Transkripsiyon faktörü - Transcription factor

Bir aktivatörün çizimi

Olarak moleküler biyoloji , bir transkripsiyon faktörü ( TF ) (ya da sekansa özel DNA bağlanma faktörü ) a, bir protein olduğunu kontrol oranı transkripsiyon ve genetik bilgilerin DNA için mesajcı RNA belirli bağlanarak, DNA dizisi . TF'lerin işlevi , hücrenin ve organizmanın yaşamı boyunca doğru hücrede, doğru zamanda ve doğru miktarda ifade edilmelerini sağlamak için genleri düzenlemek -açmak ve kapatmaktır- . TF grupları, yaşam boyunca hücre bölünmesini , hücre büyümesini ve hücre ölümünü yönlendirmek için koordineli bir şekilde işlev görür ; embriyonik gelişim sırasında hücre göçü ve organizasyonu ( vücut planı ); ve aralıklı olarak bir hormon gibi hücre dışından gelen sinyallere yanıt olarak . İnsan genomunda 1600'e kadar TF vardır . Transkripsiyon faktörleri, proteomun yanı sıra regulomun üyeleridir .

TF'ler , RNA polimerazın ( DNA'dan RNA'ya genetik bilginin transkripsiyonunu gerçekleştiren enzim ) belirli genlere alımını teşvik ederek ( aktivatör olarak ) veya bloke ederek (bir baskılayıcı olarak ) tek başına veya bir kompleks içindeki diğer proteinlerle birlikte çalışır .

TF'lerin tanımlayıcı bir özelliği, düzenledikleri genlere bitişik belirli bir DNA dizisine bağlanan en az bir DNA bağlama alanı (DBD) içermeleridir . TF'ler, DBD'lerine göre sınıflara ayrılır. Koaktivatörler , kromatin yeniden şekillendiriciler , histon asetiltransferazlar , histon deasetilazlar , kinazlar ve metilazlar gibi diğer proteinler de gen düzenlemesi için gereklidir, ancak DNA bağlama alanlarından yoksundur ve bu nedenle TF'ler değildir.

TF'ler tıpta ilgi çekicidir çünkü TF mutasyonları belirli hastalıklara neden olabilir ve ilaçlar potansiyel olarak onlara yönelik olabilir.

Sayı

Transkripsiyon faktörleri, gen ekspresyonunun düzenlenmesi için gereklidir ve sonuç olarak tüm canlı organizmalarda bulunur. Bir organizmada bulunan transkripsiyon faktörlerinin sayısı, genom büyüklüğü ile artar ve daha büyük genomlar, gen başına daha fazla transkripsiyon faktörüne sahip olma eğilimindedir.

İnsan genomunda , DNA bağlama alanları içeren yaklaşık 2800 protein vardır ve bunların 1600'ünün transkripsiyon faktörleri olarak işlev gördüğü varsayılır, ancak diğer çalışmalar bunun daha küçük bir sayı olduğunu gösterir. Bu nedenle, genomdaki genlerin yaklaşık %10'u, bu aileyi insan proteinlerinin en büyük tek ailesi yapan transkripsiyon faktörleri için kodlar. Ayrıca, genler genellikle farklı transkripsiyon faktörleri için birkaç bağlanma bölgesi ile çevrilidir ve bu genlerin her birinin verimli ekspresyonu, birkaç farklı transkripsiyon faktörünün ortak hareketini gerektirir (örneğin, hepatosit nükleer faktörlerine bakınız ). Bu nedenle, yaklaşık 2000 insan transkripsiyon faktörünün bir alt kümesinin kombinatoryal kullanımı, gelişim sırasında insan genomundaki her bir genin benzersiz düzenlemesini kolayca açıklar .

mekanizma

Transkripsiyon faktörleri , düzenledikleri genlere bitişik olan DNA'nın hızlandırıcı veya hızlandırıcı bölgelerine bağlanır . Transkripsiyon faktörüne bağlı olarak, bitişik genin transkripsiyonu ya yukarı ya da aşağı regüle edilir . Transkripsiyon faktörleri, gen ekspresyonunun düzenlenmesi için çeşitli mekanizmalar kullanır. Bu mekanizmalar şunları içerir:

• RNA polimerazın DNA'ya bağlanmasını stabilize eder veya bloke eder
• histon proteinlerinin asetilasyonunu veya deasetilasyonunu katalize eder . Transkripsiyon faktörü bunu ya doğrudan yapabilir ya da bu katalitik aktiviteye sahip diğer proteinleri toplayabilir. Birçok transkripsiyon faktörü, transkripsiyonu düzenlemek için iki karşıt mekanizmadan birini veya diğerini kullanır:
  • histon asetiltransferaz (HAT) aktivitesi - DNA'nın
  histonlarla ilişkisini zayıflatan histon proteinlerini asetiller , bu da DNA'yı transkripsiyon için daha erişilebilir hale getirir, böylece transkripsiyonu yukarı regüle eder
• histon deasetilaz (HDAC) aktivitesi - DNA'nın histonlarla ilişkisini güçlendiren histon proteinlerini deasetiller , bu da DNA'yı transkripsiyon için daha az erişilebilir hale getirir, böylece transkripsiyonun aşağı doğru düzenlenmesini sağlar

İşlev

Transkripsiyon faktörleri, DNA'daki genetik "planı" okuyan ve yorumlayan protein gruplarından biridir. DNA'ya bağlanırlar ve artan veya azalan gen transkripsiyonu programını başlatmaya yardımcı olurlar. Bu nedenle, birçok önemli hücresel süreç için hayati öneme sahiptirler. Aşağıda, transkripsiyon faktörlerinin dahil olduğu önemli işlevlerden ve biyolojik rollerden bazıları verilmiştir:

Bazal transkripsiyon düzenlemesi

Gelen ökaryotlar , transkripsiyon faktörlerinin önemli bir sınıfını adlandırılan genel transkripsiyon faktörleri transkripsiyon meydana gelmesi için (GTF'ler) gereklidir. Bu GTF'lerin çoğu aslında DNA'yı bağlamaz, bunun yerine doğrudan RNA polimeraz ile etkileşime giren büyük transkripsiyon ön-başlatma kompleksinin bir parçasıdır . En yaygın GTF'ler TFIIA , TFIIB , TFIID (ayrıca bkz. TATA bağlayıcı protein ), TFIIE , TFIIF ve TFIIH'dir . Ön başlatma kompleksi, düzenledikleri genin yukarısındaki DNA'nın promotör bölgelerine bağlanır .

Transkripsiyonun diferansiyel geliştirmesi

Diğer transkripsiyon faktörleri , düzenlenmiş genlere bitişik DNA'nın güçlendirici bölgelerine bağlanarak çeşitli genlerin ekspresyonunu farklı şekilde düzenler. Bu transkripsiyon faktörleri, organizmanın değişen gereksinimlerine bağlı olarak genlerin doğru hücrede doğru zamanda ve doğru miktarda eksprese edilmesini sağlamak için kritik öneme sahiptir.

Gelişim

Çok hücreli organizmalarda birçok transkripsiyon faktörü gelişimde rol oynar . Uyaranlara yanıt veren bu transkripsiyon faktörleri, uygun genlerin transkripsiyonunu açar/kapatır, bu da hücre morfolojisinde veya hücre kaderinin belirlenmesi ve hücresel farklılaşma için gerekli faaliyetlerde değişikliklere izin verir . Hox transkripsiyon faktörü ailesi, örneğin, uygun için önemli olan vücut desen oluşumu insanlara meyve sinekleri gibi çeşitli organizmalarda. Başka bir örnek, insanlarda cinsiyetin belirlenmesinde önemli bir rol oynayan cinsiyet belirleyici bölge Y (SRY) geni tarafından kodlanan transkripsiyon faktörüdür .

Hücreler arası sinyallere yanıt

Hücreler, başka bir alıcı hücre içinde sinyal kaskadları üreten moleküller salarak birbirleriyle iletişim kurabilirler . Sinyal, alıcı hücrede genlerin yukarı veya aşağı doğru düzenlenmesini gerektiriyorsa, çoğu zaman transkripsiyon faktörleri sinyalleşme kademesinde aşağı yönde olacaktır. Östrojen sinyali, östrojen reseptörü transkripsiyon faktörünü içeren oldukça kısa bir sinyal kaskadı örneğidir : Östrojen, yumurtalıklar ve plasenta gibi dokular tarafından salgılanır , alıcı hücrenin hücre zarını geçer ve hücredeki östrojen reseptörü tarafından bağlanır. sitoplazma . Östrojen reseptörü daha sonra hücrenin çekirdeğine gider ve ilgili genlerin transkripsiyonel düzenlemesini değiştirerek DNA bağlama bölgelerine bağlanır .

Çevreye tepki

Transkripsiyon faktörleri sadece biyolojik uyaranlarla ilgili sinyalleşme basamaklarının akış aşağısında hareket etmekle kalmaz, aynı zamanda çevresel uyaranlarla ilgili sinyalleşme basamaklarının akış aşağısında da olabilir. Örnekler arasında , daha yüksek sıcaklıklarda hayatta kalmak için gerekli genleri yukarı regüle eden ısı şok faktörü (HSF), düşük oksijenli ortamlarda hücrenin hayatta kalması için gerekli genleri yukarı regüle eden hipoksi ile indüklenebilir faktör (HIF) ve sterol düzenleyici element bağlayıcı protein (SREBP) yer alır. hücrede uygun lipid seviyelerinin korunmasına yardımcı olur .

Hücre döngüsü kontrolü

Birçok transkripsiyon faktörü, özellikle bazıları proto-onkogenler veya tümör baskılayıcılar , hücre döngüsünü düzenlemeye yardımcı olur ve bu nedenle bir hücrenin ne kadar büyük olacağını ve ne zaman iki yavru hücreye bölünebileceğini belirler. Bir örnek, hücre büyümesi ve apoptozda önemli rollere sahip olan Myc onkogenidir .

patogenez

Transkripsiyon faktörleri, patojenezi teşvik etmek için bir konakçı hücrede gen ekspresyonunu değiştirmek için de kullanılabilir. Bunun iyi çalışılmış bir örneği, Xanthomonas bakterileri tarafından salgılanan transkripsiyon-aktivatör benzeri efektörlerdir ( TAL efektörleri ) . Bitkilere enjekte edildiğinde, bu proteinler bitki hücresinin çekirdeğine girebilir, bitki promotör dizilerini bağlayabilir ve bakteriyel enfeksiyona yardımcı olan bitki genlerinin transkripsiyonunu aktive edebilir. TAL efektörleri, sıralı tekrarlardaki iki kritik kalıntının kimliği ile TAL efektörünün hedef bölgesindeki sıralı DNA bazları arasında basit bir ilişkinin olduğu bir merkezi tekrar bölgesi içerir. Bu özellik, konak hücrenin savunma mekanizmalarıyla daha iyi rekabet edebilmek için bu proteinlerin gelişmesini kolaylaştırır.

Düzenleme

Biyolojide önemli süreçlerin birden fazla düzenleme ve kontrol katmanına sahip olması yaygındır. Bu, transkripsiyon faktörleri için de geçerlidir: Transkripsiyon faktörleri, hücre için mevcut olan gen ürünlerinin (RNA ve protein) miktarlarını düzenlemek için transkripsiyon oranlarını kontrol etmekle kalmaz, aynı zamanda transkripsiyon faktörlerinin kendileri de düzenlenir (genellikle diğer transkripsiyon faktörleri tarafından). Aşağıda, transkripsiyon faktörlerinin aktivitesinin düzenlenebileceği bazı yolların kısa bir özeti verilmiştir:

sentez

Transkripsiyon faktörleri (tüm proteinler gibi) bir kromozom üzerindeki bir genden RNA'ya kopyalanır ve daha sonra RNA proteine ​​çevrilir. Bu adımlardan herhangi biri, bir transkripsiyon faktörünün üretimini (ve dolayısıyla aktivitesini) etkileyecek şekilde düzenlenebilir. Bunun bir anlamı, transkripsiyon faktörlerinin kendilerini düzenleyebilmesidir. Örneğin, negatif bir geri besleme döngüsünde, transkripsiyon faktörü kendi baskılayıcısı olarak hareket eder: Eğer transkripsiyon faktörü proteini kendi geninin DNA'sını bağlarsa, kendisinin daha fazlasının üretimini aşağı regüle eder. Bu, bir hücrede bir transkripsiyon faktörünün düşük seviyelerini korumak için bir mekanizmadır.

nükleer yerelleştirme

Gelen ökaryotlar , (çoğu proteinler gibi) transkripsiyon faktörleri de transkripsiyonu çekirdeği ancak daha sonra, hücrenin içinde çevrilir sitoplazma . Çekirdekte aktif olan birçok protein, onları çekirdeğe yönlendiren nükleer lokalizasyon sinyalleri içerir . Ancak, birçok transkripsiyon faktörü için bu, düzenlemelerinde kilit bir noktadır. Bazı nükleer reseptörler gibi önemli transkripsiyon faktörleri sınıfları , çekirdeğe yer değiştirmeden önce sitoplazmadayken bir ligandı bağlamalıdır .

aktivasyon

Transkripsiyon faktörleri, aşağıdakileri içeren bir dizi mekanizma tarafından sinyal algılama alanları aracılığıyla etkinleştirilebilir (veya devre dışı bırakılabilir) :

• ligand bağlanması - Ligand bağlanması sadece bir transkripsiyon faktörünün bir hücre içinde nerede bulunduğunu etkilemekle kalmaz, aynı zamanda ligand bağlanması da transkripsiyon faktörünün aktif durumda olup olmadığını ve DNA'yı veya diğer kofaktörleri bağlayabildiğini etkileyebilir (bkz., örneğin, nükleer reseptörleri ).
• fosforilasyon – STAT proteinleri gibi birçok transkripsiyon faktörü , DNA'ya bağlanabilmeleri için fosforile edilmelidir .
• diğer transkripsiyon faktörleri (etkileşimi örneğin , homo ya da hetero- dimerizasyon ) ya da coregulatory proteinler

DNA bağlama bölgesinin erişilebilirliği

Ökaryotlarda DNA, histonların yardımıyla , yaklaşık 147 DNA baz çiftinin dizilerinin histon protein oktamerleri etrafında ~ 1.65 dönüş yaptığı nükleozom adı verilen kompakt parçacıklar halinde düzenlenir. Nükleozomlar içindeki DNA, birçok transkripsiyon faktörüne erişilemez. Öncü faktörler olarak adlandırılan bazı transkripsiyon faktörleri, nükleozomal DNA üzerindeki DNA bağlanma yerlerini hala bağlayabilmektedir. Diğer transkripsiyon faktörlerinin çoğu için, nükleozom, kromatin yeniden şekillendiriciler gibi moleküler motorlar tarafından aktif olarak çözülmelidir . Alternatif olarak, nükleozom, transkripsiyon faktörü bağlanma bölgesine geçici erişime izin vererek termal dalgalanmalarla kısmen açılabilir. Çoğu durumda, bir transkripsiyon faktörünün , diğer transkripsiyon faktörleri ve histonlar veya histon olmayan kromatin proteinleri ile DNA bağlanma bölgesine bağlanmak için rekabet etmesi gerekir . Transkripsiyon faktörü çiftleri ve diğer proteinler, aynı genin düzenlenmesinde antagonistik roller (aktivatöre karşı baskılayıcı) oynayabilir .

Diğer kofaktörlerin/transkripsiyon faktörlerinin mevcudiyeti

Çoğu transkripsiyon faktörü tek başına çalışmaz. Birçok büyük TF ailesi, dimerizasyon yoluyla karmaşık homotipik veya heterotipik etkileşimler oluşturur. Gen transkripsiyonunun gerçekleşmesi için, bir dizi transkripsiyon faktörünün DNA düzenleyici dizilere bağlanması gerekir. Bu transkripsiyon faktörleri topluluğu, sırayla, ön- başlatma kompleksinin ve RNA polimerazın verimli bir şekilde alınmasına izin veren kofaktörler gibi aracı proteinleri işe alır . Dolayısıyla tek bir transkripsiyon faktörünün transkripsiyonu başlatabilmesi için bu diğer proteinlerin hepsinin de mevcut olması ve transkripsiyon faktörünün gerektiğinde onlara bağlanabilecek durumda olması gerekir. Kofaktörler, transkripsiyon faktörlerinin etkilerini modüle eden proteinlerdir. Kofaktörler, spesifik gen promotörleri arasında değiştirilebilir; promotör DNA'yı işgal eden protein kompleksi ve kofaktörün amino asit dizisi, uzaysal yapısını belirler. Örneğin, belirli steroid reseptörleri, inflamasyon ve hücresel farklılaşma arasında bir geçiş olan NF-κB ile kofaktörleri değiş tokuş edebilir ; bu nedenle steroidler, belirli dokuların inflamatuar yanıtını ve işlevini etkileyebilir.

Metillenmiş sitozin ile etkileşim

DNA'daki transkripsiyon faktörleri ve metillenmiş sitozinlerin her ikisi de gen ekspresyonunun düzenlenmesinde önemli rollere sahiptir. (DNA'da sitozinin metilasyonu, öncelikle, bir CpG bölgesi olan 5' ila 3' DNA dizisinde sitozini guaninin izlediği yerde meydana gelir .) Bir genin promotör bölgesindeki CpG bölgelerinin metilasyonu, genellikle gen transkripsiyonunu baskılarken, CpG'lerin metilasyonu, bir genin gövdesi ifadeyi arttırır. TET enzimleri , metillenmiş sitozinlerin demetilasyonunda merkezi bir rol oynar. Bir gen promotöründe TET enzim aktivitesi ile CpG'lerin demetilasyonu, genin transkripsiyonunu arttırır.

Bağlanma yerleri DNA, 519 transkripsiyon faktörlerinin değerlendirildi. Bunlardan 169 transkripsiyon faktörünün (%33) bağlanma bölgelerinde CpG dinükleotitleri yoktu ve 33 transkripsiyon faktörü (%6) CpG içeren bir motife bağlanabildi, ancak metillenmiş bir bağlanma bölgesi için bir tercih göstermedi. veya metillenmemiş CpG. Metillenmiş bir CpG bölgesi içeriyorsa bağlanma dizilerine bağlanması inhibe edilen 117 transkripsiyon faktörü (%23), bağlanma dizileri metillenmiş bir CpG bölgesi içeriyorsa bağlanmayı artıran 175 transkripsiyon faktörü (%34) ve 25 transkripsiyon faktörler (%5), metillenmiş CpG'nin bağlanma sekansında nerede bulunduğuna bağlı olarak ya inhibe edilmiş ya da bağlanmayı arttırmıştır.

TET enzimleri, işe alınmaları dışında spesifik olarak metilsitosine bağlanmaz (bkz. DNA demetilasyonu ). NANOG , SALL4A , WT1 , EBF1 , PU.1 ve E2A dahil olmak üzere hücre farklılaşması ve soy spesifikasyonunda önemli olan çoklu transkripsiyon faktörlerinin , metilsitozin (mC) ve onu hidroksimetilsitosin hmC'ye dönüştürün (ve çoğu durumda sitozine tam demetilasyon için bunları işaretleyin). HMC için MC TET-aracılı dönüşüm de dahil olmak üzere 5MC bağlayıcı proteinlere bağlanmasını engeller görünmektedir MECP2 ve MBD ( Metil CpG-bağlama alanı nükleozom remodeling kolaylaştırmak) proteinleri, ve bu şekilde bu genlerin transkripsiyonunu aktive transkripsiyon faktörlerinin bağlanması. EGR1 , hafıza oluşumunda önemli bir transkripsiyon faktörüdür . Beyin nöron epigenetik yeniden programlamasında önemli bir role sahiptir . Transkripsiyon faktörü Egr-1 acemi TET1 protein başlatan bir yol DNA demetilasyon . EGR1, TET1 ile birlikte, beyin gelişimi ve öğrenme sırasında beyin DNA'sındaki metilasyon bölgelerinin dağılımının programlanmasında kullanılır (bkz . Öğrenme ve hafızada epigenetik ).

Yapı

(1) bir DNA bağlama alanı (DBD), (2) sinyal algılama alanı (SSD) içeren bir prototipik transkripsiyon faktörünün amino asit dizisinin (amino ucu solda ve karboksilik asit ucu sağda) şematik diyagramı , ve Aktivasyon etki alanı (AD). Yerleştirme sırası ve alan sayısı, çeşitli transkripsiyon faktörlerinde farklılık gösterebilir. Ek olarak, işlem ve sinyal algılama işlevleri sıklıkla aynı etki alanı içinde yer alır.

Transkripsiyon faktörleri yapı olarak modülerdir ve aşağıdaki alanları içerir :

• DNA'nın belirli dizilerine bağlanan DNA-bağlanma alanı ( DBD ).( enhanser veya promotör . Tüm vektörler için gerekli bileşen. Vektörün transgen promotör dizilerinintranskripsiyonunu yürütmek için kullanılır) düzenlenmiş genlere bitişik. Transkripsiyon faktörlerini bağlayan DNA dizileri genellikle yanıt elemanları olarak adlandırılır.
• Aktivasyon alanı ( AD ), transkripsiyon koregülatörleri gibi diğer proteinler için bağlanma bölgeleri içerir. Bu bağlanma bölgeleri sık olarak adlandırılır aktivasyon fonksiyonu ( AFS ), Transaktivasyon alan ( TAD ) ya da trans-aktive edici etki TAD ama topolojik alan ilişkilendirme ile karışmaz TAD .
• Harici sinyalleri algılayan ve yanıt olarak bu sinyalleri transkripsiyon kompleksinin geri kalanına ileten, gen ekspresyonunun yukarı veya aşağı regülasyonu ile sonuçlanan isteğe bağlı bir sinyal algılama alanı ( SSD ) ( örneğin , bir ligand bağlama alanı) . Ayrıca, DBD ve sinyal algılama alanları, gen ekspresyonunu düzenlemek için transkripsiyon kompleksi içinde birleşen ayrı proteinler üzerinde bulunabilir.

DNA bağlama alanı

Etki alanı mimarisi örneği: Laktoz Bastırıcı (LacI) . Lac baskılayıcının N-terminal DNA bağlanma alanı (etiketli), bir sarmal dönüşlü sarmal motifi kullanarak ana oluktaki hedef DNA dizisini (altın) bağlar . Etkileyici molekül bağlanması (yeşil), bir sinyal algılama alanı olan çekirdek alanda (etiketli) meydana gelir. Bu, bağlayıcı bölgenin (etiketli) aracılık ettiği bir allosterik yanıtı tetikler.

Transkripsiyon faktörünün DNA'yı bağlayan kısmına ( domain ), DNA-bağlanma alanı denir. Aşağıda, DNA-bağlama alanlarının/transkripsiyon faktörlerinin bazı belli başlı ailelerinin kısmi bir listesi bulunmaktadır:

Yanıt öğeleri

Bir transkripsiyon faktörünün bağlandığı DNA dizisine, bir transkripsiyon faktörü bağlama bölgesi veya yanıt elemanı denir .

Transkripsiyon faktörleri, elektrostatik (ki hidrojen bağları özel bir durumdur) ve Van der Waals kuvvetlerinin bir kombinasyonunu kullanarak bağlanma bölgeleriyle etkileşime girer . Bu kimyasal etkileşimlerin doğası gereği, çoğu transkripsiyon faktörü DNA'yı diziye özgü bir şekilde bağlar. Bununla birlikte, transkripsiyon faktörü bağlama bölgesindeki tüm bazlar , aslında transkripsiyon faktörü ile etkileşime girmeyebilir. Ayrıca, bu etkileşimlerin bazıları diğerlerinden daha zayıf olabilir. Bu nedenle, transkripsiyon faktörleri sadece bir diziyi bağlamaz, ancak her biri farklı bir etkileşim kuvvetine sahip olan yakından ilişkili dizilerin bir alt kümesini bağlayabilir.

Örneğin , TATA bağlayıcı protein (TBP) için konsensüs bağlanma bölgesi TATAAAA olmasına rağmen, TBP transkripsiyon faktörü, TATATAT veya TATATAA gibi benzer dizileri de bağlayabilir.

Transkripsiyon faktörleri bir dizi ilgili diziyi bağlayabildiğinden ve bu diziler kısa olma eğiliminde olduğundan, DNA dizisi yeterince uzunsa, potansiyel transkripsiyon faktörü bağlama bölgeleri tesadüfen oluşabilir. Bu bir transkripsiyon faktörü tüm uyumlu dizileri bağlayacak Ancak, olası değildir genomun içinde hücrede . Hücrede DNA erişilebilirliği veya kofaktörlerin mevcudiyeti gibi diğer kısıtlamalar da bir transkripsiyon faktörünün gerçekte nereye bağlanacağını belirlemeye yardımcı olabilir. Bu nedenle, genom dizisi göz önüne alındığında, bir transkripsiyon faktörünün canlı bir hücrede gerçekte nereye bağlanacağını tahmin etmek hala zordur.

Bununla birlikte, ek tanıma özgüllüğü, iki veya daha fazla bitişik DNA dizisine bağlanan birden fazla DNA bağlama alanının (örneğin, aynı transkripsiyon faktöründeki tandem DBD'ler veya iki transkripsiyon faktörünün dimerizasyonu yoluyla) kullanılması yoluyla elde edilebilir.

Klinik önemi

Transkripsiyon faktörleri en az iki nedenden dolayı klinik öneme sahiptir: (1) mutasyonlar belirli hastalıklarla ilişkilendirilebilir ve (2) ilaçların hedefleri olabilir.

bozukluklar

Gelişim, hücreler arası sinyalleşme ve hücre döngüsündeki önemli rolleri nedeniyle, bazı insan hastalıkları , transkripsiyon faktörlerindeki mutasyonlarla ilişkilendirilmiştir .

Birçok transkripsiyon faktörü ya tümör baskılayıcılar ya da onkogenlerdir ve bu nedenle bunların mutasyonları ya da anormal düzenlenmesi kanserle ilişkilidir. İnsan kanserinde üç grup transkripsiyon faktörünün önemli olduğu bilinmektedir: (1) NF-kappaB ve AP-1 aileleri, (2) STAT ailesi ve (3) steroid reseptörleri .

Aşağıda daha iyi çalışılmış örneklerden birkaçı verilmiştir:

Potansiyel ilaç hedefleri

Halihazırda reçete edilen ilaçların yaklaşık %10'u doğrudan nükleer reseptör transkripsiyon faktörleri sınıfını hedef almaktadır . Örnekler arasında sırasıyla meme ve prostat kanseri tedavisi için tamoksifen ve bikalutamid ve çeşitli anti-inflamatuar ve anabolik steroidler bulunur . Ek olarak, transkripsiyon faktörleri genellikle ilaçlar tarafından sinyal kaskadları yoluyla dolaylı olarak modüle edilir . NF-κB gibi daha az keşfedilmiş diğer transkripsiyon faktörlerini ilaçlarla doğrudan hedeflemek mümkün olabilir . Nükleer reseptör ailesi dışındaki transkripsiyon faktörlerinin küçük moleküllü terapötiklerle hedeflenmesinin daha zor olduğu düşünülmektedir , çünkü bunların "uyuşturulabilir" oldukları net değildir, ancak Pax2 ve çentik yolu üzerinde ilerleme kaydedilmiştir .

Evrimdeki rolü

Gen kopyaları , türlerin evriminde çok önemli bir rol oynamıştır . Bu özellikle transkripsiyon faktörleri için geçerlidir. Bir kez kopya olarak ortaya çıktıklarında, bir kopyayı kodlayan birikmiş mutasyonlar, aşağı akış hedeflerinin düzenlenmesini olumsuz etkilemeden gerçekleşebilir. Bununla birlikte, çoğu kara bitkisinde meydana gelen tek kopya LEAFY transkripsiyon faktörünün DNA bağlanma spesifisitelerindeki değişiklikler yakın zamanda aydınlatılmıştır. Bu bakımdan, tek kopyalı bir transkripsiyon faktörü, işlevini kaybetmeden karışık bir ara madde aracılığıyla özgüllük değişikliğine uğrayabilir. Tüm alternatif filogenetik hipotezler ve tüm türlerin evriminde transkripsiyon faktörlerinin rolü bağlamında benzer mekanizmalar önerilmiştir .

analiz

Transkripsiyon faktörlerini analiz etmek için farklı teknolojiler mevcuttur. Açık genomik düzeyde, DNA- sekans ve veritabanı araştırması yaygın olarak kullanılmaktadır. Transkripsiyon faktörünün protein versiyonu, spesifik antikorlar kullanılarak saptanabilir . Örnek bir western blot üzerinde tespit edilir . Kullanarak elektroforetik hareketlilik kayma deneyi (EMSA), transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonu profili tespit edilebilir. Aktivasyon profili oluşturmaya yönelik bir multipleks yaklaşımı, birkaç farklı transkripsiyon faktörünün paralel olarak tespit edilebildiği bir TF çip sistemidir.

Transkripsiyon faktörü bağlanma yerlerini belirlemek için en yaygın olarak kullanılan yöntem, kromatin immünopresipitasyondur (ChIP). Bu teknik, kromatinin formaldehit ile kimyasal fiksasyonuna , ardından DNA'nın birlikte çökeltilmesine ve spesifik olarak o proteini hedefleyen bir antikor kullanılarak ilgili transkripsiyon faktörünün kullanılmasına dayanır. DNA dizileri daha sonra transkripsiyon faktörü bağlanma bölgelerini belirlemek için mikrodizi veya yüksek verimli dizileme ( ChIP-seq ) ile tanımlanabilir. İlgilenilen protein için herhangi bir antikor mevcut değilse, DamID uygun bir alternatif olabilir.

sınıflar

Aşağıda daha ayrıntılı olarak açıklandığı gibi, transkripsiyon faktörleri, (1) etki mekanizmalarına, (2) düzenleyici işlevine veya (3) DNA bağlama alanlarındaki dizi homolojisine (ve dolayısıyla yapısal benzerliklerine) göre sınıflandırılabilir.

mekanik

İki mekanik transkripsiyon faktörü sınıfı vardır:

• Genel transkripsiyon faktörleri , bir ön başlatma kompleksinin oluşumunda rol oynar . En yaygın olarak kısaltılır TFIIA , TFIIB , TFED , TFnE , TTUF ve TFIIH . Her yerde bulunurlar ve tüm sınıf II genlerin transkripsiyon başlangıç ​​bölge(ler)ini çevreleyen çekirdek promotör bölgesi ile etkileşime girerler .
• Yukarı akış transkripsiyon faktörleri , transkripsiyonu uyarmak veya baskılamak için başlatma bölgesinin yukarı akış yönünde bir yere bağlanan proteinlerdir. Bunlar kabaca spesifik transkripsiyon faktörleriyle eşanlamlıdır , çünkü genin yakınında hangi tanıma dizilerinin mevcut olduğuna bağlı olarak önemli ölçüde farklılık gösterirler .

fonksiyonel

Transkripsiyon faktörleri düzenleyici işlevlerine göre sınıflandırılmıştır:

• I. yapısal olarak aktif – her zaman tüm hücrelerde bulunur – genel transkripsiyon faktörleri , Sp1 , NF1 , CCAAT
• II. koşullu aktif – aktivasyon gerektirir
  • II.A gelişimsel (hücreye özgü) – ifade sıkı bir şekilde kontrol edilir, ancak ifade edildiğinde ek aktivasyon gerektirmez – GATA , HNF , PIT-1 , MyoD , Myf5 , Hox , Winged Helix
  • II.B sinyale bağlı – aktivasyon için harici sinyal gerektirir
    • II.B.1 hücre dışı ligand ( endokrin veya parakrin ) bağımlı – nükleer reseptörler
    • II.B.2 hücre içi ligand ( otokrin ) bağımlı - küçük hücre içi moleküller tarafından aktive edilir - SREBP , p53 , yetim nükleer reseptörler
    • II.B.3 hücre zarı reseptörüne bağımlı – transkripsiyon faktörünün fosforilasyonuyla sonuçlanan ikinci haberci sinyalleşme basamakları
      • II.B.3.a yerleşik nükleer faktörler – aktivasyon durumundan bağımsız olarak çekirdekte bulunur – CREB , AP-1 , Mef2
      • II.B.3.b gizli sitoplazmik faktörler – aktif olmayan form sitoplazmada bulunur, ancak aktive edildiğinde çekirdeğe taşınır – STAT , R-SMAD , NF-κB , Notch , TUBBY , NFAT

Yapısal

Transkripsiyon faktörleri genellikle dizi benzerliğine ve dolayısıyla DNA bağlama alanlarının üçüncül yapısına göre sınıflandırılır :

• 1 Üst Sınıf: Temel Etki Alanları
  • 1.1 Sınıf: Lösin fermuar faktörleri ( bZIP )
    • 1.1.1 Aile: AP-1 (benzeri) bileşenler; içerir ( c-Fos / c-Jun )
    • 1.1.2 Aile: CREB
    • 1.1.3 Aile: C/EBP benzeri faktörler
    • 1.1.4 Aile: bZIP / PAR
    • 1.1.5 Ailesi: Bitki G-kutusu bağlama faktörleri
    • 1.1.6 Aile: Yalnızca ZIP
  • 1.2 Sınıf: Helis-döngü-sarmal faktörleri ( bHLH )
    • 1.2.1 Aile: Her yerde bulunan (A sınıfı) faktörler
    • 1.2.2 Aile: Miyojenik transkripsiyon faktörleri ( MyoD )
    • 1.2.3 Aile: Achaete-Scute
    • 1.2.4 Aile: Tal/Twist/Atonal/Tavuk
  • 1.3 Sınıf: Helis-loop-helix / lösin fermuar faktörleri ( bHLH-ZIP )
    • 1.3.1 Aile: Her yerde bulunan bHLH-ZIP faktörleri; USF'yi içerir ( USF1 , USF2 ); SREBP ( SREBP )
    • 1.3.2 Aile: Hücre döngüsünü kontrol eden faktörler; c-Myc içerir
  • 1.4 Sınıf: NF-1
    • 1.4.1 Aile: NF-1 ( A , B , C , X )
  • 1.5 Sınıfı: RF-X
    • 1.5.1 Ailesi: RF-X ( 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , ANK )
  • 1.6 Sınıf: bHSH
• 2 Üst sınıf: Çinko koordineli DNA bağlama alanları
  • 2.1 Sınıf: CYS4 çinko parmak arasında , nükleer reseptör türü
    • 2.1.1 Aile: Steroid hormon reseptörleri
    • 2.1.2 Aile: Tiroid hormon reseptörü benzeri faktörler
  • 2.2 Sınıf: çeşitli Cys4 çinko parmaklar
    • 2.2.1 Aile: GATA-Faktörleri
  • 2.3 Sınıf: Cys2His2 çinko parmak alanı
    • 2.3.1 Ailesi: Ubiquitous faktörler içerir TFIIIA , Sp1
    • 2.3.2 Aile: Gelişimsel / hücre döngüsü düzenleyicileri; Kruppel'i içerir
    • 2.3.4 Ailesi: NF-6B benzeri bağlanma özelliklerine sahip büyük faktörler
  • 2.4 Sınıf: Cys6 sistein-çinko kümesi
  • 2.5 Sınıf: Alternatif bileşimli çinko parmaklar
• 3 Üst Sınıf: Helis dönüşlü sarmal
  • 3.1 Sınıf: Homeo etki alanı
    • 3.1.1 Aile: Yalnızca Homeo alanı; Ubx'i içerir
    • 3.1.2 Aile: POU etki alanı faktörleri; içerir Eki
    • 3.1.3 Aile: LIM bölgesi ile Homeo alanı
    • 3.1.4 Aile: homeo alanı artı çinko parmak motifleri
  • 3.2 Sınıf: Eşli kutu
    • 3.2.1 Aile: Eşleştirilmiş artı homeo alanı
    • 3.2.2 Aile: Yalnızca eşleştirilmiş alan adı
  • 3.3 Sınıf: Çatal başlı / kanatlı sarmal
    • 3.3.1 Aile: Gelişim düzenleyiciler; çatal içerir
    • 3.3.2 Aile: Dokuya özel düzenleyiciler
    • 3.3.3 Aile: Hücre döngüsünü kontrol eden faktörler
    • 3.3.0 Ailesi: Diğer düzenleyiciler
  • 3.4 Sınıf: Isı Şoku Faktörleri
    • 3.4.1 Aile: HSF
  • 3.5 Sınıfı: Triptofan kümeleri
    • 3.5.1 Aile: Myb
    • 3.5.2 Aile: Ets tipi
    • 3.5.3 Aile: İnterferon düzenleyici faktörler
  • 3.6 Sınıf: TEA ( transkripsiyonel geliştirici faktör) alanı
    • 3.6.1 Aile: ÇAY ( TEAD1 , TEAD2 , TEAD3 , TEAD4 )
• 4 Üst Sınıf: Minor Groove Temaslı beta-İskele Faktörleri
  • 4.1 Sınıf: RHR ( Rel homoloji bölgesi )
    • 4.1.1 Aile: Rel/ ankirin ; NF-kappaB
    • 4.1.2 Aile: sadece ankirin
    • 4.1.3 Ailesi: bir dizi kinazolin ( K uclear F aktör bir aktive edilen T p-hücreleri) ( NFATC1 , NFATC2 , NFATC3 )
  • 4.2 Sınıf: STAT
    • 4.2.1 Aile: STAT
  • 4.3 Sınıf: p53
    • 4.3.1 Aile: p53
  • 4.4 Sınıf: MADS kutusu
    • 4.4.1 Aile: Farklılaşma düzenleyicileri; içerir ( Mef2 )
    • 4.4.2 Ailesi: Harici sinyallere yanıt verenler, SRF ( serum yanıt faktörü ) ( SRF )
    • 4.4.3 Aile: Metabolik düzenleyiciler (ARG80)
  • 4.5 Sınıf: beta-Barrel alfa-heliks transkripsiyon faktörleri
  • 4.6 Sınıf: TATA bağlayıcı proteinler
    • 4.6.1 Aile: TBP
  • 4.7 Sınıf: HMG kutusu
    • 4.7.1 Aile: SOX genleri , SRY
    • 4.7.2 Aile: TCF-1 ( TCF1 )
    • 4.7.3 Aile: HMG2 ile ilgili, SSRP1
    • 4.7.4 Aile: UBF
    • 4.7.5 Aile: MATA
  • 4.8 Sınıf: Heteromerik CCAAT faktörleri
    • 4.8.1 Aile: Heteromerik CCAAT faktörleri
  • 4.9 Sınıf: Grainyhead
    • 4.9.1 Aile: Grenyhead
  • 4.10 Sınıf: Soğuk şok etki alanı faktörleri
    • 4.10.1 Aile: csd
  • 4.11 Sınıf: Runt
    • 4.11.1 Aile: Runt
• 0 Üst Sınıf: Diğer Transkripsiyon Faktörleri
  • 0.1 Sınıfı: Bakır yumruk proteinleri
  • 0.2 Sınıf: HMGI(Y) ( HMGA1 )
    • 0.2.1 Aile: HMGI(Y)
  • 0.3 Sınıf: Cep etki alanı
  • 0.4 Sınıf: E1A benzeri faktörler
  • 0.5 Sınıf: AP2/EREBP ile ilgili faktörler
    • 0.5.1 Aile: AP2
    • 0.5.2 Aile: EREBP
    • 0.5.3 Süper Aile: AP2/B3
      • 0.5.3.1 Aile: ARF
      • 0.5.3.2 Aile: ABI
      • 0.5.3.3 Aile: RAV

Ayrıca bakınız

Referanslar

daha fazla okuma

Dış bağlantılar

• ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi Tıbbi Konu Başlıklarında (MeSH) Transkripsiyon+Faktörler
• Transkripsiyon faktörü veritabanı Arşivlenen de 4 Aralık 2008 Wayback Machine
• Bitki Transkripsiyon Faktörü Veritabanı ve Transkripsiyonel Düzenleme Veri ve Analiz Platformu