir fonksiyonudur. Bir TAAR1 ligandının çeşitli monoamin taşıyıcılarında substrat afinitesi arasındaki değişkenlik, farklı monoamin nöron tiplerinde nörotransmiter salınımı ve geri alım inhibisyonu üretme kapasitesindeki farkın çoğunu açıklar. Örneğin, norepinefrin taşıyıcısından kolayca geçebilen ancak serotonin taşıyıcısından geçemeyen bir TAAR1 ligandı , serotonin nöronlarına kıyasla norepinefrin nöronlarında belirgin şekilde daha fazla TAAR1 kaynaklı etkiler üretecektir - diğer her şey eşittir .

reseptör oligomerleri

TAAR1 , in vivo nöronlarda monoamin otoreseptörlü GPCR oligomerlerini oluşturur . Bunlar ve bildirilen diğer TAAR1 hetero-oligomerleri şunları içerir:

Ligandlar

Amin ile ilişkili reseptör 1'i izleyin
İletim mekanizmaları G s , G q , GIRKs , β-tutuklama 2
Birincil endojen agonistler tiramin , β-feniletilamin , oktopamin , dopamin
agonistler Endojen: eser aminler
Eksojen: RO5166017 , amfetamin , metamfetamin , diğerleri
nötr antagonistler Hiçbiri karakterize
ters agonistler EPPTB
Pozitif allosterik modülatörler Yok
Negatif allosterik modülatörler Yok
Dış kaynaklar
IUPHAR/BPS 364
İlaç Bankası Q96RJ0
HMDB HMDBP10805

agonistler

eser aminler

Eser aminler , TAAR1'de agonistler olarak görev yapan ve beyinde 0.1-10 nM'lik hücre dışı konsantrasyonlarda bulunan ve memeli sinir sisteminde toplam biyojenik aminlerin %1'inden azını oluşturan endojen aminlerdir  . İnsan iz aminlerin bazıları tryptamine , fenetilamin , (PEA) , N -methylphenethylamine , s -tyramine , m -tyramine , N -methyltyramine , s -octopamine , m -octopamine ve Synephrine . Bunlar, üç yaygın monoamin ile yapısal benzerlikleri paylaşır: serotonin , dopamin ve norepinefrin . Her ligand, bağlanma olayından sonra artan siklik AMP (cAMP) konsantrasyonu olarak ölçülen farklı bir güce sahiptir .

hTAAR1'deki birincil endojen ligandlar için güç sıralaması sırası şöyledir:
tiramin  > β-fenetilamin  > dopamin  = oktopamin .

tironaminler

Tironaminler , tiroid hormonunun moleküler türevleridir ve endokrin sistem fonksiyonu için çok önemlidir . 3-İyodotironamin (T 1 AM), monoamin taşıyıcı afinitesinden yoksun olmasına ve bu nedenle merkezi sinir sisteminin monoamin nöronlarında çok az etkisi olmasına rağmen, şimdiye kadar keşfedilen en güçlü TAAR1 agonistidir . TAAR1'in T 1 AM tarafından aktivasyonu, büyük miktarlarda cAMP üretimi ile sonuçlanır. Bu etki, azalmış vücut ısısı ve kalp debisi ile birleşir .

Sentetik

Kısmi agonistler

ters agonistler

  • EPPTB veya N-(3-etoksifenil)-4-(pirrolidin-1-il)-3-triflorometilbenzamid seçici bir hTAAR1 ters agonistidir .

nötr antagonistler

2018'in başlarından itibaren, hTAAR1 için hiçbir nötr antagonist karakterize edilmemiştir.

İşlev

TAAR1 lokalize dopamin nöronunda fenetilamin ve amfetamin
Amfetamin ve TAAR1'in farmakodinamik bir modeli
AADC aracılığıyla
Yukarıdaki resim tıklanabilir bağlantılar içeriyor
Amfetamin, presinaptik nörona nöronal membrandan veya DAT yoluyla girer . İç sonra, bağlanan TAAR1 ya da geçiş sinaptik veziküllerin girer VMAT2 . Amfetamin VMAT2 boyunca sinaptik veziküllerin girdiğinde, bu da dopamin salınmasına neden olur veziküler pH gradyanı, çöker sitoplazmada VMAT2 ila (açık kahverengi renkli alan). Amfetamin TAAR1'e bağlandığında, potasyum kanalları aracılığıyla dopamin nöronunun ateşleme hızını azaltır ve daha sonra DAT'yi fosforile eden protein kinaz A (PKA) ve protein kinaz C'yi (PKC) aktive eder . PKA fosforilasyonu , DAT'nin presinaptik nörona çekilmesine ( içselleştirme ) ve taşımayı durdurmasına neden olur . PKC-fosforile edilmiş DAT, ters yönde çalışabilir veya PKA-fosforile edilmiş DAT gibi, taşımayı içselleştirebilir ve durdurabilir. Amfetaminin ayrıca, CAMKIIa'ya bağlı bir yol yoluyla DAT fosforilasyonu ile ilişkili bir etki olan hücre içi kalsiyumu arttırdığı ve bunun sonucunda dopamin akışı ürettiği bilinmektedir .

monoaminerjik sistemler

TAAR1'in keşfinden önce eser aminlerin çok sınırlı işlevlere hizmet ettiğine inanılıyordu. Sempatik sinir uçlarından noradrenalin salınımını indükledikleri ve aynı kökenli reseptörler, taşıyıcılar ve depolama bölgeleri üzerindeki katekolamin veya serotonin bağlanma bölgeleri için rekabet ettikleri düşünülüyordu . Günümüzde beyindeki monoaminerjik sistemleri düzenleyerek çok daha dinamik bir rol oynadıklarına inanılmaktadır.

Aktif TAAR1 aşağı etkilerinden biri arttırmaktır cAMP presinaptik olarak hücre Ga ile ler G-protein aktivasyonu adenilat siklaz . Bunun tek başına çok sayıda hücresel sonucu olabilir. cAMP'nin ana işlevi, hücre sitoplazmasında eser aminlerin ekspresyonunu yukarı regüle etmek olabilir . Bu aminler daha sonra hücre içi TAAR1'i aktive eder. Monoamin oto- (örneğin, D 2 kısa , presinaptik α 2 ve presinaptik 5-HT 1A ) TAAR1 ters bir etki ve birlikte bu reseptörler monoaminler için düzenleyici bir sistem sağlar. Özellikle, amfetamin ve eser aminler, TAAR1 için yüksek bağlanma afinitelerine sahiptir, ancak monoamin otoreseptörleri için değildir. TAAR1 agonistlerinin beyindeki monoamin taşıyıcıları üzerindeki etkisi bölgeye özgü görünmektedir. Görüntüleme çalışmaları, amfetamin ve eser aminler tarafından monoamin geri alım inhibisyonunun , ilişkili monoamin nöronlarında TAAR1 ortak lokalizasyonunun varlığına bağlı olduğunu göstermektedir . 2010 yılı itibarıyla eş yerleşimi TAAR1 ve dopamin taşıyıcısı (DAT) Rhesus maymunlarında görselleştirilmiştir fakat eş yerleşimi ile TAAR1 ait norepinefrin transporter (NET) ve serotonin taşıyıcısı (SERT) Sadece ispatladık haberci RNA (mRNA) ifadesi.

Birlikte lokalize TAAR1'e sahip nöronlarda TAAR1 agonistleri, sinaptik yarıktaki ilişkili monoaminlerin konsantrasyonlarını arttırır , böylece sinaptik sonrası reseptör bağlanmasını arttırır. G proteini ile birleştirilmiş içe doğru rektifiye edici potasyum kanallarının (GIRK'ler) doğrudan aktivasyonu yoluyla , TAAR1, dopamin nöronlarının ateşleme hızını azaltabilir ve böylece hiper-dopaminerjik bir durumu önleyebilir. Amfetamin ve eser aminler, presinaptik nörona ya DAT yoluyla ya da nöronal membrandan doğrudan difüze olarak girebilir . DAT alımının bir sonucu olarak, amfetamin ve eser aminler, taşıyıcıda rekabetçi geri alım inhibisyonu üretir. Presinaptik nörona girdikten sonra, bu bileşikler, protein kinaz A (PKA) ve protein kinaz C (PKC) sinyallemesi yoluyla DAT fosforilasyonuna neden olan TAAR1'i aktive eder . Her iki protein kinaz tarafından fosforilasyon, DAT içselleştirmesi ( rekabetçi olmayan geri alım inhibisyonu) ile sonuçlanabilir , ancak tek başına PKC aracılı fosforilasyon, ters taşıyıcı fonksiyonunu (dopamin akışı ) indükler .

Bağışıklık sistemi

TAAR1'in lenfositler üzerinde ifadesi, lenfosit immüno-özelliklerinin aktivasyonu ile ilişkilidir. Bağışıklık sisteminde, TAAR1, sinyalleri aktif PKA ve PKC fosforilasyon basamakları aracılığıyla iletir . 2012 yılında yapılan bir çalışmada, Panas ve ark. metamfetaminin bu etkilere sahip olduğunu gözlemledi, bu da beyin monoamin düzenlemesine ek olarak, amfetaminle ilgili bileşiklerin bağışıklık sistemi üzerinde bir etkisi olabileceğini düşündürdü. Yakın tarihli bir makale, TAAR1 ile birlikte , PMN hücrelerinde eser aminlerin tam aktivitesi için TAAR2'nin gerekli olduğunu gösterdi .

Fitohemagglutinin , dolaşımdaki lökositlerde hTAAR1 mRNA'sını yukarı regüle eder ; bu hücrelerde, TAAR1 aktivasyonu, TAAR1 agonistlerine doğru lökosit kemotaksisine aracılık eder. TAAR1 agonistlerinin (özellikle eser aminlerin) T hücrelerinde interlökin 4 salgılanmasını ve B hücrelerinde immünoglobulin E (IgE) salgılanmasını indüklediği de gösterilmiştir .

Astrosit lokalize TAAR1, EAAT2 seviyelerini düzenler ve bu hücrelerde işlev görür; bu, nöroimmün sistemin metamfetamin kaynaklı patolojilerinde yer almıştır .

Klinik önemi

Beyindeki düşük fenetilamin (PEA) konsantrasyonu, majör depresif bozukluk ile ilişkilidir ve yüksek konsantrasyonlar şizofreni ile ilişkilidir . Düşük PEA seviyeleri ve TAAR1'in yetersiz aktivasyonu da DEHB ile ilişkili görünmektedir . Yetersiz PEA seviyelerinin, TAAR1 inaktivasyonuna ve taşıyıcılar tarafından aşırı hevesli monoamin alımına neden olarak, muhtemelen depresyonla sonuçlandığı varsayılmaktadır. Bazı antidepresanlar , presinaptik hücrelerde TAAR1 aktivasyonunu arttırdığı düşünülen eser aminlerin konsantrasyonunu artıran monoamin oksidazı (MAO) inhibe ederek işlev görür . Azalan PEA metabolizması şizofreni ile bağlantılıdır, fazla PEA düşünüldüğünde mantıklı bir bulgu, TAAR1'in aşırı aktivasyonu ve monoamin taşıyıcı fonksiyonunun önlenmesi ile sonuçlanacaktır. İnsan kromozomu 6'nın q23.1 bölgesindeki (TAAR1'i kodlayan kromozomun aynısı) mutasyonlar  şizofreni ile ilişkilendirilmiştir.

Şubat 2015 ve 2016'daki tıbbi incelemeler, TAAR1 seçici ligandların psikostimulan bağımlılıklarını (örn. kokain, amfetamin, metamfetamin, vb.) tedavi etmek için önemli terapötik potansiyele sahip olduğunu kaydetti. CNS ve PNS dışındaki geniş dağılıma rağmen TAAR1 hematolojik fonksiyonları ve farklı yaşlanma evrelerinde tiroid hormonlarının düzenlenmesini etkilemez. Bu tür veriler, gelecekteki TAAR1 tabanlı tedavilerin çok az hematolojik etki göstermesi gerektiğini ve bu nedenle muhtemelen iyi bir güvenlik profiline sahip olacağını göstermektedir.

Araştırma

Eylül 2011'de yayınlanan geniş bir aday gen ilişkisi çalışması, bir fibromiyalji hasta grubu ile kronik ağrısız bir kontrol grubu arasında TAAR1 alel frekanslarında önemli farklılıklar bulmuştur; bu, bu genin durumun patofizyolojisinde önemli bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir; bu muhtemelen terapötik müdahale için bir hedef sunar.

Sıçanlar üzerinde yapılan klinik öncesi araştırmalarda, pankreas hücrelerinde TAAR1 aktivasyonu, insülin , peptit YY ve GLP-1 salgılanmasını teşvik eder ; bu nedenle, TAAR1, obezite ve diyabet tedavisi için potansiyel olarak biyolojik bir hedeftir .

Notlar

Referanslar

Bu makale , kamu malı olan Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Tıp Kütüphanesi'nden alınan metinleri içermektedir .


Dış bağlantılar

  • İlgili Medya TAAR1 Wikimedia Commons