Dopamin reseptörü D 2 -Dopamine receptor D2
Dopamin reseptör D 2 olarak da bilinir, D2R , a, bir protein , insanlarda ile kodlanan DRD2 geni . Paul Greengard laboratuarından çalışmadan sonra öne sürmüştü dopamin reseptörleri Solomon Snyder ve de dahil olmak üzere antipsikotik ilaçlar, birkaç grup, etki sahasının vardı Philip seeman şimdi olarak bilinen tanımlamak için bir radyoaktif antipsikotik ilaç kullanılan dopamin D 2 reseptör. Dopamin D 2 reseptör ana olduğunu reseptörü için en antipsikotik ilaçlar . Atipik antipsikotik risperidon ile kompleks halindeki DRD2'nin yapısı belirlendi.
İşlev
Bu gen D kodlayan 2 alt tipini dopamin reseptörü G bağlanmış olan, I alt tipi G-protein bağlı reseptör . Bu G proteinine bağlı reseptör, adenilil siklaz aktivitesini inhibe eder .
Farelerde, tarafından D2R yüzey ifadesinin düzenlenmesi nöronal kalsiyum sensör 1 (NCS-1) 'de dentat girus arama, katılır sinaptik plastisite ve hafıza oluşumu. Çalışmalar, D2R'nin prelimbik kortekste korku anılarının geri alınmasında ve çekirdekteki accumbens'te ayrımcılığı öğrenmede potansiyel rollerini göstermiştir.
Sinekler, D, aktivasyonu 2 otoreseptör ile uyarılan hücre ölümünün dopamin nöronları korumalı MPP + , taklit bir toksin Parkinson hastalığı patoloji.
Optimum dopamin seviyeleri D1R bilişsel stabilizasyonunu desteklerken, insanlarda bilişsel esnekliğe aracılık eden D2R'dir.
izoformlar
Bu genin alternatif eklenmesi , farklı izoformları kodlayan üç transkript varyantıyla sonuçlanır .
Uzun biçim ( D2Lh ) "kanonik" diziye sahiptir ve klasik bir sinaptik sonrası reseptör olarak işlev görür . Kısa form ( D2Sh ) sinaptik öncesidir ve sinaptik yarıktaki dopamin seviyelerini düzenleyen bir otoreseptör olarak işlev görür . Agonizm D2sh artirit dopamin salımını reseptörleri; antagonizma dopaminerjik salınımı artırır . Üçüncü bir D2(Daha Uzun) formu, 270V'nin VVQ ile değiştirildiği kurallı diziden farklıdır.
Aktif ve aktif olmayan formlar
D2R konformerleri , sırasıyla bir agonist ve antagonist ligand ile kompleks halindeyken iki tam aktif (D 2 Yüksek R) ve aktif olmayan (D 2 Düşük R) durum arasında dengelenir .
D monomerik aktif konformer 2 ile bağlanmada R risperidon 2018'inin (bildirilmiştir PDB : 6CM4 numarası). Ancak genellikle bir agoniste bağlı aktif form henüz mevcut değildir ve çalışmaların çoğunda yapının homoloji modellemesi uygulanmaktadır. G proteinine bağlı reseptörün aktif ve inaktifi arasındaki fark , esas olarak yapının sitoplazmik yarısında, özellikle transmembran alanları (TM) 5 ve 6'da konformasyonel değişiklikler olarak gözlenir . Sitoplazmik uçlarda meydana gelen konformasyonel geçişler, G proteininin TM 5 ve 6 arasındaki sitoplazmik döngüye bağlanması .
Bu, ya D gözlenmiştir 2 R, agonist veya antagonist ligandlan iyi ortaya afiniteleri bağlayıcı aktif D ligand bağlayıcı etki alanı içinde 2 inaktif duruma kıyasla R. Bu D bu ligand bağlama alanı ortaya 2 R TM 5 ve sonuç 6'da D sitoplazmik alanlarına meydana gelen yapısal değişikliklerden etkilenen 2 R aktifleşmesinin ligand bağlanma alanına üzerinde olumlu bir işbirliğini göstermektedir.
İlaç keşif çalışmalarında, D2R ligandlarının bağlanma alanı içindeki bağlanma afinitelerini hesaplamak için D2R'nin hangi formu üzerinde çalışmak önemlidir. Agonist ve antagonist çalışmalarda sırasıyla tam aktif ve inaktif durumların kullanılması tavsiye edildiği bilinmektedir.
Sinir sistemleri arasında sinyal transferinde sorunlara neden olan D2R durumlarının dengelenmesindeki herhangi bir bozukluk, şizofreni , otizm ve Parkinson hastalığı gibi çeşitli ciddi rahatsızlıklara yol açabilir . Bu bozuklukları kontrol etmek için, D2R durumları arasındaki denge, agonist ve antagonist D2R ligandlarının uygulanmasıyla kontrol edilir. Çoğu durumda, D2R durumları ile ilgili sorunların genetik kökene sahip olabileceği ve ilaç tedavileri ile kontrol altına alındığı gözlemlenmiştir. Şimdiye kadar, bu zihinsel bozuklukların kesin bir tedavisi yoktur.
Allosterik cep ve ortosterik cep
Dopamin 2 reseptörü üzerinde bir ortosterik bağlanma bölgesi (OBS) ve ikincil bir bağlanma cebi (SBP) vardır ve SBP ile etkileşim, allosterik farmakoloji için bir gerekliliktir. SB269652 bileşiği, D2R'nin negatif bir allosterik modülatörüdür.
D2R'nin Oligomerizasyonu
D2R'nin dimerik formlarda veya daha yüksek dereceli oligomerlerde var olduğu gözlendi. D2R monomerlerinin TM 4 ve TM 5'ten dimerik konformerler oluşturmak için çapraz bağ kurduklarını gösteren bazı deneysel ve moleküler modelleme kanıtları vardır. D2R'nin oligomerizasyonu biyolojik aktivitelerinde temel bir role sahiptir ve içindeki herhangi bir bozukluk zihinsel hastalıklara yol açabilir. D2R'nin ligand bağlama alanına bağlanan D2R ligandlarının (agonist veya antagonist) oligomerizasyondan bağımsız olduğu ve süreci üzerinde herhangi bir etkisinin olmadığı bilinmektedir, bu nedenle zihinsel hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçlar neden olamaz. D2R'nin oligomerizasyonundaki herhangi bir ana problem. D2R'nin insan vücudundaki oligomerizasyon süreci ve bunların akıl hastalıklarıyla bağlantıları açık bir şekilde araştırılmadığından, oligomerizasyon sorunlarından kaynaklanan bozukluklar için herhangi bir tedavi bildirilmemiştir.
GPCR'lerin oligomerizasyonu, bu alanda henüz bilinmeyen birçok problemin olduğu tartışmalı bir konudur. Monomerlerin çapraz bağlanmasını açıklayan herhangi bir kristalografik veri mevcut değildir. GPCR monomerlerinin çapraz bağlama alanlarını farklı ve biyolojik ortamlara ve diğer faktörlere bağlı olduğunu gösteren bazı kanıtlar vardır.
Genetik
Alelik varyantlar:
- A-241G
- C132T , G423A , T765C , C939T , C957T ve G1101A
- Cys311Ser
- -141C insersiyon/delesyon Polimorfizmler şizofreni ile ilişkisi açısından araştırılmıştır .
Bazı araştırmacılar daha önce Taq 1A ( rs1800497 ) polimorfizmini DRD2 geni ile ilişkilendirmiştir. Bununla birlikte, polimorfizm , ANKK1 geninin ekson 8'inde bulunur . DRD2 TaqIA polimorfizminin Parkinson hastalığında halüsinasyonlar değil, motor dalgalanmalar geliştirme riski ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Dopamin reseptörü D2(rs1076560) içindeki bir ekleme varyantının , şizofreni deneklerinde ekstremite gövdesi Tardif diskinezisi ve Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçeğinin (PANSS) azalmış ekspresyon faktörü ile ilişkili olduğu bulundu .
Ligandlar
Büyük çoğu antipsikotik gibi ilaçlara klorpromazin ve haloperidol dopamin D için antagonist 2 reseptörü, ama olan, iyi seçimli olarak, çok selektif, genel olarak, sadece, "D için 2 benzeri ailesi" reseptörleri ve bu yüzden D bağlanma 2 , D 3 ve D 4 ve sıklıkla serotonin ve histamin için olanlar gibi birçok başka reseptöre de etki eder , bu da bir dizi yan etkiye neden olur ve onları bilimsel araştırmalar için zayıf ajanlar haline getirir. Benzer bir şekilde, daha yaşlı dopamin için kullanılan agonistler , Parkinson hastalığı gibi bromokriptin ve kabergolin başka bir yere bir dopamin reseptörü için zayıf seçicidir ve bu ajanların çoğu D olarak hareket, her ne kadar 2 agonistleri, diğer alt tipleri etkiler de. Çeşitli seçici D 2 ligandları , ancak şimdi mevcuttur, ve bu sayı muhtemelen daha fazla araştırma ilerledikçe arttırmaktır.
agonistler
- Bromokriptin – tam agonist
- Kabergolin (Dostinex)
- N, N-Propyldihydrexidine - D analog 1 / D 5 agonisti dihydrexidine ; Postsinaptik D için seçici 2 presinaptik D fazla reseptör 2 otoreseptör .
- Piribedil – ayrıca D 3 reseptör agonisti ve α 2 –adrenerjik antagonist
- Pramipeksol – ayrıca D 3 , D 4 reseptör agonisti
- Kineloran – D 2 > D 3 için afinite
- Quinpirole - ayrıca D 3 reseptör agonisti
- Ropinirol – tam agonist
- Sumanirole – tam agonist; son derece secici
- Talipeksol - D için seçici 2 diğer dopamin reseptörlerine göre değil, aynı zamanda α olarak hareket 2 adrenoseptör agonisti, ve 5-HT 3 antagonist.
Kısmi agonistler
- Aplindore
- aripiprazol
- Armodafinil - esas olarak zayıf bir DAT önleyicisi olduğu düşünülmektedir, ancak, armodafinil da D 2 kısmi agonisti.
- Modafinil - Saf haliyle Armodafinil olarak bilinen (R)-(−)-enantiyomeri
- brexpiprazol
- kariprazin
- GSK-789.472 - da D 3 diğer reseptörler üzerinde iyi seçicilik ile, antagonist
- Ketamin (ayrıca NMDA antagonisti)
- 2-Fenetilamin – (AMPA reseptörleri üzerinde etkileri olan bir TAAR1 agonisti ve GABAb antagonisti)
- LSD – in vitro, LSD'nin kısmi bir agonist olduğu ve laktotroflarda dopamin aracılı prolaktin salgılanmasını güçlendirdiği bulundu. LSD ayrıca bir 5- HT2A agonistidir.
- OSU-6162 – ayrıca 5-HT 2A kısmi agonisti, "dopamin stabilizatörü" görevi görür
- Roxindol (sadece D 2 otoreseptörlerinde)
- RP5063
- Salvinorin A – ayrıca κ-opioid agonisti .
- Memantin - Ayrıca NMDA antagonisti
antagonistler
- Atipik antipsikotik (aripiprazol, brexpiprazole ve herhangi bir başka D dışında 2 reseptörü kısmi agonistleri)
- sinnarizin
- kloroetilnorapomorfin
- desmetoksifallypride
- Domperidon – D 2 ve D 3 antagonisti; kan-beyin bariyerini geçmez
- Metoklopramid – Antiemetik – Kan-beyin Bariyerini geçer – ilaca bağlı Parkinsonizme neden olur.
- etikloprid
- hayal kırıklığı
- Hidroksizin (Vistaril, Atarax)
- itoprid
- L-741.626 - yüksek oranda seçici D 2 antagonisti
- C 11 Raclopride radyoaktif - pozitron emisyon tomografi çalışmalarında yaygın olarak kullanılır
- Tipik antipsikotikler
- SV 293
- Yohimbin
- Buspiron D 2 presinaptik-oto (düşük doz) ve postsinaptik D 2 (daha yüksek dozlarda) reseptörlerinin antagonist
- D 2 sh seçici (presinaptik otoreseptörler)
- Amisülpirid (düşük dozlar)
- UH-232
allosterik modülatörler
- Homosistein – negatif allosterik modülatör
- PAOPA
- SB-269,652
SB-269,652
heterobivalent ligandlar
- 1-(6-((( R , S )-7-Hidroksikroman-2-il)metilamino]heksil)-3-(( S )-1-metilpirrolidin-2-il)piridinyum bromür (bileşik 2, D2R agonisti ve nAChR antagonisti)
Çift D 2 AR/ A 2A AR ligandları
- A 2A AR ve D2AR reseptörleri için ikili agonistler geliştirilmiştir.
Fonksiyonel olarak seçici ligandlar
- UNC9994
Protein-protein etkileşimleri
Dopamin reseptör D 2 gösterilmiştir etkileşim ile EPB41L1 , PPP1R9B ve NCS-1 .
reseptör oligomerleri
D 2 reseptör formları, heterodimerleri reseptör in vivo diğer (yani, canlı hayvanlarda) G-protein bağlı reseptörler ; bunlar şunları içerir:
D 2 reseptör hetorodimers oluşturulması gösterilmiştir in vitro (ve muhtemelen in vivo olarak ) ile ölümlere 3 , ölümlerine 5 ve 5-HT 2A .
Ayrıca bakınız
Açıklayıcı notlar
Referanslar
Dış bağlantılar
- Reseptörler,+Dopamin+D2 ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi Tıbbi Konu Başlıkları (MeSH)
- Pappas S. "Çalışma: Genler Arkadaşlarınızın Kim Olduğunu Etkiler" . Imaginova Corp . Canlı Bilim . Erişim tarihi: 20 Ocak 2011 .
Bu makale , kamuya açık olan Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Tıp Kütüphanesi'nden alınan metinleri içermektedir .