Sikline bağımlı kinaz 5 - Cyclin-dependent kinase 5

CDK5
PBB Proteini CDK5 resmi.jpg
Mevcut yapılar
PDB Ortologtur arama: PDBe RCSB
tanımlayıcılar
takma adlar CDK5 , Cdk5, AW048668, Crk6, LIS7, PSSALRE, sikline bağımlı kinaz 5, sikline bağımlı kinaz 5
Harici kimlikler OMIM : 123831 MGI : 101765 HomoloGene : 3623 GeneCards : CDK5
ortologlar
Türler İnsan Fare
giriş
Topluluk
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_001164410
NM_004935

NM_007668

RefSeq (protein)

NP_001157882
NP_004926

NP_031694

Konum (UCSC) Chr 7: 151.05 – 151.06 Mb Chr 5: 24.42 – 24.42 Mb
PubMed'de arama
Vikiveri
İnsan Görüntüle/Düzenle Fareyi Görüntüle/Düzenle

Sikline bağımlı kinaz 5 , bir proteindir ve daha spesifik olarak, Cdk5 geni tarafından kodlanan bir enzimdir. 15 yıl önce keşfedildi ve mitotik sonrası merkezi sinir sistemi nöronlarında (CNS) belirgin bir şekilde eksprese edildi.

Molekül, sikline bağımlı kinaz ailesine aittir . Kinazlar, substratın ATP olarak bilinen organik bir bileşik tarafından bağışlanan bir fosfat grubu kazanmasını sağlayan bir süreç olan fosforilasyon reaksiyonlarını katalize eden enzimlerdir. Fosforilasyonlar glikoliz sırasında hayati öneme sahiptir , bu nedenle metabolizma, hücre sinyalizasyonu ve diğer birçok süreçteki rolleri nedeniyle kinazları hücrenin önemli bir parçası haline getirir.

yapı

Cdk5, hücre döngüsünün düzenlenmesinde çok önemli bir rol oynayan bir protein olan insanlarda CDC2/CDK1'e benzer yapısı nedeniyle ilk olarak bir CDK ailesi üyesi olarak tanımlanan proline yönelik bir serin/treonin kinazdır.

Cdk5 geni, Ohshima tarafından bir fareye ait Cdk5 geninin klonlanmasından sonra belirlendiği üzere, yaklaşık 5000 nükleotid (5kb) içeren bir bölgede 12 ekzon içerir.

Cdk5, 292 amino aside sahiptir ve hem α-sarmal hem de β iplik yapıları sunar.

Cdk5, diğer sikline bağımlı kinazlara benzer bir yapıya sahip olsa da, aktivatörleri oldukça spesifiktir ( CDK5R1 ve CDK5R2 ).

Bazı araştırmalar, protein kinazların aktif durumlarının, mekanizmasının geometrisini korumak için yapısal olarak birbirinden farklı olduğunu ve böylece katalitik çıktının düzgün çalıştığını bildirmiştir. Cdk5 kinaz da özgün bir tasarıma sahiptir.

Cdk5, ökaryotik protein kinazlara (ePK'ler) aittir. cAMP'ye bağlı protein kinazın katalitik alanının kristal yapısı , 2 lob tuttuğunu gösterdi; bir yanda küçük loba, antiparalel bir β-yaprak yapısı olarak düzenlenmiş bir N-terminaline sahiptir, ayrıca nükleotidi fosfo-transferi için yönlendirmenin bir yolu olarak nükleotit motifleri içerir. Öte yandan, substratı tanımlamaya yardımcı olan ve fosfo-transferi için önemli kalıntıları içeren bir C-terminali olan büyük lob, sarmal şekillidir.

Cdk5 işlevleri

fizyolojik rol

Ağrı

Son zamanlarda Cdk5, duyusal yollarda temel bir kinaz olarak ortaya çıkmıştır. Pareek ve ark. ağrı sinyallemesinde gerekliliğini öne sürüyor. Nitekim CDK5'in beynin düzgün gelişmesi ve aktive olması için gereklidir, CDK5R1 veya CDK5R2 ile ilişkilendirilmesi gerekir . Diğer sikline bağımlı kinazların aksine, CDK5 ayrıca T döngüsünde fosforilasyon gerektirmez , bu nedenle aktivatör ile bağlanma kinazı aktive etmek için yeterlidir.

nöronlar

Cdk5 bol miktarda bulunur ve esas olarak, nörofilamentler adı verilen yüksek moleküler ağırlığa sahip protein polimerlerini ve CNS'de (Merkezi Sinir Sistemi) bol miktarda bulunan mikrotübül ile ilişkili protein tau'yu fosforile ettiği nöronlarda eksprese edilir. Enzim, nöronal gelişim ve fonksiyonların birçok yönüne dahil olur.

Cdk5'in nöronlar söz konusu olduğunda ana rolü, uygun nöronal göçü sağlamaktır. Nöronlar, bilgi iletmek için diğer nöronlarla bağlantı kurmak için hem dendritleri hem de aksonları gönderir ve Cdk5 bu süreci düzenler. Gerçekleşmesi için, Cdk5'in p35 (bu 3 amino asit, Asp-259, Asn-266 ve Ser-270, Cdk5 ile hidrojen bağlarının oluşumunda yer alır) veya p39 (p35'in izoformu) tarafından aktive edilmesi gerekir, nörona özgü düzenleyici alt birimlerinden ikisidir. Bu, p35 ve p39'un ekspresyon seviyesinin enzimin aktivitesi ile ilişkili olacağı anlamına gelir: beyin gelişimi sırasında Cdk5'in yüksek bir aktivitesi varsa, aktivatörlerinin yüksek bir ifadesi olacaktır. Nitekim, p35 ve p39'suz fareler üzerinde çalışmalar yapıldığında, sonuçlar Cdk5'siz farelerde gözlemlenenlerle aynıydı: serebral korteks, olfaktör bulbus, hipokampusta laminer yapılarda belirgin bozulmalar vardı. ve beyincik. Bu alanların uygun şekilde geliştirilmesi ve işlevselliği tamamen p35 ve p39'un doğru ifadesine dayanan Cdk5'e bağlıdır. Ayrıca, Cdk5 , gelişmekte olan beyinde uygun nöronal göçü sağlamak için Reelin sinyali ile işbirliği yapar .

Cdk5 sadece nöronal migrasyona dahil olmakla kalmaz, enzim aynı zamanda nörit genişlemesi, sinaps oluşumu ve sinaptik iletimin yönetilmesine de yardımcı olacaktır. Ayrıca Cdk5'in oluşturulan nöral bağlantıların doğru olduğundan emin olmak için gerekli olan apoptoz sürecini de düzenlediğini belirtmekte fayda var. Ayrıca, Cdk5'in sinaptik plastisitenin düzenlenmesine de müdahale etmesi nedeniyle, uyuşturucu bağımlılığının yaratılmasının yanı sıra öğrenme ve hafıza oluşumu süreçlerinde de rol oynar.

Bunun üzerine, Cdk5, Pak1 ve filamin 1'i fosforile ederek aktin-hücre iskeleti dinamiklerini modüle eder ve tümü mikrotübül ile ilişkili proteinler olan tau, MAP1B, doublekortin, Nudel ve CRMP'leri fosforile ederek mikrotübülleri düzenler. Uygun olmayan bir Cdk5 ifadesi, bu substratlarda birden fazla hastalığa yol açabilecek kusurlar üretecektir. Örneğin, insanlarda filamin 1 üzerindeki bir kusur periventriküler heterotopiyi kışkırtır; ve Lis1 ve doublekortinlerdeki bir kusur lisensefali tip 1'e neden olacaktır. Nitekim, lisensefali-7'den ve serebellar hipoplaziden muzdarip, akraba İsrailli Müslüman bir ailenin dört üyesi , Cdk5 geninde bir ek yeri mutasyonuna sahipti.

Madde bağımlılığı

Cdk5'in uyuşturucu kullanımıyla doğrudan bağlantılı olduğu kanıtlanmıştır. İlaçların ödül sisteminde hareket ederek hücre içi sinyal iletim yollarını bozarak etkilerine ulaştığını biliyoruz. Cdk5 bu nörosinyallerde yer alır. Uyuşturucu bağımlılığı, nöronal bağımlı bir deneyimin ve davranışsal plastisitenin açık bir sonucudur . İlaç tüketimi tekrarlayan bir alışkanlık haline geldiğinde, dopamin sinyalinin çeşitli bileşenlerini, gen ifadesindeki değişiklikleri ve dopaminoseptif nöronların nöronal devrelerindeki değişiklikleri değiştirir.

Kokain örneğini ele alırsak, bunun etkilerine , striatumda ani erken gen ekspresyonunda geçici bir patlamaya yol açan CREB (cAMP Response Element Binding) neden olur ve ayrıca ΔFosB'den ( kokain alındığında striatal nöronlarda birikir ve devam eder). İlacın tüketimi düzenlidir). Birçok çalışma, uyuşturucu kullanımına bağlı olarak ΔFosB'nin aşırı ekspresyonunun, Cdk5'in yukarı regülasyonunun nedeni olduğunu ortaya koymuştur (çünkü bu, çekirdek akumbens de dahil olmak üzere, striatumdaki ΔFosB'nin bir aşağı akışıdır).

Şimdi tüm bunlarda Cdk5'in rolünü görelim. Kokain gibi ilaçlara maruz kalma ve aşırı ΔFosB varlığı ile Cdk5 miktarının arttığı keşfedilmiştir. Bunun nedeni, Cdk5 proteininin üretimini aktive eden p35'i yukarı doğru düzenleyen 2 faktördür.

Ayrıca bu enzimin dopamin nörotransmisyonunun düzenlenmesinde önemli bir yeri olduğu gösterilmiştir. Gerçekten de, Cdk5, DARPP-32'yi fosforile ederek dopamin sistemini değiştirebilir. Çekirdeğin accumbens'in uyuşturucu bağımlılığı ile ilgili olduğunu biliyoruz. Artan Cdk5 miktarının bir sonucu olarak, hem çekirdekteki orta dikenli nöronlar hem de medial prefrontal korteksteki piramidal nöronlar olmak üzere , dendritik dal noktaları ve dikenlerin sayısında da bir artış vardır . Bu nedenle, uyuşturucu kullanımı ve daha özel olarak uyuşturucu tüketimi tarafından tetiklenen ödül sistemi ile ilişkisi.

Cdk5, kokain gibi ilaçlara aşırı maruz kalmaya geçiş durumudur. NA, PFC ve VTA'da Cdk5'in artan ekspresyonu ile ancak zaman içinde önemli ölçüde yakın olan sık kokain dozları söz konusu olduğunda açıklanabilir.

Cdk5 oranı ile ilaç etkileri arasındaki ilişki daha fazla analiz edildiğinde, ilacın doz ve tüketim sıklığına bağlı olarak önemli farklılıklar olduğu gösterilmiştir. Örneğin, kokain dozunun sıklığı gerçekten zamana yayılmışsa veya tek ve uzun bir zaman diliminde yoğunlaşmışsa, çekirdekte, ventral tegmental alanda ve prefrontalde Cdk5 üretimi yoğunlaşsa bile kokain etkileri mevcut olacaktır. korteks artmaz. Bununla birlikte, zaman içinde önemli ölçüde yakın olan sık dozlar söz konusu olduğunda, artan Cdk5 oranına rağmen kokainin etkileri gösterilmez. Bu farklılıklar, Cdk5'in kokain gibi ilaçlara aşırı maruz kalmaya geçiş durumu olduğu gerçeğiyle açıklanabilir.

Tüm bu bilgiler şimdi, düzenli olarak uyuşturucu kullandığımızda ödül hissini azaltabilecek Cdk5 için terapötik bir kullanım bulmaya odaklanmalıdır. Her şeyden önce, Cdk5 antagonistinin uzun bir süre kullandıktan sonra, nöronları accumbens çekirdeğindeki dikenli dendritlerin büyümesinin bir inhibitörü olarak çalıştığı kanıtlanmıştır. Bu şekilde bağımlılıkları tedavi edebiliriz. İkinci olarak, hastadaki Cdk5 miktarını izlemeye karar verirsek, uyuşturucu kullanımını teşhis etmenin bir yolu olarak kullanılabilir. Bu mümkündür, çünkü Cdk5 yalnızca uyuşturucu kullanımı için bir ödül olarak üretilir, aracı veya doğal bir ödül olarak değil.

Pankreas

Cdk5'in ana rolü nöronal göç ile ilgili olsa da, insan vücudu üzerindeki etkisi sinir sistemi ile sınırlı değildir. Gerçekten de, Cdk5 pankreasta insülin sekresyonunun kontrolünde önemli bir rol oynar .

Aslında bu enzim pankreas β hücrelerinde bulunmuştur ve L-VDCC'yi (L-tipi voltaja bağlı Ca2 + kanalı) fosforile ederek insülin ekzositozu azalttığı kanıtlanmıştır .

Bağışıklık sistemi

T hücresi aktivasyonu sırasında , Cdk5, fagositoz sürecine katkıda bulunan ve aktin polarizasyonunu düzenleyen bir protein olan koronin 1a'yı fosforile eder . Bu nedenle, bu kinaz, T hücresinin hayatta kalmasını ve hareketliliğini destekler.

Cdk5 ayrıca T hücreleri tarafından hücre sinyalizasyonunda yer alan bir sitokin olan interlökin 2'nin (IL-2) üretiminde yer alır . Bunu yapmak için, mSin3a protein fosforilasyonu yoluyla Histon deasetilaz 1 (HDAC1) tarafından interlökin 2 transkripsiyonunun baskılanmasını bozar . Bu, HDAC1/mSin3a kompleksinin IL-2 promotörüne bağlanma yeteneğini azaltır, bu da interlökin 2 üretiminin artmasına neden olur.

Ekzositozun düzenlenmesi

Sinaptik vezikül ekzositozu, SNAP reseptörünün bir türevi (SNARE proteini) ile büyük bir afiniteye sahip olduğundan, salgı için vazgeçilmez olan muc-18-a proteininin fosforilasyonu ile CdK5 tarafından da düzenlenir. Bu fosforilasyon, Cdk5 aktivitesi arttığından, nöroendokrin hücrelerden salgılama simülasyonu ile gösterildi. Cdk5 çıkarıldığında norepinefrin salgısı azaldı.

Hafıza

Farelerle yapılan bir deney sayesinde hafıza ile Cdk5 arasında bir ilişki olduğu gösterildi. Bir yandan, fareler, Cdk5 inaktive edildiğinde önceki bir aktiviteyle bütünleşen korku göstermedi. Öte yandan anıların depolandığı hipokampusta enzim aktivitesi arttığında korku yeniden ortaya çıktı.

Beyindeki aktin hücre iskeletinin yeniden şekillenmesi

Embriyogenez sırasında , Cdk5 beyin gelişimi için esastır çünkü hücre iskeletinin düzenlenmesi için çok önemlidir ve bu da beyinde yeniden şekillenme için önemlidir. Çeşitli nöronal süreçler: ağrı sinyali, uyuşturucu bağımlılığı, davranış değişiklikleri, anıların oluşumu ve beynin gelişimi ile ilgili öğrenme, hücre iskeletindeki hızlı değişikliklerden kaynaklanır. Nöronal hücre iskeletinin negatif yeniden şekillenmesi , Cdk5 aktivitesinin düzensiz olduğu beyin hastalıklarında sinaps kaybı ve nörodejenerasyon ile ilişkilendirilecektir . Bu nedenle, Cdk5 substratlarının çoğu aktin iskeleti ile ilgilidir; Hem fizyolojik hem de patolojik olanlar. Bunlardan bazıları son yıllarda tanımlanmıştır: ephexin1, p27, Mst3, CaMKv, kalirin-7, RasGRF2, Pak1, WAVE1, neurabin-1, TrkB, 5-HT6R, talin, drebrin, synapsin I, synapsin III, CRMP1 , GKAP, SPAR, PSD-95 ve LRRK2.

Sirkadiyen saat düzenlemesi

Memeli sirkadiyen saati , PER2'nin fosforilasyonu ile Cdk5 tarafından kontrol edilir. Laboratuvarda, Cdk5 SCN'de (sirkadiyen sistemin ana osilatörü olan suprakiazmatik çekirdekler) bloke edildi, sonuç olarak farelerde serbest çalışma süresi azaldı. Günlük periyot sırasında, PER2 (serin tortu 394'te) Cdk5 tarafından fosforile edildi, böylece Cryptochrome 1 (CRY1) onunla kolayca etkileşime girebilir ve PER2-CRY1 kompleksi çekirdeğe girdi. Moleküler sirkadiyen döngü ve periyot, bu proteinlerin nükleer bir sürücüsü olarak Cdk5'in görevi sayesinde düzgün bir şekilde kurulur.

Hücre apoptozunun düzenleyicisi ve hücre sağkalımı

Daha önce bahsedilen tüm rollere ek olarak, Cdk5, hücre mobilitesinin hayatta kalması, apoptoz ve gen regülasyonu gibi çok sayıda hücresel işlevde yer alır .

Plazma zarı, sitozol ve perinükleer bölge, Cdk5/p35 aktivatörlerinin bulunduğu yerlerdir. Bununla birlikte, Cdk5, siklin I tarafından da aktive edilebilir , bu düzenleyici, anti-apoptotik fonksiyonlarla ilişkili olan BCl-2 ailesi proteinlerinin ekspresyonunda bir artışa neden olur.

Hastalıktaki rolü

Çok çeşitli nörolojik bozuklukların kimyasal açıklaması Cdk5'e yol açar; tau'nun anormal fosforilasyonu, bu kinaz tarafından gerçekleştirilen patolojik bir eylemdir ve bunun sonuçları nörofibriler yumaklardır.

Nörodejeneratif hastalıklar

Cdk5, merkezi sinir sisteminde önemli bir rol oynar. Embriyogenez sürecinde bu kinaz beynin gelişimi için gereklidir; ve yetişkin beyinlerinde, birçok nöronal süreç için Cdk5 gereklidir; örneğin, öğrenme ve anıların oluşumu. Bununla birlikte, Cdk5 aktivitesi düzensizleştirilirse, Alzheimer, Parkinson, Multipl skleroz ve Huntington hastalığı dahil olmak üzere gerçekten ciddi nörolojik hastalıklara yol açabilir.

  • Alzheimer hastalığı (AH) tüm demans vakalarının %50-70'inden sorumludur. Proline yönelik bir protein kinaz olan Cdk5'in aktivitesindeki bir fazlalığın , birçok AD hastasında gözlenen bir süreç olan tau hiperfosforilasyonuna yol açtığını gösteren bazı çalışmalar yapılmıştır . Cdk5 aktivatörleri, p35 ve p39 (her ikisi de hücre zarlarına bağlanan miristoillenmiş proteinlerdir), kalsiyumla aktive olan kalpain tarafından p25 ve p29'a bölünebilir. Bu, proteinlerin hücre zarından hem nükleer hem de perinükleer bölgelere göçü ve Cdk5 aktivitesinin düzensizliği ile sonuçlanacaktır. p25 ve p29'un yarılanma ömrü, p35 ve p39'a göre 5 ila 10 kat daha uzundur. Bu, Cdk5 aktivatörlerinin birikmesine ve daha sonra tau hiperfosforilasyonuna neden olan aşırı Cdk5 aktivitesine yol açabilmesi nedeniyle inanılmaz derecede problemlidir. Bunun üzerine, Ap seviyelerindeki bir artış, p25 üretimini uyararak tau hiperfosforilasyonuna da yol açabilir. Bu nedenle, Cdk5, AD'li hastaları tedavi etmek için potansiyel bir ilaç hedefi olabilir, çünkü onun inhibisyonu tau hiperfosforilasyonunu azaltabilir ve sonuç olarak NFT'lerin (nörofibriler yumaklar) oluşumunu azaltabilir ve nörodejenerasyon sürecini yavaşlatabilir.
  • Huntington hastalığı (HD), bir şekilde Cdk5 aktivitesiyle bağlantılı olan başka bir nörodejeneratif hastalıktır. Dinaminle ilişkili protein 1 ( Drp1 ) mitokondriyal fisyonda önemli bir elementtir. Cdk5, Drp1'in hücre içi dağılımını ve aktivitesini değiştirebilir. Nitekim, aşırı aktif kinazın inhibisyonunun, beyindeki nörotoksisiteyi önlemek için Drp1'in mitokondriyal parçalanmada düzgün çalışmasına izin verdiği gözlemlenmiştir. Bunun da ötesinde, Cdk5, hücre ölümü ve nörodejenerasyona yol açabilen mitokondriyal morfolojinin veya transmembran potansiyelinin değişmesi üzerinde bir etkiye sahip olabilir. Bu, Cdk5'in HD gelişimine yol açan mitokondriyal disfonksiyonu tedavi etmek için olası bir terapötik hedef olduğu anlamına gelir.
Cdk5, p25 ile bir kompleks oluşturur, bu da sinir hücrelerinin apoptosisi ve nöroinflamasyon ile sonuçlanır.
  • Parkinson hastalığı (PD): Cdk5'in Parkinson hastalığına sıkı bir şekilde dahil olduğu düşünülmektedir. Bu nörodejeneratif hastalığa, diğerlerinin yanı sıra , beynin substantia nigra adı verilen kısmındaki ilerleyici sinir hücrelerinin kaybı neden olur . Cdk5, p25 (p35'in bölünme peptidi) ile bir kompleks oluşturabilir: Cdk5/p25. P25, Cdk5'in hiperaktivitesine yol açacaktır. Bu kompleksin oluşumunun sonucu, sinir hücrelerinin apoptozu ve nöroinflamasyondur. Bu keşif Parkinson hastalığını tedavi etmek için kullanılabilir. Cdk5/p25 kompleksini inhibe etmek için bir Cdk5: CIP antagonisti kullanabiliriz. Bu tedavinin sonuçları şaşırtıcı derecede olumlu olmuştur. Gerçekten de, sadece Parkinson semptomlarının yatıştığını değil, aynı zamanda CIP'nin substantia nigra'daki dopaminerjik nöronların kaybını koruduğunu da fark edebiliriz.
  • Multipl skleroz (MS): Remiyelinizasyon başarısızlığının kalıcı aksonal hasara ve geri dönüşü olmayan fonksiyon kaybına neden olabileceği hastalıklardan biridir. Sikline bağımlı kinaz 5, oligodendrositi (CNS'de OL9 gelişimi ve miyelinasyonu) düzenlediği için sürece dahil olur . Cdk5 inhibitörleri, remiyelinizasyonu engeller ve nöral hücre aktivitesini bozar. MBP ve proteolipid proteinin düşük ekspresyonu ve miyelinli akson sayısındaki azalma miyelin onarımının olmadığını gösterir.

Kanser

Cdk5, görünüşe göre aktin düzenleyici protein kaldesmonunun aktivitesini azaltarak istilacı kanserlerde rol oynar .

Cdk5 kanser dokularında mutasyona uğramasa da aktivitesi ve ekspresyonu düzensizdir. Kinaz , hücre döngüsü ilerlemesinde rol oynayan tümör baskılayıcıları ve transkripsiyon faktörlerini fosforile eder. Cdk5, tümör proliferasyonu, migrasyonu, anjiyogenez ve ayrıca kemoterapi direnci ve anti-tümör immünitesinde rol oynar . Ayrıca metastaza yol açan sinyal yollarına katılır ve hücre iskeletini ve fokal adezyonları düzenler .

Cdk5'in aracılık ettiği olası anjiyogenez mekanizmaları
Hipofiz adenomları üzerine bir araştırmaya göre, Cdk5, vaskülojenez ve anjiyogenezi düzenleyen bir protein olan vasküler endotelyal büyüme faktörünün (VEGF) ekspresyonunu destekler. VEGF, endotel hücrelerinin bölünmesini ve göçünü ve ayrıca vasküler geçirgenliği uyarır.
Cdk5, bir sinyal GTPaz'ı olan Rac1 aracılığıyla aktin hücre iskeletini yeniden şekillendirerek anjiyogenezi destekler. Ayrıca hücre göçünde rol oynayan zar çıkıntıları olan lamellipodia oluşumunu da düzenleyebilir.
Cdk5 fosforilasyonu ve presenilin aktivasyonu NICD'yi (Çentik hücre içi alanı) uyarır. Sonuç olarak, önemli bir anjiyogenezi teşvik eden yol olan Çentik bağımlı sinyalleme aktive edilir.

Muhtemel bir kanser tedavisi, Cdk5'in hedeflenmesinden ve onun aktivatörlerine ve substratlarına bağlanmasından kaçınmaktan oluşabilir.

Büyük hücreli akciğer kanserli hastalarda radyasyon tedavisi ile ilgili yapılan son çalışmalarda, CDK5 tükenmesinin in vitro ve in vivo olarak akciğer kanseri gelişimini ve radyasyon direncini azalttığı bulunmuştur. Cdk5'teki bir azalmanın, Hipotalamus yolunun bir bileşeni olan TAZ'ın ifadesini azalttığı gösterilmiştir . Sonuç olarak, bu kayıp Hipotalamustan gelen sinyal aktivasyonunu azaltır. Sonuç olarak, Cdk5, akciğer kanseriyle savaşmak için bir hedef olarak tedavi edilebilir.

Tarih

CDK5, benzer fosforilasyon motifinden dolayı orijinal olarak NCLK (Nöronal CDC2-Benzeri Kinaz) olarak adlandırılmıştır. Bir aktivatör ile kombinasyon halinde CDK5, Tau Protein Kinaz II olarak da adlandırıldı. Ayrıca, Cdk5'in T hücre aktivasyonunda yer aldığı ve multipl skleroz gibi otoimmün bozuklukların gelişiminde önemli bir rol oynadığı bildirilmiştir .

Etkileşimli yol haritası

İlgili makalelere bağlantı vermek için aşağıdaki genlere, proteinlere ve metabolitlere tıklayın.

[[Dosya:
NikotinDopaminerjik_WP1602go to article go to article go to article Go to article go to article Go to article Go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article Go to article go to article go to article go to article go to article Go to article Go to article go to article Go to article Go to article Go to article go to article Go to article Go to article Go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article Go to article go to article Go to article Go to article go to article go to article Go to article go to article Go to article Go to article go to article
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
NikotinDopaminerjik_WP1602go to article go to article go to article Go to article go to article Go to article Go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article Go to article go to article go to article go to article go to article Go to article Go to article go to article Go to article Go to article Go to article go to article Go to article Go to article Go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article Go to article go to article Go to article Go to article go to article go to article Go to article go to article Go to article Go to article go to article
|alt=Dopaminerjik Nöronlarda Nikotin Aktivitesi düzenle ]]
Dopaminerjik Nöronlarda Nikotin Aktivitesi edit

Etkileşimler

Sikline bağımlı kinaz 5'in farklı moleküller ve substratlar ile etkileşime girdiği gösterilmiştir :

  • LMTK2 , NDEL1 , CDK5R1 , Nestin ve PAK1 ile etkileşime girer .
  • CABLES1 geni, tam adı Cdk5 ve Abl enzim substratı 1 olan bir sikline bağımlı kinaz bağlayıcı proteini kodlar . Bu bağlayıcı protein , bir tirozin kinaz olan Cdk5 ve c- Abl'yi bağlar . Aktif c-Abl, CABLES1 proteini tarafından geliştirilmiş bir süreç olan tirozin 15 üzerinde CDK5'i fosforile eder. Sonuç olarak gelişen nöronlarda Cdk5/p35 aktivitesi artar. CABLES1 ve bahsedilen fosforilasyon, akson büyümesinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynayabilir .
  • CABLES2 adlı gen, başka bir bağlayıcı protein olan Cdk5 ve Abl enzim substratı 2'yi kodlar . İşlevi bilinmemekle birlikte, hücre büyümesi ve DNA replikasyonu arasındaki bir aşama olan G1-S hücre döngüsü geçişinde rol oynayabilir .
  • Ayrıca, Cdk5, Apoptoz ile ilişkili tirozin kinazı (AATK) fosforile eder. Bu protein muhtemelen büyümenin durmasını ve miyeloid öncü hücrelerin apoptozunu indükler ve ayrıca CdkR1'i aktive eder.
  • GSTP1 geni tarafından kodlanan glutatyon S-transferaz P enzimi, Cdk5 aktivitesinin negatif düzenlenmesine veya azalmasına neden olur. Bu, nörodejenerasyonu önlemek için p25/p35 translokasyonu ile sağlanır .
  • Cdk5, Histon deasetilaz 1 (HDAC1) proteinine bağlanır . Cdk5/p25, HDAC1'i düzensizleştirdiğinde anormal hücre döngüsü aktivitesi ortaya çıkar ve çift zincirli DNA kırılarak nörotoksisiteye neden olur .
  • Cdk5 sitoplazmik dağılımı, p35 ve p39 aktivatörleri tarafından belirlenir. Her iki aktivatör de plazma membranında ve perinükleer bölgede Cdk5 varlığına yol açan lokalizasyon motiflerine sahiptir . p35 ve p39 miristoilasyonu , Cdk5'in membranlarla birleşmesine izin verir.
  • Cdk5 ayrıca APEX1 endonükleaz ile etkileşime girer . Kinaz, Thr-233'ü fosforile ederek DNA hasarının birikmesine ve nihayetinde nöronal ölüme neden olur.
  • Cdk5, tümör baskılayıcı protein p53'ü fosforile eder ve düzenler . Apoptotik PC12 hücrelerinde Cdk5 ve p53 seviyelerinde eşzamanlı bir artış vardır, bu nedenle Cdk5'in apoptozu indüklediği mekanizmanın p53'ün fosforilasyonu ve aktivasyonundan kaynaklanabileceği düşünülmektedir.
  • Cdk5, EPH reseptörü A4 adı verilen bir protein tarafından fosforile edildikten sonra , RhoA ve dendritik omurga morfogenezini düzenleyen Guanine nükleotid değişim faktörlerini (NGEF) fosforile eder .
  • Cdk5 ayrıca Fokal adezyon kinazı (FAK) fosforile eder . Bu, sentrozomla ilişkili bir mikrotübül yapısını düzenleyerek nöronal göçte önemli bir rol oynayan nükleer translokasyonu uyarabilir .
  • Beyindeki kolinerjik nöronal iletimi kontrol ettiğine inanılan 5-Hidroksitriptamin reseptörü 6 (HTR6), kortikogenez sırasında piramidal nöron göçünü yönetir . Bunu yapmak için HTR6, Cdk5 aktivitesini düzenler.
  • Cdk5, CTNNB1 ve CTNND2 ile de etkileşime girer .

Referanslar

daha fazla okuma

  • Morishima-Kawashima M, Hasegawa M, Takio K, Suzuki M, Yoshida H, Watanabe A, Titani K, Ihara Y (1995). "PHF'de tau'nun hiperfosforilasyonu". Yaşlanmanın Nörobiyolojisi . 16 (3): 365–71, tartışma 371–80. doi : 10.1016/0197-4580(95)00027-C . PMID  7566346 . S2CID  22471158 .
  • Peruzzi F, Gordon J, Darbinian N, Amini S (Aralık 2002). "Sinir büyüme faktörü yolu ile nöronal farklılaşma ve hayatta kalma Tat kaynaklı kuralsızlaştırma". Nöroviroloji Dergisi . 8 Ek 2 (2): 91–6. doi : 10.1080/13550280290167885 . PMID  12491158 .

Dış bağlantılar