Dopamin reseptörü - Dopamine receptor
Dopamin reseptörleri , omurgalı merkezi sinir sisteminde (CNS) öne çıkan bir G protein-bağlı reseptör sınıfıdır . Dopamin reseptörleri, sadece G-protein eşleşmesi yoluyla değil, aynı zamanda farklı protein (dopamin reseptörü ile etkileşime giren proteinler) etkileşimleri yoluyla sinyal vererek farklı efektörleri aktive eder. Nörotransmiter dopamin birincil endojen ligandı dopamin reseptörlerine.
Dopamin reseptörleri, motivasyon, zevk, biliş, hafıza, öğrenme ve ince motor kontrolün yanı sıra nöroendokrin sinyallemenin modülasyonu dahil olmak üzere birçok nörolojik süreçte yer alır . Anormal dopamin reseptörü sinyali ve dopaminerjik sinir fonksiyonu, çeşitli nöropsikiyatrik bozukluklarda rol oynar. Bu nedenle, dopamin reseptörleri yaygın nörolojik ilaç hedefleridir; antipsikotikler genellikle dopamin reseptörü antagonistleridir , psikostimulanlar ise tipik olarak dopamin reseptörlerinin dolaylı agonistleridir .
alt türleri
Dopamin için çoklu tipte reseptörlerin varlığı ilk olarak 1976'da önerildi. Dopamin reseptörlerinin en az beş alt tipi vardır, D 1 , D 2 , D 3 , D 4 ve D 5 . D 1 ve D, 5 reseptörlerinin üyesi olan D 1 benzeri etti D ise, dopamin reseptörlerinin 2 , D 3 ve D 4 reseptörlerinin üyesi olan D 2 benzeri etti . Orada mümkün D varlığını düşündürmektedir bazı kanıtlar da 6 ve D 7 dopamin reseptörleri, ancak bu tür reseptörler kesin tespit edilmemiştir.
Küresel düzeyde, D 1 reseptörleri beyinde yaygın ifadesi vardır. Ayrıca, D 1-2 reseptör alt tipleri, D 3-5 alt tiplerinin seviyelerinin 10-100 katında bulunur .
D 1 benzeri aile
D 1 benzeri sınıfı reseptörler kuple edilir G proteini G sα . D 1 de bağlanmış olan G olf .
G sα daha sonra adenilil siklazı aktive ederek ikinci haberci siklik adenosin monofosfatın (cAMP) hücre içi konsantrasyonunu arttırır .
- D 1 ile kodlanan Dopamin reseptör D 1 geninin ( DRD1 ).
- D 5 ile kodlanan Dopamin reseptör D 5 gen ( DRD5 ).
D 2 benzeri aile
D 2. benzeri sınıfı reseptörler kuple edilir G proteini G iα şirketinden oluşumunu inhibe eder, cAMP enzim adenilat siklaz engelleyerek.
-
D 2 ile kodlanan Dopamin reseptör D 2 geni ( DRD2 D: iki biçimi var olan), 2 Sh (kısa) ve D 2 Lh (uzun):
- D 2. Sh formu (. Viz modülatör fonksiyonuna sahip olan, ön-sinaptik yer olan oto- ile sinir iletiminin düzenlenmesi, geri besleme mekanizmaları . Bu içine sentezi, depolama ve dopamin salımını etkiler sinaptik aralık ).
- D 2 Lh bir tarafından bloke edilmiştir şekilde klasik bir post-sinaptik yani reseptörün, (bir eksitatör veya önleyici bir şekilde her birinde) iletim bilgi olarak işlev görebilir reseptör antagonisti ya da bir sentetik kısmi agonisti .
- D 3 ile kodlanan Dopamin reseptör D 3 gen ( DRD3 ). Dopamin D maksimum ekspresyon 3 reseptörleri not edilir Calleja adaları ve nucleus accumbens'inde .
- D 4 ile kodlanan Dopamin reseptör D 4 gen ( DRD4 ). D 4 bir farklılık reseptör gen görüntüler polimorfizmleri değişken sayıda tandem tekrar içinde mevcut kodlama dizisinin bir ekson , bu allel bazıları bazı hastalıkların oluşumuyla ilişkili 3.. Örneğin, D 4.7 alelleri, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu ile yerleşik bir ilişkiye sahiptir .
reseptör heteromerleri
Dopamin reseptörlerinin, bir dizi başka G proteinine bağlı reseptör ile heteromerize olduğu gösterilmiştir . Özellikle D2 reseptörü, GPCR heteromer ağı içinde önemli bir merkez olarak kabul edilir . Protomerler şunlardan oluşur:
- D 1 –D 2
- D 1 –D 3
- D 2 –D 3
- D 2 –D 4
- D 2 –D 5
izoreseptör olmayanlar
- D 1 – adenosin A 1
- D 2 – adenosin A 2A
- D 2 – grelin reseptörü
- D 2sh – TAAR1 (bir otoreseptör heteromeri)
- D 4 – adrenoseptör α 1B
- D 4 – adrenoseptör β 1
sinyal mekanizması
Dopamin reseptör D 1 ve dopamin reseptör D 5 olan G s teşvik bağlanmış reseptörler adenilat siklazı üretmek için cAMP diğer cAMP kaynaklı işlemler arasında, hücre içi kalsiyum artan. D2 sınıfı reseptörler, G ai kenetli reseptörler olduklarından ve adenilil siklazın aktivitesini bloke ettikleri için ters etki yaratır . cAMP aracılı protein kinaz A aktivitesi ayrıca bir protein fosfataz 1 inhibitörü olan DARPP-32'nin fosforilasyonu ile sonuçlanır . Sürdürülen D1 reseptör aktivitesi, Sikline bağımlı kinaz 5 tarafından kontrol altında tutulur . Ca2 + /kalmodulin-bağımlı protein kinaz II'nin dopamin reseptörü aktivasyonu, cAMP'ye bağımlı veya bağımsız olabilir.
cAMP aracılı yol, normalde PP1 tarafından dengede tutulan PKA fosforilasyon aktivitesinin amplifikasyonu ile sonuçlanır. DARPP-32 aracılı PP1 inhibisyonu, AMPA, NMDA'nın PKA fosforilasyonunu ve potasyum kanallarını içeriye doğru rektifiye ederek, potasyum iletkenliğini azaltırken AMPA ve NMDA akımlarını arttırır.
cAMP bağımsız
D1 reseptör agonizmi ve D2 reseptör blokajı ayrıca ribozomal protein s6'yı fosforile ederek mRNA translasyonunu arttırır ve mTOR'un aktivasyonu ile sonuçlanır. Davranışsal etkileri bilinmemektedir. Dopamin reseptörleri , muhtemelen doğrudan etkileşimler yoluyla, cAMP'den bağımsız olarak iyon kanallarını ve BDNF'yi de düzenleyebilir . D1 reseptör agonizminin cAMP'den bağımsız olarak fosfolipaz C'yi düzenlediğine dair kanıtlar vardır , ancak çıkarımlar ve mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır. D2 reseptör sinyali, protein kinaz B , arrestin beta 2 ve GSK-3 aktivitesine aracılık edebilir ve bu proteinlerin inhibisyonu, amfetamin ile tedavi edilen sıçanlarda hiperlokomosyonun bodurlaşmasına neden olur. Dopamin reseptörleri aynı zamanda Reseptör tirozin kinazları da transaktive edebilir .
Beta Arrestin alımı, stimülasyondan sonra dopamin reseptörlerini fosforile eden ve inaktive eden G-protein kinazları aracılık eder. Beta arrestin, reseptör duyarsızlaştırmasında bir rol oynarken, dopamin reseptörlerinin aşağı yönlü etkilerine aracılık etmede de kritik olabilir. Beta arrestinin, MAP kinaz ile kompleksler oluşturduğu ve hücre dışı sinyalle düzenlenen kinazların aktivasyonuna yol açtığı gösterilmiştir . Ayrıca, bu yolun dopamin reseptörü D1'in aracılık ettiği lokomotor yanıtta yer aldığı gösterilmiştir. Dopamin reseptörü D2 stimülasyonu , Akt'yi PP2A fosforilasyonu yoluyla inhibe eden ve dolayısıyla GSK-3'ü inhibe eden bir Akt/Beta-tutucu/ PP2A protein kompleksinin oluşumuyla sonuçlanır .
Merkezi sinir sisteminde rol
Dopamin reseptörleri, uzaysal çalışma belleği gibi birçok önemli davranışı modüle eden nöral sinyalleri kontrol eder . Dopamin ayrıca ödül sistemi , teşvik edici belirginlik , biliş , prolaktin salınımı, kusma ve motor fonksiyonda önemli bir rol oynar .
CNS olmayan dopamin reseptörleri
Kardiyo-pulmoner sistem
İnsanlarda, pulmoner arter D ifade 1 , D 2 , D 4 ve D 5 sorumlu olabilir ve reseptör alt-tiplerinin, vazodilatör kanda dopamin etkilerinin. Bu tür reseptör alt tipleri , kalbin epikardiyumunda , miyokardında ve endokardında da keşfedilmiştir . Olarak sıçan , D 1 benzeri reseptörler üzerinde mevcut olan yumuşak kas ve kan damarlarının en önemli organlarda bulunur.
D 4 reseptörleri tespit edilmiştir kulakçıklar sıçan ve insan arasında kalpleri . Dopamin , dopamin reseptörleri aracılığıyla sinyal göndererek kalp hızını değiştirmeden miyokardiyal kontraktiliteyi ve kalp debisini artırır .
böbrek sistemi
Dopamin reseptörleri birlikte bulunur nefron olarak böbrek ile, yakın tübül epitel hücreleri yüksek yoğunluğunu gösteren. Olarak sıçan , D 1 benzeri reseptörler üzerinde mevcut olan jukstaglomerüler aparat ve ilgili renal tüplerin D ise, 2 -benzeri reseptörler üzerinde mevcut olan glomerül , zona glomeruloza adrenal korteks hücreleri, renal tübül ve postgangliyonik sempatik sinir terminalleri. Dopamin sinyalizasyonu diürezi ve natriürezi etkiler .
hastalıkta
CNS'deki dopaminerjik nörotransmisyonun işlev bozukluğu, sosyal fobi , Tourette sendromu , Parkinson hastalığı , şizofreni , nöroleptik malign sendrom , dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) ve uyuşturucu ve alkol bağımlılığı dahil olmak üzere çeşitli nöropsikiyatrik bozukluklarla ilişkilendirilmiştir .
Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu
Dopamin reseptörleri, DEHB mekanizmasında uzun yıllardır önemli bileşenler olarak kabul edilmektedir. Metilfenidat ve amfetamin dahil DEHB tedavisinde kullanılan ilaçların nöronal dopamin sinyallemesi üzerinde önemli etkileri vardır. Gen ilişkilendirme çalışmaları, dopamin sinyal yollarında birkaç genin yer aldığını göstermiştir; özellikle, D 4'ün D 4.7 varyantının, DEHB hastalarında tutarlı bir şekilde daha sık olduğu gösterilmiştir. 4.7 alleli olan DEHB hastaları ayrıca 4.7 alleli olmayan DEHB hastalarına kıyasla daha iyi bilişsel performansa ve uzun vadeli sonuçlara sahip olma eğilimindedir, bu da allelin daha iyi huylu bir DEHB formu ile ilişkili olduğunu düşündürür.
D 4.7 aleli, diğer varyantlara kıyasla gen ekspresyonunu bastırmıştır .
bağımlılık yapan ilaçlar
Dopamin, beyindeki ödül yolunda yer alan birincil nörotransmiterdir . Dopamin sinyalini artıran ilaçlar öforik etkiler üretebilir. Kokain ve ikame edilmiş amfetaminler gibi birçok eğlence amaçlı ilaç , dopaminin nöral sinapstan çıkarılmasından sorumlu protein olan dopamin taşıyıcısını (DAT) inhibe eder . DAT aktivitesi bloke edildiğinde, sinaps dopamin ile dolup dopaminerjik sinyalleşmeyi arttırır. Bu durum özellikle de, oluştuğunda nucleus accumbens'inde , D artan 1 ve D, azalmış 2 aracılık eden ilaç alımının "ödüllendirme" uyarıcı sinyal reseptör.
Patolojik kumar
Patolojik kumar, obsesif-kompulsif spektrum bozukluğu ve davranışsal bağımlılıkla bağlantılı bir zihinsel sağlık bozukluğu olarak sınıflandırılır. Dopamin, davranışlar ve uyuşturucu bağımlılığı ile ilgili olarak ödül ve pekiştirme ile ilişkilendirilmiştir. Dopamin ve patolojik kumar oynama arasındaki rol, patolojik kumar oynamada dopamin ve dopamin metabolitlerinin beyin omurilik sıvısı ölçümleri arasında bir bağlantı olabilir. Moleküler genetik çalışma, patolojik kumar oynamanın Dopamin Reseptörü D2 (DRD2) dopamin reseptörünün TaqA1 aleli ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Ayrıca TaqA1 aleli, madde kötüye kullanımı ve diğer psikiyatrik bozukluklar gibi diğer ödül ve pekiştirme bozuklukları ile ilişkilidir. Bu çalışmaların incelemeleri, patolojik kumar oynama ve dopaminin bağlantılı olduğunu göstermektedir; ancak, ırk veya etnik kökeni kontrol etmede başarılı olan ve DSM-IV tanıları elde eden çalışmalar, TaqA1 alelik frekansları ile patolojik kumarın teşhisi arasında bir ilişki göstermemektedir.
Şizofreni
Dopamin sisteminin şizofrenide rol oynadığına dair kanıtlar olsa da, hiperaktif dopaminerjik sinyal iletiminin hastalığı indüklediği teorisi tartışmalıdır. Amfetamin ve kokain gibi psikostimulanlar dolaylı olarak dopamin sinyalini arttırır; yüksek dozlar ve uzun süreli kullanım şizofreniye benzeyen semptomlara neden olabilir. Buna ek olarak, pek çok antipsikotik ilaçlar dopamin reseptörlerini özellikle D hedef 2 reseptörleri.
Genetik hipertansiyon
Dopamin reseptör mutasyonları insanlarda genetik hipertansiyona neden olabilir . Bu oluşabilir hayvan modellerinde ve arızalı dopamin reseptör aktivitesi ile, insanlarda, özellikle D 1 .
Parkinson hastalığı
Parkinson hastalığı, dopamin dejenerasyonu ve diğer nörodejeneratif olaylarla ilişkilidir. Parkinson hastaları dopamin fonksiyonuna ve nörotransmisyona yardımcı ilaçlarla tedavi edilir. Araştırmalar, Parkinson hastalığının spesifik ajanlar yerine dopamin agonistleri sınıfıyla bağlantılı olduğunu gösteriyor. İncelemeler, ilaçları kötüye kullanmaya yatkın veya yüksek dozlara tahammül edemeyen Parkinson hastaları için dopamin dozlarını kontrol etme ve düzenleme ihtiyacına değiniyor.
dopamin regülasyonu
Dopamin reseptörleri tipik olarak stabildir, ancak dopamin seviyelerindeki keskin (ve bazen uzun süreli) artışlar veya azalmalar dopamin reseptörlerini aşağı regüle edebilir (sayılarını azaltabilir) veya yukarı regüle edebilir (sayılarını artırabilir).
Haloperidol ve diğer bazı antipsikotikler, D bağlanmasını kapasitesini artırmak için gösterilmiştir 2 (örneğin, reseptör sayısının artırılması, yani) uzun süreler boyunca kullanıldığında reseptörü. Haloperidol, en kötü vakalarda bağlanma bölgelerinin sayısını taban çizgisinin %98 üzerinde artırdı ve önemli diskinezi yan etkileri verdi.
Bağımlılık yapan uyaranlar , belirli uyarana bağlı olarak dopamin reseptörleri üzerinde değişken etkilere sahiptir. Bir çalışmada, kokain, eroin, amfetamin, alkol ve nikotin neden göre D azalır 2 reseptör miktar. Benzer bir ilişki, daha fazla gıda alımı olan kişilerde bulunan düşük dopamin reseptörleri ile gıda bağımlılığı ile ilişkilendirilmiştir. Yakın tarihli bir haber makalesi , genetik terapi ile artan dopamin reseptörlerinin kokain tüketimini geçici olarak %75'e kadar azalttığını gösteren bir ABD DOE Brookhaven Ulusal Laboratuvarı çalışmasını özetledi . Tedavi 6 gün boyunca etkili oldu. Kokain yukarı doğru düzenleyen D 3 reseptörleri akumben çekirdek muhtemelen ilaç arama davranışı katkıda.
Belirli uyarıcılar genel popülasyonda bilişi geliştirecektir (örneğin, bir sınıf olarak doğrudan veya dolaylı mezokortikal DRD1 agonistleri), ancak yalnızca düşük (terapötik) konsantrasyonlarda kullanıldığında. Nispeten yüksek dozlarda dopaminerjik uyarıcılar bilişsel eksikliklere neden olacaktır.
Şekli nöroplastisitesi veya davranışsal plastisite |
pekiştireç türü | Kaynaklar | |||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
afyonlar | Psikostimulanlar | Yüksek yağlı veya şekerli yiyecekler | cinsel ilişki |
Fiziksel egzersiz (aerobik) |
Çevresel zenginleştirme |
||
ΔFosB ekspresyon nucleus accumbens D1 tipi MSNs |
↑ | ↑ | ↑ | ↑ | ↑ | ↑ | |
davranışsal plastisite | |||||||
alımın artırılması | Evet | Evet | Evet | ||||
Psikostimulan çapraz duyarlılık |
Evet | Uygulanamaz | Evet | Evet | zayıflatılmış | zayıflatılmış | |
Psikostimulan kendi kendine uygulama |
↑ | ↑ | ↓ | ↓ | ↓ | ||
Psikostimulan koşullu yer tercihi |
↑ | ↑ | ↓ | ↑ | ↓ | ↑ | |
Uyuşturucu arama davranışının eski haline döndürülmesi | ↑ | ↑ | ↓ | ↓ | |||
nörokimyasal plastisite | |||||||
CREB fosforilasyon içinde nukleus accumbens'de |
↓ | ↓ | ↓ | ↓ | ↓ | ||
Hassas dopamin yanıt olarak nucleus accumbens'inde |
Numara | Evet | Numara | Evet | |||
Değiştirilmiş striatal dopamin sinyali | ↓ DRD2 , ↑ DRD3 | ↑ DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3 | ↑ DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3 | ↑ DRD2 | ↑ DRD2 | ||
Değiştirilmiş striatal opioid sinyali | Değişiklik yok veya ↑ μ-opioid reseptörleri |
↑ μ-opioid reseptörleri ↑ κ-opioid reseptörleri |
↑ μ-opioid reseptörleri | ↑ μ-opioid reseptörleri | Değişiklik yok | Değişiklik yok | |
Striatal opioid peptitlerindeki değişiklikler | ↑ dynorphin Değişiklik yok: enkefalin |
↑ dinorfin | ↓ enkefalin | ↑ dinorfin | ↑ dinorfin | ||
Mezokortikolimbik sinaptik plastisite | |||||||
Sayısı dendritler de nukleus accumbens'de | ↓ | ↑ | ↑ | ||||
Dendritik omurga içinde yoğunluk nukleus akkumbenlere |
↓ | ↑ | ↑ |
Ayrıca bakınız
Referanslar
Dış bağlantılar
- "Dopamin Reseptörleri" . IUPHAR Reseptörler ve İyon Kanalları Veritabanı . Uluslararası Temel ve Klinik Farmakoloji Birliği.
- Zimmerberg, B., "Dopamin reseptörleri: Temsili bir metabotropik reseptör ailesi , Multimedya Nörobilim Eğitim Projesi (2002)
- Dopamin anatomisi üzerine Scholarpedia makalesi