AMPA reseptörü - AMPA receptor

Amino terminalini, ligand bağlanmasını ve transmembran alanını gösteren bir glutamat antagonistine bağlanan AMPA reseptörü, PDB 3KG2

Α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropiyonik asit reseptörü (aynı zamanda , AMPA reseptörü , Ampar veya kiskalat reseptörlerine ) bir olduğu iyonotropik transmembran reseptörü için glutamat ( iGluR ) aracılık eden o kadar hızlı sinaptik iletim merkezi sinir sistem (CNS). Geleneksel olarak kainat reseptörü ile birlikte NMDA tipi olmayan bir reseptör olarak sınıflandırılmıştır . Adı, yapay glutamat analogu AMPA tarafından aktive edilebilme yeteneğinden türetilmiştir . Reseptöre ilk olarak Watkins ve meslektaşları tarafından doğal olarak oluşan bir agonist quisqualate'den sonra "quisqualate reseptörü" adı verildi ve ancak daha sonra Kopenhag'daki Royal Danish Eczacılık Okulu'ndaki Tage Honore ve meslektaşları tarafından geliştirilen seçici agonistten sonra "AMPA reseptörü" etiketi verildi. . GRIA2 AMPA reseptör ligand bağlayıcı kısım (GluA2 LBD), ilk glutamat reseptör iyon kanalı alanı olduğunu kodlanmış kristalize .

Yapı ve işlev

alt birim bileşimi

AMPAR'lar, GRIA1 ( GluA1 veya GluR1 olarak da adlandırılır), GRIA2 (GluA2 veya GluR2 olarak da adlandırılır), GRIA3 (GluA3 veya GluR3 olarak da adlandırılır ) ve GRIA4 (GluA4 veya GluRA olarak da adlandırılır ) olarak adlandırılan farklı genler tarafından kodlanan dört tip alt birimden oluşur. -D2), tetramerler oluşturmak üzere birleşir . Çoğu AMPAR, GluA2'nin simetrik "dimer dimerinden" ve GluA1, GluA3 veya GluA4'ten oluşan heterotetrameriktir. Dimerizasyon, endoplazmik retikulumda N-terminal LIVBP alanlarının etkileşimi ile başlar , daha sonra ligand bağlama alanı boyunca transmembran iyon gözenek içine "zımbalanır".

Plazma zarındaki alt birim proteinin yapısı bir süre tartışmalara neden oldu. Alt biriminin amino asit dizisi, dört transmembran gibi görünüyordu belirtirken (protein parçaları, plazma zarından geçerek bu), alt ünitesi ile etkileşen proteinler olduğunu göstermiştir , N-terminali ise, hücre dışı görünüyordu C terminal hücre içi gibi görünüyordu. Dört transmembran bölgesinin her çıktı Ancak, tüm yol plazma zarından, daha sonra iki termini zar aynı tarafında olması gerekir. Sonunda, ikinci "zar-ötesi" alanın aslında zarı hiç geçmediği, zar içinde kendi üzerine kıvrıldığı ve hücre içi tarafa geri döndüğü keşfedildi. Tetramerin dört alt birimi bir araya geldiğinde, bu ikinci membranöz alan, reseptörün iyon geçirgen gözenekini oluşturur.

AMPAR alt birimleri en çok, yapı iskele proteinleri ile etkileşimlerini belirleyen C-terminal dizilimlerinde farklılık gösterir. Tüm AMPAR'lar, PDZ bağlama alanları içerir, ancak hangi PDZ alanına bağlandıkları farklıdır. Örneğin, GluA1 , SAP97'nin sınıf I PDZ alanı aracılığıyla SAP97'ye bağlanırken, GluA2 PICK1 ve GRIP/ ABP'ye bağlanır . Not olarak, AMPAR'lar, uyumsuz PDZ alanları nedeniyle ortak sinaptik protein PSD-95'e doğrudan bağlanamazlar , ancak PSD-95 ile stargazin (AMPAR yardımcı alt birimlerinin TARP ailesinin prototip üyesi) aracılığıyla etkileşime girerler.

AMPAR'ların fosforilasyonu , kanal lokalizasyonunu, iletkenliği ve açık olasılığı düzenleyebilir. GluA1, serin 818 (S818), S831, treonin 840 ve S845'te bilinen dört fosforilasyon bölgesine sahiptir (diğer alt birimler benzer fosforilasyon bölgelerine sahiptir, ancak GluR1 en kapsamlı şekilde incelenmiştir). S818, protein kinaz C tarafından fosforile edilir ve uzun süreli güçlendirme için gereklidir (LTP; GluA1'in LTP'deki rolü için aşağıya bakınız). S831 için Ampar GluA1 içeren teslim olur LTP sırasında CaMKII ve PKC ile fosforile edilmiş olan sinaps ve bunların tek kanal iletkenliği artar. T840 sitesi daha yakın zamanda keşfedildi ve LTD. Son olarak, S845, açık olasılığını düzenleyen PKA tarafından fosforile edilir.

İyon kanalı işlevi

Her AMPAR, bir agonistin (glutamat gibi) bağlanabileceği, her alt birim için bir tane olmak üzere dört bölgeye sahiptir . Bağlanma bölgesinin N-terminal kuyruğu ve transmembran alanları üç ve dört arasındaki hücre dışı döngü tarafından oluşturulduğuna inanılmaktadır. Bir agonist bağlandığında, bu iki halka birbirine doğru hareket ederek gözenekleri açar. Kanal, iki site işgal edildiğinde açılır ve daha fazla bağlanma yeri işgal edildiğinde akımını arttırır. Kanal açıldıktan sonra hızlı duyarsızlaştırmaya uğrayarak akımı durdurabilir. Duyarsızlaştırma mekanizmasının, bağlanma bölgesinin parçalarından birinin açısındaki küçük bir değişiklikten dolayı gözenekleri kapattığına inanılmaktadır. AMPAR'lar hızlı bir şekilde açılır ve kapanır (1ms) ve bu nedenle merkezi sinir sistemindeki hızlı uyarıcı sinaptik iletimin çoğundan sorumludur . AMPAR'ın kalsiyum ve sodyum ve potasyum gibi diğer katyonlara karşı geçirgenliği GluA2 alt birimi tarafından yönetilir. Bir AMPAR'da GluA2 alt birimi yoksa sodyum, potasyum ve kalsiyum geçirgen olacaktır. Bir GluA2 alt biriminin mevcudiyeti, hemen hemen her zaman kanalı kalsiyuma karşı geçirimsiz hale getirecektir. Bu belirlenir sonrası transkripsiyonel modifikasyon - RNA editing - arasında Q -to- R GluA2 ait düzenleme sitesi mRNA . Burada, A→I düzenlemesi , yüksüz amino asit glutamin'i (Q) , reseptörün iyon kanalındaki pozitif yüklü arginin (R)'ye değiştirir. Kritik noktadaki pozitif yüklü amino asit, kalsiyumun gözenek yoluyla hücreye girmesini enerji açısından elverişsiz hale getirir. CNS'deki GluA2 alt birimlerinin neredeyse tamamı GluA2(R) formunda düzenlenir. Bu, AMPAR'lar tarafından kapılanan başlıca iyonların sodyum ve potasyum olduğu anlamına gelir; bu, AMPAR'ları NMDA reseptörlerinden (beyindeki diğer ana iyonotropik glutamat reseptörleri) ayırt eder ve bu da kalsiyum akışına izin verir. Ancak hem AMPA hem de NMDA reseptörleri, 0 mV'ye yakın bir denge potansiyeline sahiptir . GluA2 içeren AMPAR'ların aktivasyonu üzerine hücreye kalsiyum girişinin önlenmesinin eksitotoksisiteye karşı koruma sağlaması önerilmektedir .

AMPAR'ın alt birim bileşimi, bu reseptörün modüle edilme şekli için de önemlidir. Bir AMPAR, GluA2 alt birimlerinden yoksunsa, poliaminler adı verilen bir molekül sınıfı tarafından voltaja bağlı bir şekilde bloke edilmeye yatkındır . Böylece, nöron depolarize bir zar potansiyelinde olduğunda, poliaminler AMPAR kanalını daha güçlü bir şekilde bloke edecek ve potasyum iyonlarının kanal gözeneklerinden akışını önleyecektir. Dolayısıyla, GluA2'den yoksun AMPAR'ların içe doğru doğrultucu bir I/V eğrisine sahip oldukları söylenir , bu da onların ters potansiyelden eşdeğer uzaklıkta içe doğru akımdan daha az dışa doğru akım geçtiği anlamına gelir. Kalsiyum geçirgen AMPAR'lar tipik olarak doğum sonrası gelişim sırasında, bazı internöronlarda veya bağımlılık yapan bir ilaca maruz kaldıktan sonra ventral tegmental alanın dopamin nöronlarında bulunur .

RNA düzenlemenin yanı sıra , alternatif ekleme , genomda kodlananın ötesinde bir dizi fonksiyonel AMPA reseptör alt birimine izin verir . Başka bir deyişle, her alt birim (GluA1-GluA4) için bir gen ( GRIA1 – GRIA4 ) kodlanmış olmasına rağmen , DNA'dan transkripsiyondan sonra ekleme , bazı ekzonların birbirinin yerine geçerek çevrilmesine izin vererek, her bir genden işlevsel olarak farklı birkaç alt birime yol açar.

Flip/flop dizisi, böyle değiştirilebilir bir eksondur. Dört AMPAR alt biriminin tümünde dördüncü membranöz alandan önce (yani, N-terminalinden önce) bulunan 38 amino asitlik bir dizi , reseptörün desensitizasyon hızını ve ayrıca reseptörün yeniden duyarlı hale getirilme hızını ve kanal kapanma hızı Flip formu, doğum öncesi AMPA reseptörlerinde bulunur ve glutamat aktivasyonuna yanıt olarak sürekli bir akım verir.

sinaptik plastisite

AMPA reseptörleri (AMPAR) , birçok postsinaptik zarda plastisite ve sinaptik iletimin ayrılmaz bir parçası olan hem glutamat reseptörleri hem de katyon kanallarıdır . Sinir sistemindeki en yaygın ve kapsamlı olarak araştırılan plastisite biçimlerinden biri, uzun vadeli güçlenme veya LTP olarak bilinir . LTP'nin iki gerekli bileşeni vardır: presinaptik glutamat salınımı ve postsinaptik depolarizasyon. Bu nedenle, bir presinaptik hücre, depolarize olan bir postsinaptik hücre üzerinde glutamat salmak üzere uyarıldığında, eşleştirilmiş bir elektrofizyolojik kayıtta LTP deneysel olarak indüklenebilir . Tipik LTP indüksiyon protokolü, 1 saniye boyunca 100 Hz stimülasyon olan bir “tetanoz” stimülasyonunu içerir. Bu protokolü bir çift hücreye uyguladığınızda, tetanozun ardından uyarıcı postsinaptik potansiyelin (EPSP) genliğinde sürekli bir artış görülecektir . Bu yanıt ilginçtir, çünkü hücrede öğrenme ve hafıza için fizyolojik bağıntı olduğu düşünülür. Aslında, farelerde tek bir çift-kaçınma paradigmasının ardından, LTP'nin in vivo olarak bazı hipokampal sinapslarda kaydedilebildiği gösterilmiştir .

LTP'nin moleküler temeli kapsamlı bir şekilde incelenmiştir ve AMPAR'ların süreçte ayrılmaz bir rol oynadığı gösterilmiştir. Hem GluR1 hem de GluR2 sinaptik plastisitede önemli bir rol oynar. EPSP boyutundaki artışın altında yatan fizyolojik ilişkinin, AMPAR'ların birçok hücresel protein ile etkileşimleri yoluyla gerçekleştirilen, membrandaki AMPAR'ların postsinaptik bir yukarı regülasyonu olduğu artık bilinmektedir.

LTP için en basit açıklama aşağıdaki gibidir ( çok daha ayrıntılı bir hesap için uzun vadeli güçlendirme makalesine bakın). Glutamat, postsinaptik AMPAR'lara ve başka bir glutamat reseptörüne, NMDA reseptörüne (NMDAR) bağlanır. Ligand bağlanması, AMPAR'ların açılmasına neden olur ve Na + , postsinaptik hücreye akarak bir depolarizasyona neden olur. NMDAR'lar ise, gözenekleri Mg2 + iyonları tarafından istirahat membran potansiyelinde tıkandığı için doğrudan açılmazlar . NMDAR'lar, yalnızca AMPAR aktivasyonundan bir depolarizasyon, Mg2 + katyonunun hücre dışı boşluğa itilmesine yol açarak , gözenek akımı geçmesine izin verdiğinde açılabilir . AMPARs aksine, NMDARs Na hem geçirgendir + ve Ca 2+ . Hücreye giren Ca2 + , AMPAR'ların zara yukarı regülasyonunu tetikler, bu da LTP'nin altında yatan EPSP boyutunda uzun süreli bir artışla sonuçlanır. Kalsiyum girişi de fosforile CaMKII tek kanal iletkenliği artırmak AMPARs fosforile.

AMPA alıcı kaçakçılığı

LTP'yi indükleyen uyaranlara yanıt olarak AMPAR kaçakçılığının postsinaptik yoğunluğa düzenlenmesi
LTP'yi indükleyen uyaranlara yanıt olarak AMPAR kaçakçılığının postsinaptik yoğunluğa düzenlenmesi

LTP'yi indükleyen uyaranlara moleküler ve sinyal yanıtı

LTP mekanizması uzun zamandır bir tartışma konusu olmuştur, ancak son zamanlarda mekanizmalar üzerinde fikir birliğine varılmıştır. LTP indüksiyonunun temel göstergelerinden biri, yüksek frekanslı uyarımı takiben AMPAR'ın NMDAR'lara oranındaki artış olduğundan, AMPAR'lar bu süreçte kilit bir rol oynar. Buradaki fikir, AMPAR'ların dendritten sinapsa taşınması ve bir dizi sinyalleşme kaskadları aracılığıyla dahil edilmesidir.

AMPAR'lar başlangıçta 5' promotör bölgelerinde transkripsiyonel düzeyde düzenlenir. AMPA reseptörlerinin cAMP yanıt elemanı bağlayıcı protein ( CREB ) ve Mitojenle aktive olan protein kinazlar (MAPK) aracılığıyla uzun süreli bellekte transkripsiyonel kontrolüne işaret eden önemli kanıtlar vardır . Mesajlar kaba endoplazmik retikulumda (kaba ER) çevrilir ve orada değiştirilir. Alt birim bileşimleri, kaba ER'de modifikasyon sırasında belirlenir. Golgi aygıtında ER sonrası işlemden sonra AMPAR'lar, LTP işleminin başlatılmasını bekleyen bir yedek olarak perisinaptik zara salınır.

NMDAR'lara glutamat bağlanmasını izleyen süreçteki ilk anahtar adım, NMDA reseptörleri yoluyla kalsiyum akışı ve bunun sonucunda Ca2 + /kalmodulin bağımlı protein kinazın (CaMKII) aktivasyonudur . Bu akışın veya CaMKII'nin aktivasyonunun engellenmesi, bunların LTP için gerekli mekanizmalar olduğunu göstererek LTP'yi önler. Ek olarak, CaMKII'nin bir sinaps içine bolluğu, LTP'ye neden olur ve bunun nedensel ve yeterli bir mekanizma olduğunu gösterir.

CaMKII, AMPA reseptörlerinin perisinaptik membrana dahil edilmesine neden olmak için birden fazla aktivasyon moduna sahiptir. CAMKII enzimi nihayetinde nöronal hücrelerin aktin hücre iskeletinin gelişiminden ve nihayetinde dendrit ve akson gelişiminden (sinaptik plastisite) sorumludur. Birincisi, sinaptik ilişkili protein 97'nin ( SAP97 ) doğrudan fosforilasyonudur . İlk olarak, bir motor protein olan SAP-97 ve Myosin-VI, AMPAR'ların C-terminaline bir kompleks olarak bağlanır. CaMKII tarafından fosforilasyonun ardından, kompleks perisinaptik zara hareket eder. İkinci aktivasyon modu, MAPK yolundan geçer. CaMKII, AMPAR insersiyonunu doğrudan perisinaptik membrana yönlendiren p42/44 MAPK'yı aktive etmeye devam eden Ras proteinlerini aktive eder.

LTP'ye yanıt olarak PSD'ye AMPA alıcısı ticareti

AMPA reseptörleri, PKA veya SAP97 fosforilasyonu yoluyla perisinaptik bölgeye taşındığında, reseptörler daha sonra postsinaptik yoğunluğa (PSD) taşınır . Ancak, PSD'ye yönelik bu insan ticareti süreci hâlâ tartışmalıdır. Bir olasılık, LTP sırasında AMPA reseptörlerinin perisinpatik bölgelerden doğrudan PSD'ye yanal hareketi olmasıdır. Diğer bir olasılık, hücre içi veziküllerin ekzositozunun , AMPA kaçakçılığının doğrudan PSD'den sorumlu olmasıdır. Son kanıtlar, bu süreçlerin her ikisinin de bir LTP uyaranından sonra gerçekleştiğini göstermektedir; bununla birlikte, AMPA reseptörlerinin perisinaptik bölgeden yalnızca yanal hareketi, PSD'deki AMPA reseptörlerinin sayısını arttırır. AMPA reseptörlerinin PSD'ye yanal hareketinden sorumlu olan kesin mekanizma keşfedilmeyi beklemektedir; bununla birlikte, araştırmalar AMPA reseptör kaçakçılığı için birkaç temel protein keşfetti. Örneğin, SAP97'nin aşırı ifadesi, sinapslara artan AMPA reseptörü trafiğine yol açar . Sinaptik lokalizasyonu etkilemeye ek olarak, SAP97'nin glutamata yanıt olarak AMPA reseptör iletkenliğini de etkilediği bulunmuştur . Miyosin proteinleri, AMPA reseptör kaçakçılığı için de gerekli olduğu bulunan kalsiyuma duyarlı motor proteinlerdir. Rab11 ve Rab11-FIP2 ile miyozin Vb etkileşiminin bozulması, omurga büyümesini ve AMPA reseptörü kaçakçılığını engeller. Bu nedenle, miyozinin, AMPA reseptörlerinin perisinpatik bölgedeki yanal hareketini PSD'ye yönlendirmesi mümkündür. Transmembran AMPA reseptörü düzenleyici proteinler (TARP'ler), AMPA reseptörleri ile ilişki kuran ve bunların kaçakçılığını ve iletkenliğini kontrol eden bir aile proteinidir. CACNG2 ( Stargazin ) böyle bir proteindir ve perisinaptik ve postsinaptik bölgelerde AMPA reseptörlerini bağladığı bulunmuştur. Perisinaptik ve postsinaptik bölgeler arasındaki insan ticaretinde stargazin'in rolü belirsizliğini koruyor; bununla birlikte, stargazin, PSD-95 ile etkileşerek PSD'deki AMPA reseptörlerini hareketsiz hale getirmek için gereklidir. PSD-95, AMPA reseptörlerini sinaps için stabilize eder ve stargazin-PSD-95 etkileşiminin bozulması, sinaptik iletimi bastırır.

Temel kaçakçılık ve alt birim bileşimindeki değişiklikler

AMPA reseptörleri, plazma zarının içine ve dışına sürekli olarak satılmaktadır (endositozlanmış, geri dönüştürülmüş ve yeniden yerleştirilmiş) . Dendritik omurga içindeki geri dönüşüm endozomları , bu tür sinaptik yeniden yerleştirme için AMPA reseptör havuzları içerir. AMPA reseptörlerinin ticareti için iki farklı yol mevcuttur: düzenlenmiş bir yol ve bir kurucu yol.

Düzenlenmiş yolda, GluA1 içeren AMPA reseptörleri, NMDA reseptör aktivasyonu tarafından uyarılan, aktiviteye bağlı bir şekilde sinapsa taşınır . Bazal koşullar altında, düzenlenmiş yol esasen inaktiftir, yalnızca uzun vadeli güçlenmenin indüklenmesi üzerine geçici olarak aktive edilir . Bu yol, sinaptik güçlendirmeden ve yeni anıların ilk oluşumundan sorumludur.

Yapıcı yolda, GluA1'den yoksun AMPA reseptörleri, genellikle GluR2-GluR3 heteromerik reseptörleri, GluA1 içeren reseptörleri bire bir, aktiviteden bağımsız bir şekilde değiştirir ve sinapstaki toplam AMPA reseptörlerinin sayısını korur. Bu yol, düzenlenmiş yoldan kaynaklanan geçici değişiklikleri sürdürerek yeni anıların korunmasından sorumludur. Bazal koşullar altında, bu yol, hasarlı reseptörlerin değiştirilmesi için de gerekli olduğu için rutin olarak aktiftir.

GluA1 ve GluA4 alt birimleri, uzun bir karboksi (C)-kuyruğundan oluşurken, GluA2 ve GluA3 alt birimleri, kısa bir karboksi-kuyruğundan oluşur. İki yol, AMPA reseptör alt birimlerinin C terminalleri ile sinaptik bileşikler ve proteinler arasındaki etkileşimler tarafından yönetilir. Uzun C-kuyrukları, GluR1/4 reseptörlerinin aktivite yokluğunda doğrudan postsinaptik yoğunluk bölgesine (PSDZ) yerleştirilmesini engellerken, GluA2/3 reseptörlerinin kısa C-kuyrukları onların doğrudan PSDZ'ye yerleştirilmesine izin verir. GluA2 C terminali , GluR2 içeren AMPA reseptörlerinin sinapsta hızlı bir şekilde yerleştirilmesine izin veren N-etilmaleimide duyarlı füzyon proteini ile etkileşime girer ve ona bağlanır . Ek olarak, GluR2/3 alt birimleri, GluR1 alt birimlerinden daha kararlı bir şekilde sinapsa bağlanır.

AMPA reseptörlerinin LTD kaynaklı endositozu

LTD'nin İndüklediği AMPA Reseptör Endositoz
AMPA reseptörlerinin LTD kaynaklı endositozu

Uzun süreli depresyon yürürlüğe koyar mekanizma bağlıdır seçilen dendritik dikenler, AMPA reseptör yoğunluğunu azaltmak için klatrin ve kalsinörin kurucu Ampar ticareti bundan ve tat. AMPAR endositozu için başlangıç ​​sinyali , düşük frekanslı stimülasyondan NMDAR'a bağımlı bir kalsiyum akışıdır ve bu da protein fosfatazları PP1 ve kalsinörini aktive eder. Bununla birlikte, AMPAR endositozu, voltaja bağlı kalsiyum kanalları , AMPA reseptörlerinin agonizmi ve insülin uygulaması tarafından da aktive edilmiştir, bu da AMPAR endositozunun nedeni olarak genel kalsiyum akışını düşündürür. PP1'in bloke edilmesi AMPAR endositozunu engellemedi, ancak kalsinörine karşı antagonist uygulama, bu işlemin önemli ölçüde engellenmesine yol açtı.

Kalsinörin, postsinaptik bölgede bir endositotik kompleks ile etkileşir ve LTD üzerindeki etkilerini açıklar. AMPAR içeren plazma zarının ve etkileşimli proteinlerin bir bölümünün altındaki klatrin kaplı bir çukurdan oluşan kompleks, sinapsta AMPAR'ların, özellikle GluR2/GluR3 alt birimi içeren reseptörlerin azaltılması için doğrudan mekanizmadır. Kalsinörinden gelen etkileşimler, dinamin GTPaz aktivitesini aktive ederek , klatrin çukurunun hücre zarından kendisini çıkarmasına ve sitoplazmik bir vezikül haline gelmesine izin verir. Klatrin kaplama ayrıldığında, diğer proteinler, PDZ karboksil kuyruk alanları kullanılarak AMPAR'lar ile doğrudan etkileşime girebilir ; örneğin glutamat reseptörü ile etkileşime giren protein 1 ( GRIP1 ), AMPAR'ların hücre içi sekestrasyonu ile ilişkilendirilmiştir. Hücre içi AMPAR'lar daha sonra lizozomlar tarafından bozunma veya hücre zarına geri dönüşüm için sıralanır. İkincisi için, PICK1 ve PKC, AMPAR'ları yüzeye döndürmek için GRIP1'in yerini alabilir, endositoz ve LTD'nin etkilerini tersine çevirebilir. uygun olduğunda. Bununla birlikte, yukarıda vurgulanan kalsiyum bağımlı, dinamin aracılı mekanizma, LTD'nin önemli bir bileşeni olarak gösterilmiştir. ve bu nedenle daha fazla davranışsal araştırma için uygulamalara sahip olabilir.

Nöbetlerdeki Rolü

AMPA reseptörleri epileptik nöbetlerin oluşmasında ve yayılmasında kilit rol oynar. Epilepsi araştırmalarında yaygın olarak kullanılan bir konvülzan olan kainik asit , kısmen AMPA reseptörlerinin aktivasyonu yoluyla nöbetlere neden olur.

Epilepsi tedavisi için moleküler hedef

Rekabetçi olmayan AMPA reseptör antagonistleri talampanel ve perampanel'in kısmi nöbetleri olan yetişkinlerin tedavisinde aktiviteye sahip olduğu gösterilmiş olup, bu da AMPA reseptör antagonistlerinin epilepsi tedavisi için potansiyel bir hedefi temsil ettiğini gösterir. Perampanel (ticari adı: Fycompa), 27 Temmuz 2012 tarihinde Avrupa Komisyonu tarafından kısmi epilepsi tedavisi için Pazarlama Yetkilendirme Onayı almıştır. İlaç, 22 Ekim 2012 tarihinde Amerika Birleşik Devletleri'nde Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmıştır. Pregabalin , lakosamid ve ezogabin dahil olmak üzere en son geliştirilen AED'lerde olduğu gibi, FDA, perampanelin İlaç Uygulama İdaresi (DEA) tarafından planlanmış bir ilaç olarak sınıflandırılmasını tavsiye etti . Program 3 kontrollü madde olarak belirlenmiştir.

Decanoik asit , terapötik olarak ilgili konsantrasyonlarda, voltaja ve alt üniteye bağlı bir şekilde rekabetçi olmayan bir AMPA reseptör antagonisti olarak hareket eder ve bu, nöbet önleyici etkilerini açıklamak için yeterlidir. Beyindeki dekanoik asit tarafından uyarıcı nörotransmisyonun bu doğrudan inhibisyonu, orta zincirli trigliserit ketojenik diyetinin antikonvülsan etkisine katkıda bulunur . Decanoik asit ve AMPA reseptörü antagonisti ilaç perampanel, AMPA reseptöründe ayrı bölgelerde etki eder ve bu nedenle AMPA reseptöründe ortak bir etkiye sahip olmaları mümkündür, bu da perampanel ve ketojenik diyetin sinerjik olabileceğini düşündürür.

Klinik öncesi araştırmalar, AMPA reseptör antagonizmi ve 3,5-dibromo-D-tirozin ve 3,5-dibromo-L-fenilalnin gibi glutamat salınımının inhibisyonu dahil olmak üzere antiglutamaterjik özelliklere sahip aromatik amino asitlerin çeşitli türevlerinin hayvan modellerinde güçlü antikonvülzan etki sergilediğini göstermektedir. bu bileşiklerin yeni bir antiepileptik ilaç sınıfı olarak kullanılmasını önermektedir.

agonistler

Glutamat , Ampar endojen agonisti.
AMPAR'ın sentetik bir agonisti olan AMPA .

Pozitif allosterik modülatörler

Ana madde: AMPA reseptörü pozitif allosterik modülatör

antagonistler

Negatif allosterik modülatörler

Perampanel , Ampar negatif allosterik modülatör tedavi için kullanılan epilepsi .

Ayrıca bakınız

Referanslar

Dış bağlantılar