atomoksetin - Atomoxetine
Klinik veriler | |
---|---|
Ticari isimler | Strattera, diğerleri |
Diğer isimler | ( R ) -N -Metil-3-fenil-3-( o- toliloksi)propan-1-amin |
AHFS / Drugs.com | Monografi |
MedlinePlus | a603013 |
Lisans verileri | |
Hamilelik kategorisi |
|
Yönetim yolları |
Ağızla |
ATC kodu | |
Hukuki durum | |
Hukuki durum | |
Farmakokinetik veriler | |
biyoyararlanım | %63 ila %94 |
Protein bağlama | %98 |
Metabolizma | Karaciğer , CYP2D6 yoluyla |
Eliminasyon yarı ömrü | 4.5-19 saat |
Boşaltım | Böbrek (%80) ve dışkı (%17) |
tanımlayıcılar | |
| |
CAS numarası | |
PubChem Müşteri Kimliği | |
IUPHAR/BPS | |
İlaç Bankası | |
Kimyasal Örümcek | |
ÜNİİ | |
fıçı | |
chebi | |
CHEMBL | |
CompTox Panosu ( EPA ) | |
ECHA Bilgi Kartı | 100.120.306 |
Kimyasal ve fiziksel veriler | |
formül | C 17 H 21 N O |
Molar kütle | 255.361 g·mol -1 |
3B model ( JSmol ) | |
| |
| |
(bu nedir?) (doğrulayın) |
Diğerlerinin yanı sıra Strattera markası altında satılan atomoksetin , dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğunu (DEHB) tedavi etmek için kullanılan bir ilaçtır . Tek başına veya psikostimulanlarla birlikte kullanılabilir . Atomoksetin kullanımı sadece en az altı yaşında olanlar için tavsiye edilir. Ağızdan alınır. 2002 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi kullanım için onaylanmıştır. 2018'de 3 milyondan fazla reçete ile Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 162. ilaç olmuştur .
Atomoksetinin yaygın yan etkileri arasında karın ağrısı, iştahsızlık, mide bulantısı, yorgun hissetme ve baş dönmesi bulunur. Ciddi yan etkiler arasında anjiyoödem , karaciğer sorunları, felç , psikoz , kalp sorunları, intihar ve saldırganlık sayılabilir . Hamilelik sırasında güvenliğine ilişkin veri eksikliği vardır ; 2019 itibariyle hamilelikte ve emzirme döneminde kullanım güvenliği kesin değildir.
Atomoksetin bir norepinefrin geri alım inhibitörüdür ve beyindeki norepinefrin ve dopamin seviyelerini artırarak çalıştığına inanılmaktadır .
Tıbbi kullanımlar
Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu
Atomoksetin çocuklarda, ergenlerde ve yetişkinlerde kullanım için onaylanmıştır. Bununla birlikte, etkinliği altı yaşın altındaki çocuklarda çalışılmamıştır. DEHB için standart uyarıcı tedavilere göre birincil avantajı , çok az bilinen kötüye kullanım potansiyeline sahip olmasıdır. Dikkatsiz ve hiperaktif semptomları önemli ölçüde azalttığı gösterilmiş olsa da, yanıtlar uyarıcılara verilen yanıttan daha düşüktü. Ek olarak, atomoksetin ile tedavi edilen katılımcıların %40'ı artık DEHB semptomları yaşadı.
Etkinliği uyarıcı ilaçlardan daha az olsa da, uyarıcılarla kombinasyon halinde kullanılabileceğine dair bazı kanıtlar vardır. Bir kişi uyarıcılardan rahatsız edici yan etkilere sahip olduğunda, doktorlar atomoksetin dahil uyarıcı olmayan ilaçları reçete edebilirler; bir uyarıcı etkili olmadığında; etkinliği artırmak için bir uyarıcı ile kombinasyon halinde; ya da uyuşturucu kullanım bozukluğu öyküsü olan bir hastada psikostimulanların kötüye kullanılma potansiyeline ilişkin endişeler olduğunda .
Guanfasin ve klonidin gibi α 2 adrenoseptör agonistlerinin aksine , atomoksetinin kullanımı, belirgin kesilme etkileri görülmeden aniden durdurulabilir.
Atomoksetinin başlangıçtaki terapötik etkilerinin ortaya çıkması genellikle 1 ila 4 hafta sürer. Tam terapötik etkilerin görülmesi için 2 ila 4 hafta daha gerekebilir. Kademeli olarak artan yanıt 1 yıl veya daha uzun bir süreye kadar ortaya çıkabilir. 70 kg'ın üzerindeki çocuklarda ve adolesanlarda ve yetişkinlerde önerilen maksimum toplam günlük doz 100 mg'dır.
Diğer kullanımlar
Atomoksetin, DEHB ve bipolar bozukluğu olanlarda kullanılabilir, ancak bu tür kullanım iyi çalışılmamıştır. DEHB ve otizmli kişilerde de bazı faydalar görülmüştür . Diğer norepinefrin geri alım inhibitörlerinde olduğu gibi, dikkatin esas olarak eşzamanlı DEHB veya metamfetamin bağımlılığı olanlar gibi belirli hasta gruplarına odaklanmış olmasına rağmen, anksiyete ve depresyon semptomlarını azalttığı görülmektedir.
Kontrendikasyonlar
Kontrendikasyonlar şunları içerir:
- Atomoksetine veya üründeki aktif olmayan bileşenlerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık
- Aşağıdakileri içeren semptomatik kardiyovasküler hastalık:
- - orta ila şiddetli hipertansiyon
- - atriyal fibrilasyon
- - atriyal çarpıntı
- - ventriküler taşikardi
- - ventriküler fibrilasyon
- - ventriküler çarpıntı
- -ileri damar sertliği
- Şiddetli kardiyovasküler bozukluklar
- Feokromositoma
- Monoamin oksidaz inhibitörleri ile eşzamanlı tedavi
- Dar açılı glokom
- Zayıf metabolizörler (atomoksetinin CYP2D6 ile metabolizması nedeniyle )
Yan etkiler
Yaygın yan etkiler arasında karın ağrısı, iştahsızlık, mide bulantısı, yorgunluk hissi ve baş dönmesi bulunur. Ciddi yan etkiler arasında anjiyoödem , karaciğer sorunları, felç , psikoz , kalp sorunları, intihar ve saldırganlık sayılabilir . Bir 2020 meta-analizi, atomoksetinin anoreksi , kilo kaybı ve hipertansiyon ile ilişkili olduğunu buldu ve onu DEHB tedavisi için "güvenliğe dayalı olarak potansiyel olarak en az tercih edilen ajan" olarak değerlendirdi. 2019 yılı itibari ile hamilelik ve emzirmede güvenlik açık değildir; 2018 tarihli bir inceleme, "[b]veri eksikliği nedeniyle, tedavi eden doktorun gebelik sırasında DEHB olan kadınlarda atomoksetin tedavisini durdurmayı düşünmesi gerektiğini" belirtti.
ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), intihar davranışı/düşüncesi için bir kara kutu uyarısı yayınladı . Avustralya'da da benzer uyarılar yapıldı. Uyarıcı ilaçların aksine, atomoksetin kötüye kullanım sorumluluğuna veya aniden kesilmesi durumunda geri çekilme etkilerine neden olma potansiyeline sahip değildir.
Olumsuz etkilerin sıklığı:
Çok yaygın (>%10 insidans) yan etkiler şunları içerir:
- Bulantı (%26)
- Kserostomi (ağız kuruluğu) (%20)
- İştah kaybı (%16)
- Uykusuzluk (%15)
- Yorgunluk (%10)
- Baş ağrısı
- Öksürük
- Kusma (çocuklarda ve ergenlerde)
Yaygın (%1-10 insidans) yan etkiler şunları içerir:
- Kabızlık (%8)
- Baş dönmesi (%8)
- Erektil disfonksiyon (%8)
- Somnolans (uyku hali) (%8)
- Karın ağrısı (%7)
- İdrarda tereddüt (%6)
- Taşikardi (yüksek kalp hızı) (%5–10)
- Hipertansiyon (yüksek tansiyon) (%5–10)
- Sinirlilik (%5)
- Anormal rüyalar (%4)
- Dispepsi (%4)
- Boşalma bozukluğu (%4)
- Hiperhidroz (anormal derecede artan terleme) (%4)
- Kusma (%4)
- Sıcak basmalar (%3)
- Parestezi (karıncalanma, gıdıklanma vb. hissi) (%3)
- Menstrüel bozukluk (%3)
- Kilo kaybı (%2)
- Depresyon
- Sinüs baş ağrısı
- Dermatit
- Ruh hali
Yaygın olmayan (%0.1–1 insidans) yan etkiler şunları içerir:
- İntiharla ilgili olaylar
- düşmanlık
- duygusal kararsızlık
- saldırganlık
- Psikoz
- Senkop (bayılma)
- titreme
- Migren
- hipoestezi
- Nöbet
- çarpıntı
- Sinüs taşikardisi
- QT aralığı uzaması
- Artan kan bilirubin
- Alerjik reaksiyonlar
Nadir (%0,01–0,1 insidans) yan etkiler şunları içerir:
- Raynaud fenomeni
- Anormal/artmış karaciğer fonksiyon testleri
- Sarılık
- Hepatit
- Karaciğer hasarı
- Akut karaciğer yetmezliği
- idrar retansiyonu
- priapizm
- Erkek genital ağrı
aşırı doz
Atomoksetin aşırı dozda nispeten toksik değildir. 1500 mg'ın üzerinde atomoksetin içeren tek ilaç aşırı dozları ölümle sonuçlanmamıştır. Doz aşımının en yaygın belirtileri şunlardır:
- Gastrointestinal semptomlar
- somnolans
- Baş dönmesi
- titreme
- anormal davranış
- hiperaktivite
- Çalkalama
- Kuru ağız
- taşikardi
- Hipertansiyon
- midriyazis
Daha az yaygın semptomlar:
- nöbetler
- QTc aralığı uzaması
Atomoksetin doz aşımı için önerilen tedavi , ilacın daha fazla emilmesini önlemek için aktif kömür kullanımını içerir .
Etkileşimler
Atomoksetin, CYP2D6 için bir substrattır . Bupropion , fluoksetin veya paroksetin gibi bir CYP2D6 inhibitörü ile eş zamanlı tedavinin, plazma atomoksetini %100 veya daha fazla arttırdığı, ayrıca N- desmetilatomoksetin seviyelerini arttırdığı ve plazma 4-hidroksiatomoksetin seviyelerini benzer derecede azalttığı gösterilmiştir.
Atomoksetin, doğrudan inhibe bulunmuştur hERG bir potasyum akımlarının IC 50 neden olma potansiyeline sahiptir 6.3 uM, aritmi . Terapötik dozlarda ve aşırı dozda atomoksetin ile QT uzaması rapor edilmiştir; atomoksetinin QT aralığını uzatabilecek diğer ilaçlarla birlikte CYP2D6 inhibitörleriyle birlikte kullanılmaması ve zayıf metabolizörlerde kullanılmasına dikkat edilmesi önerilir .
Diğer önemli ilaç etkileşimleri şunları içerir:
- Dolaylı bir sempatomimetik olarak hareket eden atomoksetin nedeniyle antihipertansif ajanlar
- Psödoefedrin , norepinefrin geri alım inhibitörleri veya MAOI'ler gibi dolaylı etkili sempatomimetikler
- Gibi direkt etkili sempatomimetikler, fenilefrin veya diğer α 1 adrenoseptör agonistleri dahil olmak üzere, baskılayıcı gibi dobutamin veya izoprenalin ve β 2 adrenoseptör agonistleri
- Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanan ilaçlar: atomoksetin, bu ilaçları ters veya toksik etkilerini güçlendirebilecek plazma proteinlerinden ayırma potansiyeline sahiptir. Atomoksetin in vitro olarak aspirin , desipramin , diazepam , paroksetin , fenitoin veya varfarinin plazma proteinlerine bağlanmasını etkilemez .
Farmakoloji
farmakodinamik
Alan | ATX | 4-OH-ATX | N-DM-ATX | |
---|---|---|---|---|
SERT | 77 | 43 | ND | |
AĞ | 5 | 3 | 92 | |
DAT | 1.451 | ND | ND | |
5- HT1A | >1.000 | ND | ND | |
5- HT1B | >1.000 | ND | ND | |
5- HT1D | >1.000 | ND | ND | |
5-HT 2 | 2.000 | 1.000 | 1.700 | |
5-HT 6 | >1.000 | ND | ND | |
5-HT 7 | >1.000 | ND | ND | |
α 1 | 11.400 | 20.000 | 19.600 | |
α 2A | 29.800 | >30.000 | >10.000 | |
β 1 | 18.000 | 56.100 | 32,100 | |
M 1 | >100.000 | >100.000 | >100.000 | |
M 2 | >100.000 | >100.000 | >100.000 | |
D 1 | >10.000 | >10.000 | >10.000 | |
D 2. | >10.000 | >10.000 | >10.000 | |
H 1 | 12.100 | >100.000 | >100.000 | |
MOR | ND | 422 | ND | |
DOR | ND | 300 | ND | |
KOR | ND | 95 | ND | |
σ 1 | >1.000 | ND | ND | |
GABA A | 200 | >30.000 | >10.000 | |
NMDA | 3.470 bir | ND | ND | |
K ir 3.1 / 3.2 | 10.900 b | ND | ND | |
K ir 3.2 | 12.400 b | ND | ND | |
K ir 3.1 / 3.4 | 6.500 b | ND | ND | |
hERG | 6.300 | 20.000 | 5.710 | |
Değerler k ı (nM). Değer ne kadar küçükse, ilaç bölgeye o kadar güçlü bağlanır. Aksi belirtilmedikçe tüm değerler insan alıcıları içindir. bir sıçan korteksi. b Xenopus oositleri. Ek kaynaklar: |
Atomoksetin, presinaptik norepinefrin taşıyıcısını (NET) inhibe ederek, beyin boyunca norepinefrinin geri alımını önler ve dopamin taşıyıcı (DAT) ekspresyonunun minimum olduğu prefrontal korteks gibi belirli beyin bölgelerinde dopaminin geri alımını inhibe eder . Sıçanlarda, atomoksetin prefrontal korteks katekolamin konsantrasyonlarını , striatumdaki veya çekirdek akumbenlerdeki dopamin seviyelerini değiştirmeden arttırdı ; aksine, bir dopamin geri alım inhibitörü olan metilfenidatın prefrontal, striatal ve biriktirici dopamin seviyelerini aynı derecede arttırdığı bulundu. Farelerde atomoksetinin, striatal veya birikimli seviyeleri etkilemeden prefrontal katekolamin seviyelerini arttırdığı da bulundu.
Atomoksetinin insanlarda klinik dozlarda bir serotonin taşıyıcı (SERT) inhibitörü olarak durumu belirsizdir. Rhesus maymunları üzerinde yapılan bir PET görüntüleme çalışması, atomoksetinin nöral NET ve SERT'nin sırasıyla >%90 ve >%85'ini işgal ettiğini bulmuştur. Bununla birlikte, hem fare hem de sıçan mikrodiyaliz çalışmaları, akut veya kronik atomoksetin tedavisini takiben prefrontal kortekste hücre dışı serotoninde bir artış bulamadı . Atomoksetin seçiciliği destekleyen bir insan çalışma, trombosit serotonin alımı (SERT inhibisyonunun bir belirteci) ve inhibisyonu üzerinde herhangi bir etki presör etkileri tiramin (NET inhibisyonunun bir belirteci).
Atomoksetinin, terapötik konsantrasyonlarda sıçan kortikal nöronlarında bir NMDA reseptör antagonisti olarak hareket ettiği bulunmuştur . Kullanıma bağlı bir açık kanal bloğuna neden olur ve bağlanma yeri Mg2 + bağlanma yeri ile örtüşür . Anestezi uygulanmış sıçanlarda prefrontal korteks ateşleme oranını artırmak için, atomoksetin yeteneği ile bloke edilememiştir D 1 ya da α 2 -adrenerjik reseptör antagonistleri , ancak tarafından kuvvetlendirilen olabilir NMDA veya α 1 bir glutaminerjik bir mekanizmayı göstermektedir adrenerjik reseptör antagonisti. In Sprague Dawley sıçanları , atomoksetin azaltır NR2B değiştiren transkript seviyeleri olmadan protein içeriği. Aberran glutamat ve NMDA reseptör fonksiyonu DEHB etiyolojisinde rol oynamaktadır .
Atomoksetin ayrıca Xenopus oositlerindeki GIRK akımlarını konsantrasyona bağlı, voltajdan bağımsız ve zamandan bağımsız bir şekilde tersine çevrilebilir şekilde inhibe eder . K ir 3.1 / 3.2 iyon kanalları aşağı açılan M 2 , α 2 , D 2 ve A 1 stimülasyonu, hem de diğer G i reseptörleri -coupled. Atomoksetinin terapötik konsantrasyonları, özellikle CYP2D6 yavaş metabolize edicilerde, GIRK'lerle etkileşim aralığındadır. Bunun DEHB'de atomoksetinin terapötik etkilerine katkıda bulunup bulunmadığı bilinmemektedir.
CYP2D6'yı yoğun metabolize edenlerde atomoksetinin ana aktif metaboliti olan 4-hidroksiatomoksetinin, opioid reseptörleri için mikromolar altı afiniteye sahip olduğu, μ-opioid reseptörlerinde bir antagonist ve κ-opioid reseptörlerinde kısmi bir agonist olarak hareket ettiği bulunmuştur . Kappa-opioid reseptöründeki bu etkinin CNS ile ilişkili yan etkilere yol açıp açmadığı bilinmemektedir.
farmakokinetik
Oral olarak uygulanan atomoksetin hızla ve tamamen emilir. Karaciğer tarafından ilk geçiş metabolizması CYP2D6 aktivitesine bağlıdır , bu da hızlı metabolizörler için %63 ve zayıf metabolizatörler için %94 mutlak biyoyararlanım ile sonuçlanır . Maksimum plazma konsantrasyonuna 1-2 saat içinde ulaşılır. Gıda ile alınan durumunda, maksimum plazma konsantrasyonu% 10-40 azalmaktadır ve geciktirir t maksimum 3 saat. Gastrik pH'ı etkileyen ilaçların oral biyoyararlanımı üzerinde hiçbir etkisi yoktur.
Atomoksetin, kırmızı kan hücrelerine sınırlı bölünme ile 0,85 L/kg dağılım hacmine sahiptir . Bu son derece α ile birlikte, esas olarak albümin, plazma proteinleri (% 98.7), bağlı olduğu 1. asidi glikoprotein (% 77) ve IgG (% 15). Metaboliti N- desmetilatomoksetin plazma proteinlerine %99,1 oranında bağlanırken, 4-hidroksiatomoksetin yalnızca %66.6 oranında bağlanır.
Atomoksetinin yarı ömrü, ortalama 4,5 ila 19 saat arasında olmak üzere bireyler arasında büyük farklılıklar gösterir. Atomoksetin CYP2D6 tarafından metabolize edildiğinden, CYP2D6'yı yavaş metabolize edenlerde maruziyet 10 kat artabilir.
Atomoksetin, N -desmethylatomoxetine ve herhangi bir inhibisyonu için en az 4-hydroxyatomoxetine üretmek CYP1A2 ve CYP2C9 , ancak inhibe CYP2D6 3,6-17 umol / L arasındaki konsantrasyonlarda insan karaciğeri mikrozomlarında. Kararlı durumda 4-hidroksiatomoksetin ve N- desmetilatomoksetinin plazma konsantrasyonları, CYP2D6'yı hızlı metabolize edenlerde atomoksetininkinin %1.0 ve %5'idir ve CYP2D6'yı yavaş metabolize edenlerde atomoksetinin %5 ve %45'idir.
Atomoksetin, hem hızlı hem de zayıf CYP2D6 metabolizörlerinde <%3 oranında idrarla değişmeden atılır ve toplam dozun sırasıyla >%96 ve %80'i idrarla atılır. 4-hidroksiatomoksetin ve glukuronid olarak idrarla atılan fraksiyonlar, hızlı metabolize edenlerde belirli bir dozun %86'sını oluştururken, zayıf metabolizörlerde sadece %40'ını oluşturur. CYP2D6 zayıf metabolize ediciler, daha büyük miktarlarda minör metabolitler, yani N- desmetilatomoksetin ve 2-hidroksimetilatomoksetin ve bunların konjugatlarını salgılar .
farmakogenomik
Hipoaktif CYP2D6*10 aleli için homozigot Çinli yetişkinlerin, hızlı metabolizörlere kıyasla iki kat daha yüksek eğri altı alan (EAA) ve 1.5 kat daha yüksek maksimum plazma konsantrasyonları sergilediği bulunmuştur .
CYP2D6*10 için homozigot Japon erkeklerinin benzer şekilde, hızlı metabolize edenlere kıyasla iki kat daha yüksek EAA'ları deneyimledikleri bulunmuştur.
Kimya
Atomoksetin veya (-)-metil[(3 R )-3-(2-metilfenoksi)-3-fenilpropilamin, suda oldukça çözünür olan beyaz, granül bir tozdur.
sentez
Biyolojik sıvılarda algılama
Atomoksetin, ilacı terapötik olarak alanlarda yoğun ve zayıf metabolizörleri ayırt etmek, potansiyel zehirlenme kurbanlarında tanıyı doğrulamak veya ölümcül doz aşımı durumunda adli soruşturmaya yardımcı olmak için plazma, serum veya tam kanda ölçülebilir.
Tarih
Atomoxetine, Amerika Birleşik Devletleri'nde , orijinal patent başvurusu şirketi ve mevcut ABD patent sahibi olan Eli Lilly and Company tarafından Strattera markası altında hidroklorür tuzu (atomoksetin HCl) olarak üretilir, pazarlanır ve satılır . Atomoksetin başlangıçta bir antidepresan olarak geliştirilmek üzere tasarlanmıştı , ancak depresyon tedavisinde yeterince etkili olmadığı bulundu. Bununla birlikte, DEHB için etkili olduğu bulundu ve 2002 yılında FDA tarafından DEHB tedavisi için onaylandı. Patentinin süresi Mayıs 2017'de sona erdi. 12 Ağustos 2010'da Lilly, Strattera üzerindeki patentine itiraz eden bir davayı kaybetti ve ABD pazarına daha erken bir jenerik giriş olasılığını artırdı. 1 Eylül 2010'da Sun Pharmaceuticals, Amerika Birleşik Devletleri'nde bir jenerik üretmeye başlayacağını duyurdu. Ancak 29 Temmuz 2011 tarihli bir konferans görüşmesinde Sun Pharmaceutical'ın Başkanı "Lilly bu davayı temyizde kazandı, bu yüzden [genel Strattera'nın] ertelendiğini düşünüyorum" dedi.
2017 yılında FDA, dört ilaç firması tarafından atomoksetinin jenerik üretimini onayladı.
Toplum ve kültür
Marka isimleri
Hindistan'da atomoksetin, Axetra, Axepta, Attera, Tomoxetin ve Attentin gibi markalar altında satılmaktadır. Avustralya, Portekiz, ABD, Kanada, İtalya ve Romanya'da atomoxetine Strattera markası altında satılmaktadır. İran'da atomoksetin, Stramox dahil marka isimleri altında satılmaktadır. 2017'de Amerika Birleşik Devletleri'nde genel bir sürüm onaylandı.
Araştırma
Atomoksetinin majör depresyonu olan kişilerde , özellikle de DEHB'nin eşlik ettiği durumlarda, yardımcı bir yardımcı olabileceğine dair bazı öneriler var .
Referanslar
daha fazla okuma
- Dean L (2015). "Atomoksetin Tedavisi ve CYP2D6 Genotipi" . Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (ed.). Tıbbi Genetik Özetleri . Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi (NCBI). PMID 28520366 . Kitaplık Kimliği: NBK315951.
Dış bağlantılar
- "Atomoksetin" . İlaç Bilgi Portalı . ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.
- "Strattera (Atomoksetin) - Yayınlanmış Çalışmalar" . Uyuşturucu kütüphanesi .