Bupropion - Bupropion

bupropion

1: 1 karışım (rasemat)
Klinik veriler
Telaffuz	/ B j Û s r oʊ s ı ɒ N / bew- PROH -Pee-on
Ticari isimler	Wellbutrin, Zyban, diğerleri
Diğer isimler	amfebutamon; 3-Kloro- N - tert -butil-p-keto-a-metilfenetilamin; 3-Kloro-N-tert-butil-p-ketoamfetamin; bupropion hidroklorür
AHFS / Drugs.com	Monografi
MedlinePlus	a695033
Lisans verileri
Hamilelik kategorisi
Yönetim yolları	Ağızla
İlaç sınıfı	antidepresanlar
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
Farmakokinetik veriler
Protein bağlama	%84 (bupropion), %77 (hidroksibupropion metaboliti), %42 ( treo- hidrobupropion metaboliti)
Metabolizma	Karaciğer , bağırsaklar
Eliminasyon yarı ömrü	11–21 saat
Boşaltım	İdrar (%87; %0.5 değişmemiş), dışkı (%10)
tanımlayıcılar
IUPAC adı ( RS )-2-( tert- Butilamino)-1-(3-klorofenil)propan-1-on
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
IUPHAR/BPS
İlaç Bankası
Kimyasal Örümcek
ÜNİİ
fıçı
chebi
CHEMBL
CompTox Panosu ( EPA )
Kimyasal ve fiziksel veriler
formül	Cı- 13 , H 18 Cl K O
Molar kütle	239,74  g·mol -1
3B model ( JSmol )
gülümser O=C(C(C)NC(C)(C)C)C1=CC=CC(Cl)=C1
InChI InChI=1S/C13H18ClNO/c1-9(15-13(2,3)4)12(16)10-6-5-7-11(14)8-10/h5-9,15H,1-4H3 Y Anahtar:SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N Y
(Doğrulayın)

Diğerlerinin yanı sıra Wellbutrin ve Zyban markaları altında satılan Bupropion , öncelikle majör depresif bozukluğu tedavi etmek ve sigarayı bırakmayı desteklemek için kullanılan atipik bir antidepresandır . Bupropion tek başına etkili bir antidepresandır, ancak birinci basamak seçici serotonin geri alım inhibitörü (SSRI) antidepresanına tam yanıt vermeyen durumlarda ek ilaç olarak da popülerdir . Bupropion, onu diğer antidepresanlardan ayıran birkaç özelliğe sahiptir: Genellikle cinsel işlev bozukluğuna neden olmaz; kilo alımı ve uyku hali ile ilişkili değildir ve hipersomni ve yorgunluk semptomlarını iyileştirmede SSRI'lardan daha etkilidir .

Dan büyük farkla bupropion yaygın yan etkiler plasebo ağız kuruluğu, bulantı, kabızlık, uykusuzluk, anksiyete, titreme ve aşırı terleme vardır. Artan kan basıncı dikkat çekicidir. Nadir fakat ciddi yan etkiler nöbet , karaciğer toksisitesi , psikoz ve aşırı doz riskini içerir. Hamilelik sırasında bupropion kullanımı , doğuştan kalp kusurları olasılığının artmasıyla ilişkili olabilir .

Bupropion, bir norepinefrin-dopamin geri alım inhibitörü ve bir nikotinik reseptör antagonisti olarak görev yapar . Kimyasal olarak, bir olan aminoketon ait sınıfının bir ikame cathinones ve daha genel olarak bunun ikame amfetamin ve ikame edilmiş fenitilaminler .

Bupropion 1969'da Burroughs Wellcome'da çalışan Nariman Mehta tarafından icat edildi . İlk olarak 1985'te Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi kullanım için onaylandı. Bupropion, 2000 yılında yeniden adlandırılmadan önce orijinal olarak amfebutamon jenerik adıyla adlandırıldı. 2019'da 25 milyondan fazla reçete ile Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 22. ilaç oldu . Bu üzerindedir Temel İlaçlar Dünya Sağlık Örgütü'nün List .  

Tıbbi kullanımlar

Wellbutrin XL

Depresyon

Kontrollü klinik çalışmaların çoğu, depresyon tedavisi için bupropionun etkinliğini desteklemektedir. Bununla birlikte, örneğin bir meta-analizde bupropionun depresyonda küçük bir etki büyüklüğü ve bir başkasında büyük bir etki büyüklüğü bulan kanıtların genel kalitesi düşüktür. Karşılaştırmalı bire bir klinik deneyler, bupropionun depresyona karşı fluoksetin , sertralin , paroksetin ve venlafaksine karşı yanıt oranında benzer olduğunu göstermektedir ; bu arada remisyon oranı buproprion lehine olma eğilimindedir.

Sonbahar ve kış aylarında verilen bupropion, tekrarlayan mevsimsel duygudurum bozukluğundan mustarip kişilerde depresyon gelişimini önler : Bupropion alan katılımcıların %15'i majör bir depresif dönem yaşadı, plasebo alanların %27'si. Bupropion , diğer antidepresanlara benzer etki ve etki değişikliği riski ile bipolar bozuklukta depresyonu da iyileştirir .

Bupropion, onu diğer antidepresanlardan ayıran birkaç özelliğe sahiptir: örneğin, çoğu antidepresandan farklı olarak, genellikle cinsel işlev bozukluğuna neden olmaz ve cinsel yan etkilerin ortaya çıkması plasebodan farklı değildir. Bupropion tedavisi kilo alımı ile ilişkili değildir; aksine, çalışmaların çoğu bupropion ile tedavi edilen katılımcılarda önemli kilo kaybı gözlemledi. Bupropion tedavisi ayrıca diğer antidepresanların üretebileceği uyku hali ile de ilişkili değildir . Bupropion, depresyonlu hastalarda hipersomni ve yorgunluk semptomlarını iyileştirmede seçici serotonin geri alım inhibitörlerinden (SSRI'lar) daha etkilidir . Yüksek anksiyeteli depresyon tedavisinde bupropion ile karşılaştırıldığında SSRI'lar için mütevazı bir avantaj var gibi görünmektedir; orta veya düşük kaygılı depresyon için eşdeğerdir.

Reçeteli bir SSRI'ye bupropion eklenmesi, insanlar SSRI'ye yanıt vermediğinde yaygın bir stratejidir ve klinik deneylerle desteklenmektedir; bununla birlikte, atipik antipsikotik aripiprazol ilavesinden daha düşük olduğu görülmektedir .

Sigara bırakma

Sigarayı bırakmaya yardımcı olarak reçete edilen bupropion , tütün arzusunun şiddetini ve depresif ruh hali, sinirlilik, konsantrasyon güçlüğü ve iştah artışı gibi yoksunluk semptomlarını azaltır . Başlangıçta bupropion, sigarayı bıraktıktan sonraki ilk haftalarda sıklıkla meydana gelen kilo alımını yavaşlatır. Ancak zamanla bu etki önemsiz hale gelir.

Bupropion tedavisi kursu yedi ila on iki hafta sürer ve hasta kursa yaklaşık on gün sonra tütün kullanımını bırakır. Kurstan sonra, bupropionun sigaradan uzak durmayı sürdürmedeki etkinliği zamanla azalır, 3 ayda tütün yoksunluğunda %37'den bir yılda %20'ye düşer. Bupropion tedavisinin uzatılmasının sigaranın tekrarlanmasını önlemeye yardımcı olup olmadığı açık değildir.

Genel olarak, tedaviden altı ay sonra bupropion, sigarayı bırakma olasılığını plaseboya kıyasla yaklaşık 1,6 kat artırır. Bu açıdan bupropion, nikotin replasman tedavisi kadar etkilidir ancak vareniklinden daha düşüktür . Bupropion ve nikotin replasman tedavisini birleştirmek, bırakma oranını iyileştirmez.

Çocuklarda ve ergenlerde, sigarayı bırakmak için bupropion kullanımının önemli bir fayda sağladığı görülmemektedir. Hamile kadınlarda sigarayı bırakmaya yardımcı olmak için kullanımına ilişkin kanıtlar yetersizdir.

Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu

Tedavisi dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) bupropion onaylı bir endikasyon değildir ve ondan DEHB tedavisi ile ilgili güncel (2019) kılavuzda bulunmayan edilir Amerikan Pediatri Akademisinin . Hem yetişkinlerde hem de çocuklarda DEHB tedavisi için bupropionun sistematik incelemeleri, bupropiyonun DEHB için etkili olabileceğini belirtmektedir, ancak bu sonucun dikkatle yorumlanması gerektiği konusunda uyarmaktadır, çünkü klinik araştırmalar küçük boyutlar ve kayırma hatası riski nedeniyle düşük kalitededir. Atomoksetine benzer şekilde , bupropion DEHB için gecikmiş bir etki başlangıcına sahiptir ve terapötik etkiler için birkaç haftalık tedavi gereklidir. Bu, durumda hemen etki başlangıcına sahip olan amfetamin ve metilfenidat gibi uyarıcıların aksine .

cinsel işlev bozukluğu

Bupropionun cinsel işlev bozukluğuna neden olma olasılığı diğer antidepresanlardan daha düşüktür . Bir dizi çalışma, bupropionun yalnızca diğer antidepresanlardan daha az cinsel yan etki üretmediğini, aynı zamanda SSRI antidepresanlarının neden olduğu cinsel işlev bozukluğu da dahil olmak üzere cinsel işlev bozukluğunu hafifletmeye yardımcı olabileceğini göstermektedir. Bupropion veya bir bupropion/ trazodon kombinasyonunun, hipoaktif cinsel istek bozukluğu (HSDD) olan ve depresyonda olmayan kadınlarda bazı cinsel işlev ölçümlerini iyileştirebileceğini öne süren küçük çalışmalar da yapılmıştır . Uluslararası Kadın Cinsel Sağlığı Çalışmaları Derneği'nin uzman konsensüs önerisine göre, sınırlı güvenlik ve etkinlik verilerine rağmen bupropion, HSDD için etiket dışı bir tedavi olarak kabul edilebilir.

obezite

Bupropion, 6 ila 12 aylık bir süre boyunca obeziteyi tedavi etmek için kullanıldığında , plaseboya göre ortalama 2,7 kg (5,9 lbs) kilo kaybıyla sonuçlanır. Bu, sibutramin veya orlistat gibi diğer birkaç kilo verme ilacı tarafından üretilen kilo kaybından çok farklı değildir . Naltrekson/bupropion kombinasyonu , obezite tedavisi için ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmıştır .

Diğer kullanımlar

Bupropion, kokain bağımlılığının tedavisinde etkili değildir, ancak hafif metamfetamin kullanıcılarında uyuşturucu kullanımını azaltmada umut vaat etmektedir. Bupropionun inflamatuar aracı TNF-alfa seviyesini düşürdüğünü gösteren çalışmalara dayanarak, inflamatuar bağırsak hastalığı , sedef hastalığı ve diğer otoimmün durumların tedavisinde yararlı olabileceğine dair önerilerde bulunulmuştur , ancak çok az klinik kanıt mevcuttur. Bupropion, kronik bel ağrısının tedavisinde etkili değildir.

Mevcut formlar

Bupropion, bir dizi farklı formülasyonda oral tablet olarak mevcuttur . Çoğunlukla hidroklorür tuzu olarak formüle edilir, ancak daha az oranda hidrobromür tuzu olarak da formüle edilir. Mevcut bupropion hidroklorür formları, IR (anında salınan) tabletleri (50, 75, 100 mg), SR (sürekli salınan) tabletleri (50, 100, 150, 200 mg) ve XL (uzun süreli salınan) tabletleri içerir ( 150, 300, 450 mg). Bupropion hidrobromürün pazarlanan tek formu, uzun süreli salimli bir oral tablet olan Aplenzin'dir (174, 348, 522 mg). Tek ilaçlı formülasyonlara ek olarak, bupropion, naltrekson/bupropion (Contrave; 8 mg/90 mg uzatılmış salımlı tabletler) ve onay bekleyen bupropion/dekstrometorfan (AXS-05; 105 mg/45 mg tabletler) dahil olmak üzere kombinasyonlarda formüle edilir. .

Kontrendikasyonlar

İlaç etiketi, epilepsi veya anoreksiya nervoza , bulimia nervoza , benzodiazepin veya alkol yoksunluğu gibi nöbet eşiğini düşüren diğer rahatsızlıkları olan kişilere bupropionun reçete edilmemesi gerektiğini tavsiye eder . Monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI'ler) alan kişilerde bundan kaçınılmalıdır . MAOI'lerden bupropion'a geçerken, ilaçlar arasında yaklaşık iki haftalık bir arınma süresi eklemek önemlidir. Etiket, karaciğer hasarı, şiddetli böbrek hastalığı ve şiddetli hipertansiyonu olan kişileri tedavi ederken ve artan intihar düşüncesi riski nedeniyle çocuklarda, ergenlerde ve genç yetişkinlerde dikkatli olunmasını önermektedir .

Yan etkiler

Plasebodan en büyük farkı bupropionun yaygın yan etkileri ağız kuruluğu, bulantı, kabızlık, uykusuzluk, anksiyete, titreme ve aşırı terlemedir. Bupropion, desvenlafaksin dışında tüm ikinci nesil antidepresanlar arasında en yüksek uykusuzluk insidansına sahiptir . Aynı zamanda yaklaşık %20 artmış baş ağrısı riski ile de ilişkilidir.

Bupropion, sistolik kan basıncını 6 mm Hg ve kalp atış hızını dakikada 7 vuruş artırır . Reçeteleme bilgileri , bupropion alan bazı kişilerde, hem önceden var olan hipertansiyonu olan hem de olmayan bazı kişilerde bazen şiddetli olan hipertansiyonun gözlemlendiğini not eder . Kardiyovasküler rahatsızlıkları olan kişilerde bupropionun güvenliği ve genel kardiyovasküler güvenlik profili, veri eksikliği nedeniyle belirsizliğini koruyor.

Nöbet , bupropionun nadir fakat ciddi bir yan etkisidir. Güçlü bir şekilde doza bağımlıdır: hemen salınan hazırlık için, günde 300-450 mg dozda nöbet insidansı %0.4'tür; önerilenden daha yüksek doz olan 600 mg için insidans neredeyse on kat artar. Karşılaştırma için, genel popülasyonda provoke edilmemiş nöbet insidansı %0.07 ila %0.09'dur ve önerilen dozlarda çeşitli diğer antidepresanlar için nöbet riski genellikle %0 ila %0.5 arasındadır.

Bupropion için ölüme veya karaciğer transplantasyonuna yol açan karaciğer toksisitesi vakaları bildirilmiştir. Hepatotoksisite riski daha yüksek olan birkaç antidepresandan biri olarak kabul edilir.

Reçeteleme bilgileri, bir açı kapanması glokom atağını tetikleyen bupropion hakkında uyarır . Öte yandan, bupropion açık açılı glokom gelişme riskini azaltabilir .

Annelerin gebeliğin ilk üç ayında bupropion kullanımı , çocuklarında doğuştan kalp kusurları olasılığının %23 oranında artmasıyla ilişkilidir .

Bupropion, Stevens-Johnson sendromu vakalarıyla nadiren ilişkilendirilmiştir .

Psikiyatrik

FDA, bupropion da dahil olmak üzere tüm antidepresanların, antidepresanların 25 yaşın altındaki kişilerde intihar riskini artırabileceğini belirten kutulu bir uyarı taşımasını şart koşmaktadır . Bu uyarı, FDA tarafından yürütülen ve intiharda 2 kat artış bulan istatistiksel bir analize dayanmaktadır. çocuk ve ergenlerde düşünce ve davranış, 18-24 yaş grubunda ise 1,5 kat artış. Bu analiz için FDA, istatistiksel olarak anlamlı sonuçlar elde etmek için 11 antidepresanın 295 denemesinin sonuçlarını birleştirdi. Tek başına ele alındığında, bupropion istatistiksel olarak plasebodan farklı değildi.

Sigarayı bırakmak için reçete edilen bupropion, özellikle anksiyete (yaklaşık %40 artış) ve uykusuzluk (yaklaşık %80 artış) olmak üzere psikiyatrik yan etki riskinde %25 artışa neden olur. Bupropiyonun intiharlar veya intihar davranışı ile ilişkili olup olmadığını belirlemek için kanıtlar yetersizdir.

Nadir durumlarda, bupropion kaynaklı psikoz gelişebilir. Daha yüksek dozlarda bupropion ile ilişkilidir; açıklanan birçok vaka önerilen dozlardan daha yüksektir. Eşzamanlı antipsikotik ilaçlar koruyucu görünmektedir. Çoğu durumda psikotik belirtiler doz azaltılarak, tedavi kesilerek veya antipsikotik ilaçlar eklenerek ortadan kaldırılır.

Çalışmalar eksik olmasına rağmen, bir avuç vaka raporu, bupropionun aniden kesilmesinin antidepresan kesilme sendromuna neden olabileceğini düşündürmektedir .

aşırı doz

Bupropion aşırı dozda orta derecede tehlikeli olarak kabul edilir. ABD Ulusal Zehir Veri Sistemi'nin reçete sayısına göre ayarlanmış bir analizine göre , bupropion ve venlafaksin , en yüksek mortalite ve morbiditeye neden olan iki yeni nesil antidepresandır ( trisiklik antidepresanlar hariç ) . Önemli aşırı dozlarda, tüm vakaların yaklaşık üçte birinde nöbet bildirilmiştir; diğer ciddi etkiler halüsinasyonlar, bilinç kaybı ve anormal kalp ritimlerini içerir . Bupropion aşırı dozda alınan birkaç hap türünden biri olduğunda, ateş, kas sertliği, kas hasarı, hipertansiyon veya hipotansiyon, stupor, koma ve solunum yetmezliği bildirilmiştir. Çoğu insan iyileşirken, bazı insanlar birden fazla kontrolsüz nöbet ve kalp krizi geçirerek öldü.

Etkileşimler

Bupropion, CYP2B6 enzimi tarafından hidroksibupropiyona metabolize edildiğinden , CYP2B6 inhibitörleri ile ilaç etkileşimleri mümkündür: buna paroksetin , sertralin , norfluoksetin ( fluoksetinin aktif metaboliti ), diazepam , klopidogrel ve orfenadrin gibi ilaçlar dahildir . Beklenen sonuç, bupropion artışı ve hidroksibupropion kan konsantrasyonunun azalmasıdır. Karbamazepin , klotrimazol , rifampisin , ritonavir , sarı kantaron ve fenobarbital gibi CYP2B6 indükleyicileri ile ters etki (bupropionda azalma ve hidroksibupropionda artış) beklenebilir . Gerçekten de karbamazepin, bupropion maruziyetini %90 oranında azaltır ve hidroksibupropion maruziyetini %94 oranında artırır. Ritonavir, lopinavir/ritonavir ve efavirenzin bupropion ve/veya metabolitlerinin düzeylerini azalttığı gösterilmiştir. Tiklopidin ve klopidogrel, her ikisi de güçlü bir CYP2B6 inhibitörleri, önemli ölçüde ve ayrıca onun metaboliti hidroksibupropiyona azalma seviyeleri Bupropiyon düzeylerini artırmak için tespit edilmiştir.

Bupropion ve metabolitleri , inhibisyonun çoğundan hidroksibupropion sorumlu olan CYP2D6'nın inhibitörleridir . Ek olarak, bupropion ve metabolitleri karaciğerde CYP2D6 ekspresyonunu azaltabilir. Nihai etki, bu enzim tarafından metabolize edilen diğer ilaçların klirensinin önemli ölçüde yavaşlamasıdır. Örneğin, bupropionun , bir CYP2D6 substratı olan desipramin eğrisinin altındaki alanı 5 kat arttırdığı bulunmuştur . Bupropion'un ayrıca , ana metabolitine maruziyeti 1.5 kat azaltırken, atomoksetin düzeylerini 5.1 kat arttırdığı bulunmuştur . Başka bir örnek olarak, dekstrometorfanın (esas olarak CYP2D6 tarafından metabolize edilen bir ilaç) ana metaboliti dekstrorfana oranı, 300 mg/gün bupropion ile tedavi edilen kişilere uygulandığında yaklaşık 35 kat arttı. Bupropion kullanan kişilere MDMA verildiğinde, MDMA'nın artan ruh hali, ancak kalp hızı etkilerinin azalması ile birlikte her iki ilaca maruz kalmada yaklaşık %30 artış gözlemlenir . Metoprolol , imipramin , nortriptilin , venlafaksin ve nebivolol gibi diğer CYP2D6 substratları ile etkileşimler de bildirilmiştir. Bununla birlikte, dikkate değer bir istisna olarak, bupropion, CYP2D6 substratları fluoksetin ve paroksetin konsantrasyonlarını etkilemez.

Bupropion, nöbet eşiğini düşürür ve bu nedenle, antipsikotikler , trisiklik antidepresanlar , teofilin ve sistemik kortikosteroidler gibi onu düşüren diğer ilaçlarla potansiyel olarak etkileşime girebilir . Nadir durumlarda bupropion alkol toleransını azalttığından, reçete bilgileri alkol kullanımının en aza indirilmesini önerir .

Hipertansif krize neden olabileceğinden, bupropion bir monoamin oksidaz inhibitörü (MAOI) ile kombine edilirken dikkatli olunmalıdır .

Farmakoloji

Farmakodinamik ve etki mekanizması

Etki mekanizması bupropionun açık değildir, ancak Bupropion, gerçeğine ilişkili olduğuna inanılan norepinefrin-dopamin geri alım inhibitörü (NDRI) ve antagonist bazılarının nikotinik asetilkolin reseptörleri . Bir norepinefrin-dopamin salma maddesi olup olmadığı belirsizdir . Bupropionun farmakolojik etkileri, önemli ölçüde, kan plazmasında benzer veya daha yüksek seviyelerde bulunan aktif metabolitleri hidroksibupropion, treo- hidrobupropion ve eritro- hidrobupropiondan kaynaklanmaktadır. Bu metabolitlerin ve özellikle bir enantiyomer S,S- hidroksibupropionun genel etkisi aynı zamanda norepinefrin ve dopamin geri alımının inhibisyonu ve nikotinik antagonizma ile de karakterize edilir (sağdaki Tabloya bakın). Bupropion, α- ve β-adrenerjik , dopamin , serotonin , histamin ve asetilkolin reseptörleri (nikotinik reseptörlerin yanı sıra) dahil olmak üzere çeşitli reseptörlerde anlamlı doğrudan aktiviteye sahip değildir .

Doluluk dopamin taşıyıcısının bupropion (300 mg / gün) ve insan beyninde onun metabolitlerini (DAT) birçok ile ölçülen , pozitron emisyon tomografisi (PET) çalışmalarında yaklaşık% 20 ila yaklaşık 14-26% arasında bir ortalama doluluk aralığı olduğu . Karşılaştırma için, terapötik dozlarda NDRI metilfenidatın DAT bölgelerinin %50'sinden fazlasını işgal ettiği düşünülmektedir. Düşük DAT doluluğuna göre, bir PET çalışmasında bupropion (150 mg/gün) ile insan beyninde ölçülebilir bir dopamin salınımı saptanmamıştır. Bu bulgular , bupropionun farmakolojisinde dopamin geri alım inhibisyonunun rolü hakkında soruları gündeme getirmekte ve terapötik etkilerinden diğer eylemlerin sorumlu olabileceğini düşündürmektedir. Bu alanda daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. Norepinefrin taşıyıcısının (NET) bupropion ve metabolitleri tarafından işgali hakkında hiçbir veri mevcut değildir .

farmakokinetik

Bupropion metabolizmasının başlıca yolları.

Oral uygulamanın ardından, bupropion hızla ve tamamen 1.5 saat sonra (en yüksek kan plazma konsantrasyonunun ulaşan emilen t _maks ). Sürekli salım (SR) ve uzatılmış salım (XL) formülasyonları , sırasıyla 3 saat ve 5 saat t _max ile sonuçlanan absorpsiyonu yavaşlatmak üzere tasarlanmıştır . Bupropionun mutlak biyoyararlanımı bilinmemekle birlikte, ilk geçiş metabolizması nedeniyle %5-20 gibi düşük olduğu tahmin edilmektedir . Formülasyonların göreli biyoyararlanımına gelince, XL formülasyonu, SR formülasyonu ve hemen salınan bupropion ile karşılaştırıldığında daha düşük biyoyararlanıma (%68) sahiptir.

Bupropion vücutta çeşitli yollarla metabolize edilir. Oksidatif yolları cinsindendir sitokrom P450 izoenzimlerinin CYP2B6 giden R, R - ve S, S -hydroxybupropion ve daha az bir dereceye kadar, CYP2C19 4'-hidroksibupropiyona açar. İndirgeyici yolları cinsindendir 11β-hidroksisteroid dehidrojenaz tip 1 karaciğer ve AKR7A2 / AKR7A3 giden bağırsakta treo -hydrobupropion ve giden henüz bilinmeyen enzim eritro -hydrobupropion. (sağdaki şemaya bakın)

Bupropionun metabolizması oldukça değişkendir: aynı miktarda ilacı alan kişilerin aldığı etkili bupropion dozları, 5,5 kata kadar ( yarılanma ömrü 12-30 saat) farklılık gösterebilirken , etkili dozlar hidroksibupropion , 7,5 kata kadar farklılık gösterebilir (yarılanma ömrü 15-25 saattir). Buna dayanarak, bazı araştırmacılar bupropion ve hidroksibupropionun kan seviyesinin izlenmesini savundular.

Kimya

Bupropion, bir bir aminoketon ait sınıfının bir ikame cathinones ve daha genel sınıf ikame fenitilaminler . Klinik olarak kullanılan, bupropion olan rasemik iki bir karışımı olduğu, enantiyomerler : S -bupropion ve R -bupropion. Bupropion üzerindeki optik izomerler ayrılabilmesine rağmen fizyolojik koşullar altında hızla raseze olurlar .

Bupropion alan kişilerde yanlış pozitif idrar amfetamin testi vakaları bildirilmiştir.

sentez

3'-kloro- propiofenon'dan başlayarak iki kimyasal adımda sentezlenir . Ketona bitişik alfa konumunda, birinci bir bromlu ve ardından nükleofilik yer değiştirme ile elde edilen alfa-bromoketon t -butilamin ile muamele hidroklorik asit % 75-85 toplam verimle hidroklorid tuz olarak bupropion elde edildi.

3'-Kloro-propiofenon 3'-Kloro-2-bromopropiofenon bupropion hidroklorür Bu diyagram, bupropionun 3'-kloro-propiofenon yoluyla sentezini göstermektedir.

Tarih

Bupropion IR 100 mg tid (3x/gün), bupropion SR 150 mg bid (2x/gün) ve bupropion XL 300 mg qd (1x/gün) ile kararlı durum plazma bupropion düzeylerinin karşılaştırılması .

Bupropion, 1969'da Burroughs Wellcome'dan (şimdi GlaxoSmithKline ) Nariman Mehta tarafından icat edildi ve bunun için ABD patenti 1974'te verildi. ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından 30 Aralık 1985'te bir antidepresan olarak onaylandı ve pazarlandı. Wellbutrin adı altında. Bununla birlikte, başlangıçta önerilen dozda (400-600 mg/gün) önemli bir nöbet insidansı, 1986'da ilacın kesilmesine neden oldu. Daha sonra, nöbet riskinin yüksek oranda doza bağımlı olduğu bulundu ve bupropion yeniden başlandı. 1989 yılında daha düşük bir maksimum önerilen günlük doz olan 450 mg/gün ile piyasaya sürülmüştür.

1996'da FDA , günde iki kez alınması amaçlanan Wellbutrin SR adlı alkole dirençli bupropionun sürekli salınan bir formülasyonunu onayladı (hemen salınan Wellbutrin için günde üç kez ile karşılaştırıldığında). 2003 yılında FDA, Wellbutrin XL adlı, günde bir kez dozlama amaçlı başka bir sürekli salimli formülasyonu onayladı. Wellbutrin SR ve XL , Amerika Birleşik Devletleri ve Kanada'da jenerik formda mevcuttur . 1997'de bupropion, FDA tarafından Zyban adı altında sigara bırakma yardımı olarak kullanılmak üzere onaylandı. 2006 yılında, Wellbutrin XL benzer şekilde mevsimsel duygudurum bozukluğu için bir tedavi olarak onaylandı.

Fransa'da, Zyban için 3 Ağustos 2001'de maksimum günlük 300 mg dozla pazarlama izni verildi; sadece sürekli salimli bupropion mevcuttur ve sadece sigarayı bırakma yardımı olarak mevcuttur.

11 Ekim 2007'de, beslenme ürünleri ve takviyeleri hakkında tüketici bilgisi sağlayan iki sağlayıcı, ConsumerLab.com ve The People's Pharmacy, farklı bupropion markalarının karşılaştırmalı testlerinin sonuçlarını yayınladı. Halk Eczanesi, jenerik bupropiyonun artan yan etkileri ve azalan etkinliği hakkında çok sayıda rapor aldı ve bu da onu ConsumerLab.com'dan söz konusu ürünleri test etmesini istemeye sevk etti. Testler, "Budeprion XL 300 mg olarak satılan Wellbutrin XL 300 mg'ın birkaç jenerik versiyonundan birinin laboratuvardaki marka hapı ile aynı performansı göstermediğini" gösterdi. FDA bu şikayetleri araştırdı ve Budeprion XL'nin, bupropion ve ana aktif metaboliti hidroksibupropionun biyoyararlanımı açısından Wellbutrin XL'ye eşdeğer olduğu sonucuna vardı. FDA ayrıca, Wellbutrin XL'den Budeprion XL'e geçişten sonra depresyonun belirgin şekilde kötüleşmesinin en olası açıklamasının tesadüfi doğal ruh hali değişikliği olduğunu söyledi. Ancak 3 Ekim 2012'de FDA, "Budeprion XL 300 mg'ın Wellbutrin XL 300 mg'a terapötik eşdeğerlik gösteremediğini" duyurarak bu görüşü tersine çevirdi. FDA, Wellbutrin XL 300 mg'ın diğer jenerik versiyonlarından herhangi birinin biyoeşdeğerliğini test etmedi, ancak dört üreticinin bu soruyla ilgili verileri Mart 2013'e kadar FDA'ya sunmasını istedi. Ekim 2013 itibariyle FDA, formülasyonlar üzerinde tespitler yaptı. bazı üreticilerin biyoeşdeğer olmaması.

Nisan 2008'de FDA, Sanofi-Aventis tarafından Aplenzin adı altında satılmak üzere hidroklorür tuzu yerine hidrobromür tuzu olarak bir bupropion formülasyonunu onayladı .

2009'da FDA, sigarayı bırakmak için bupropion reçetesinin olağandışı davranış değişiklikleri, ajitasyon ve düşmanlık hakkındaki raporlarla ilişkili olduğuna dair bir sağlık uyarısı uyarısı yayınladı. Tavsiyeye göre, bazı insanlar depresyona girdi veya depresyonları kötüleşti, intihar veya ölüm hakkında düşünceleri oldu veya intihar girişiminde bulundu. Bu tavsiye, on yıl boyunca bupropion için 75 "intihar yan etkisi" raporunu tanımlayan sigara karşıtı ürünlerin gözden geçirilmesine dayanıyordu. Takip eden denemelerin sonuçlarına göre bu uyarı 2016 yılında kaldırılmıştır.

2012'de ABD Adalet Bakanlığı, GlaxoSmithKline'ın kısmen Wellbutrin'in kilo kaybı ve cinsel işlev bozukluğu için onaylanmayan kullanımını teşvik ettiği için suçunu kabul etmeyi ve 3 milyar dolar para cezası ödemeyi kabul ettiğini duyurdu.

2017 yılında, Avrupa İlaç Ajansı , Hindistan'daki Mikro Terapötik Araştırma Laboratuvarları tarafından biyoeşdeğerlik çalışma verilerinin yanlış beyan edilmesi nedeniyle ulusal olarak onaylanmış bir dizi ilacın askıya alınmasını tavsiye etti. Süspansiyon için önerilen ürünler, birkaç 300 mg modifiye salımlı bupropion tableti içeriyordu.

Toplum ve kültür

eğlence amaçlı kullanım

Bupropion, yanlış kullanım için bir miktar potansiyel gösterse de, bu potansiyel, farmakolojisinin özellikleri ile sınırlı olduğundan, yaygın olarak kullanılan diğer uyarıcılardan daha azdır. Bupropion kötüye kullanımı nadirdir. Bupropion kötüye kullanımıyla ilgili bir dizi anekdot ve vaka çalışması raporu vardır, ancak kanıtların çoğu, bupropionun ağızdan alındığında öznel etkilerinin, kokain veya amfetamin gibi bağımlılık yapan uyarıcılarınkinden belirgin şekilde farklı olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte, enjeksiyon veya insüflasyon gibi geleneksel olmayan uygulama yollarıyla bupropionun ABD ve Kanada'da , özellikle hapishanelerde kötüye kullanıldığı bildirilmiştir .

Hukuki durum

Rusya'da bupropion narkotik bir ilaç olarak yasaklanmıştır , ancak kendi başına değil, daha çok bir metkatinon türevi olarak yasaklanmıştır . Avustralya ve Birleşik Krallık'ta, bupropionun tek lisanslı kullanımı sigarayı bırakmaktır.

Referanslar

Dış bağlantılar

• "Bupropion" . İlaç Bilgi Portalı . ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.
• "Bupropion hidroklorür" . İlaç Bilgi Portalı . ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.
• "Bupropion hidrobromür" . İlaç Bilgi Portalı . ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.