fenobarbital - Phenobarbital

fenobarbital
fenobarbitalin 2 boyutlu kimyasal yapısı
Fenobarbitalin 3 boyutlu top ve sopa modeli
Klinik veriler
Ticari isimler lümen
AHFS / Drugs.com Monografi
MedlinePlus a682007
Hamilelik
kategorisi
Bağımlılık
sorumluluğu
Düşük

Yönetim yolları
ağız yoluyla (PO), rektal (PR), parenteral ( kas içi ve damar içi )
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
Farmakokinetik veriler
biyoyararlanım >%95
Protein bağlama %20 ila %45
Metabolizma Karaciğer (çoğunlukla CYP2C19 )
Etki başlangıcı 5 dakika (IV) ve 30 dakika (PO) içinde
Eliminasyon yarı ömrü 53 ila 118 saat
Hareket süresi 4 saat ila 2 gün
Boşaltım Böbrek ve dışkı
tanımlayıcılar
  • 5-Etil-5-fenil-1,3-diazinan-2,4,6-triyon
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
IUPHAR/BPS
İlaç Bankası
Kimyasal Örümcek
ÜNİİ
fıçı
chebi
CHEMBL
CompTox Panosu ( EPA )
ECHA Bilgi Kartı 100.000.007 Bunu Vikiveri'de düzenleyin
Kimyasal ve fiziksel veriler
formül C 12 H 12 N 2 O 3
Molar kütle 232.239  g·mol -1
3B model ( JSmol )
  • O=C1NC(=O)NC(=O)C1(c2ccccc2)CC
  • InChI=1S/C12H12N2O3/c1-2-12(8-6-4-3-5-7-8)9(15)13-11(17)14-10(12)16/h3-7H,2H2, 1H3,(H2,13,14,15,16,17) KontrolY
  • Anahtar:DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N KontrolY
  (Doğrulayın)

Fenobarbital , olarak da bilinen fenobarbiton veya phenobarb veya ticari adıyla Luminal , bir ilaçtır barbiturat türü. Bu önerdiği Dünya Sağlık Örgütü belirli tiplerinin tedavisi için (WHO) epilepsi içinde gelişmekte olan ülkelerde . Gelişmiş dünyada, küçük çocuklarda nöbetleri tedavi etmek için yaygın olarak kullanılırken , diğer ilaçlar genellikle daha büyük çocuklarda ve yetişkinlerde kullanılır. Damardan kullanılabilir , kas içine enjekte edilebilir veya ağızdan alınabilir. Enjekte edilebilir form, status epileptikusu tedavi etmek için kullanılabilir . Fenobarbital bazen uyku sorunları , anksiyete ve ilaç yoksunluğunu tedavi etmek ve ameliyata yardımcı olmak için kullanılır. Genellikle damardan kullanıldığında beş dakika, ağızdan verildiğinde yarım saat içinde etki etmeye başlar. Etkileri dört saat ile iki gün arasında sürer.

Yan etkiler arasında azalmış bir bilinç düzeyi ile birlikte nefes alma çabasının azalması yer alır . İkisi hakkında endişe var istismar ve çekilme uzun süreli kullanımından sonra. Ayrıca intihar riskini artırabilir . Öyle gebelik kategorisi hamile kadınlar tarafından alınan zaman zarar verebilir, yani Avustralya'da B veya ABD'de (çekildikten nasıl bağlı olarak) Ge ve kategori D. Emzirme döneminde kullanılırsa bebekte uyuşukluğa neden olabilir. Zayıf karaciğer veya böbrek fonksiyonu olanlarda ve ayrıca yaşlılarda daha düşük bir doz önerilir. Fenobarbital, diğer barbitüratlar gibi, inhibitör nörotransmitter GABA'nın aktivitesini artırarak çalışır .

Fenobarbital 1912'de keşfedilmiştir ve halen yaygın olarak kullanılan en eski nöbet önleyici ilaçtır . Bu üzerindedir Temel İlaçlar Dünya Sağlık Örgütü'nün List . Gelişmekte olan dünyada yılda yaklaşık 5 ABD doları ile en ucuz nöbet önleyici ilaçtır . Bununla birlikte, bazı ülkeler bunu kontrollü bir ilaç olarak etiketlediğinden erişim zor olabilir .

Tıbbi kullanımlar

Fenobarbital, absans nöbetleri hariç tüm nöbet tiplerinin tedavisinde kullanılır . Nöbet kontrolünde fenitoinden daha az etkili değildir, ancak fenobarbital o kadar iyi tolere edilmez. Fenobarbital, kısmi başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde karbamazepine göre klinik bir avantaj sağlayabilir . Karbamazepin, jeneralize başlangıçlı tonik-klonik nöbetler için fenobarbital üzerinde klinik bir avantaj sağlayabilir . Çok uzun aktif yarı ömrü (53-118 saat), bazı insanlar için dozların her gün, özellikle de doz birkaç hafta veya ay boyunca stabilize edildikten ve nöbetler etkili bir şekilde kontrol edildikten sonra alınması gerekmediği anlamına gelir.

Tedavisi için birinci sıra ilaçların status epileptikus olan benzodiazepinler gibi, lorazepam ve diazepam . Bunlar başarısız olursa, fenobarbital ABD'de bir alternatif olmakla birlikte, fenitoin kullanılabilir, ancak Birleşik Krallık'ta yalnızca üçüncü sıra kullanılır. Bu gerçekleşmediği takdirde, sadece tedavidir anestezi de yoğun bakımda . Dünya Sağlık Örgütü fenobarbital gelişmekte olan ülkelerde birinci basamak öneri verir ve yaygın orada kullanılır ().

Fenobarbital, neonatal nöbetlerin tedavisi için ilk seçenek . Yenidoğan nöbetlerinin kendi başlarına zararlı olabileceği endişeleri, çoğu doktorun onları agresif bir şekilde tedavi etmesine neden olur. Yine de hiçbir güvenilir kanıt bu yaklaşımı desteklememektedir.

Fenobarbital bazen yatıştırıcı ve anti-konvülzan özellikleri nedeniyle alkol detoksifikasyonu ve benzodiazepin detoksifikasyonu için kullanılır . Benzodiazepinler klordiazepoksit (Librium) ve oksazepam (Serax), detoksifikasyon için fenobarbitalin yerini büyük ölçüde almıştır.

Fenobarbital uykusuzluk ve anksiyete için faydalıdır .

Diğer kullanımlar

Fenobarbital özellikler, benzodiazepinlerin aniden kesilmesiyle ilişkili titreme ve nöbetleri etkili bir şekilde azaltabilir.

Fenobarbital bir sitokrom P450 indükleyicisidir ve bazı ilaçların toksisitesini azaltmak için kullanılır.

Fenobarbital zaman konjügasyonu yardım etmek üzere düşük dozlarda reçete bilirubin olan kişilerde , Crigler-Najjar sendromu II tip ile veya hastalarda Gilbert sendromu .

Fenobarbital, döngüsel kusma sendromu semptomlarını hafifletmek için de kullanılabilir .

Fenobarbital, "ölüm hücreli" suçluların ölümcül enjeksiyonu için yüksek saflıkta ve dozajda yaygın olarak kullanılan bir ajandır .

Yenidoğan şüphelenilen bebeklerde biliyer atrezi , fenobarbital, bir hazırlık için kullanılan 99m Tc-IDA karaciğer, safra ( HIDA ; h epatobiliary 99m Tc i -amino d iacetic bir CID) tarafından gerçekleştirilen çalışmada gelen atrezi farklılaşmaz hepatit veya kolestaz .

Fenobarbital, yenidoğan yoksunluk sendromu olan yenidoğanları tedavi etmek için ikincil bir ajan olarak kullanılır , utero opioid ilaçlara maruz kalmaktan yoksunluk belirtileri durumu .

Büyük dozlarda fenobarbital, ölümcül hastalığı olan hastalara doktor yardımlı intihar yoluyla yaşamlarına son vermeleri için reçete edilir .

Diğer barbitüratlar gibi fenobarbital de eğlence amaçlı kullanılabilir , ancak bunun nispeten seyrek olduğu bildirilmektedir.

Yan etkiler

Sedasyon ve hipnoz fenobarbitalin başlıca yan etkileridir (bazen de amaçlanan etkilerdir). Baş dönmesi, nistagmus ve ataksi gibi merkezi sinir sistemi etkileri de yaygındır. Yaşlı hastalarda heyecan ve kafa karışıklığına neden olurken, çocuklarda paradoksal hiperaktiviteye neden olabilir .

Fenobarbital, bir sitokrom P450 hepatik enzim indükleyicisidir. Sitokrom P450 transkripsiyonunu aktive eden transkripsiyon faktörü reseptörlerine bağlanarak miktarını ve dolayısıyla aktivitesini arttırır. Bu yüksek miktarda CYP450 nedeniyle, CYP450 enzim sistemi tarafından metabolize edilen ilaçların etkinliği azalmış olacaktır. Bunun nedeni, artan CYP450 aktivitesinin ilacın klirensini artırarak çalışmak zorunda oldukları süreyi azaltmasıdır.

Çocuklarda dikkatli kullanılmalıdır. Konvülzan önleyici ilaçlar arasında davranış bozuklukları en sık klonazepam ve fenobarbital ile ortaya çıkar .

Kontrendikasyonlar

Akut aralıklı porfiri , herhangi bir barbitürata aşırı duyarlılık, barbitüratlara önceden bağımlılık, şiddetli solunum yetmezliği ( kronik obstrüktif akciğer hastalığında olduğu gibi ), şiddetli karaciğer yetmezliği , hamilelik ve emzirme fenobarbital kullanımı için kontrendikasyonlardır.

aşırı doz

Fenobarbital, başta merkezi ve periferik sinir sistemleri olmak üzere vücudun sistemlerinde bir depresyona neden olur . Bu nedenle, fenobarbital doz aşımının ana özelliği, bilinç azalması (hatta koma ), bradikardi , bradipne , hipotermi ve hipotansiyon (büyük doz aşımında) dahil olmak üzere vücut fonksiyonlarının "yavaşlamasıdır" . Doz aşımı ayrıca şok sonucu pulmoner ödem ve akut böbrek yetmezliğine yol açabilir ve ölümle sonuçlanabilir.

Elektroansefalogram fenobarbital aşırı doz olan bir kişinin (EEG) taklit noktasına, elektriksel aktivitesinde belirgin bir düşüş gösterebilir beyin ölümü . Bu, merkezi sinir sisteminin derin depresyonundan kaynaklanır ve genellikle geri dönüşümlüdür.

Fenobarbital doz aşımı tedavisi destekleyicidir ve esas olarak hava yolu açıklığının korunması ( endotrakeal entübasyon ve mekanik ventilasyon yoluyla ), bradikardi ve hipotansiyonun düzeltilmesi ( gerekirse intravenöz sıvılar ve vazopresörler ile ) ve mümkün olduğunca fazla ilacın vücuttan çıkarılmasından oluşur. vücut. Çok büyük doz aşımlarında, ilaç enterohepatik resirkülasyona uğradığından, çok dozlu aktif kömür, tedavinin temel dayanağıdır. İdrar alkalizasyonu (sodyum bikarbonat ile elde edilir) renal atılımı arttırır. Hemodiyaliz , fenobarbitalin vücuttan atılmasında etkilidir ve yarı ömrünü %90'a kadar azaltabilir. Barbitürat zehirlenmesi için spesifik bir panzehir mevcut değildir.

Hareket mekanizması

Fenobarbitol, GABA A reseptör alt birimleri ile etkileşerek klorür iyon kanalının açık olduğu süreyi uzatan bir allosterik modülatördür . Bu eylem yoluyla, fenobarbital, sinaptik sonrası nöronun uyarılabilirliğini azaltan nörona klorür iyonlarının akışını arttırır . Hiperpolarize post-sinaptik nöron genel uyarıcı yönüyle azalma bu post-sinaptik zar potansiyel. Nöronun depolarize edilmesini zorlaştırarak , sinaptik sonrası nöronun aksiyon potansiyeli eşiği artırılacaktır. Fenobarbital, bu hiperpolarizasyonu gerçekleştirmek için GABA'yı uyarır. Uyarıcı glutamat sinyalinin doğrudan bloke edilmesinin de barbitüratlarla gözlenen hipnotik/antikonvülzan etkiye katkıda bulunduğuna inanılmaktadır.

farmakokinetik

Fenobarbitalin oral biyoyararlanımı yaklaşık %90'dır. Pik plazma konsantrasyonlarına ( Cmax ) oral uygulamadan sekiz ila 12 saat sonra ulaşılır. Mevcut en uzun etkili barbitüratlardan biridir - vücutta çok uzun süre kalır (yarı ömrü iki ila yedi gün) ve çok düşük protein bağlanmasına sahiptir (% 20 ila 45). Fenobarbital, esas olarak hidroksilasyon ve glukuronidasyon yoluyla karaciğer tarafından metabolize edilir ve sitokrom P450 sisteminin birçok izozimini indükler . Sitokrom P450 2B6 ( CYP2B6 ), özellikle CAR / RXR nükleer reseptör heterodimeri aracılığıyla fenobarbital tarafından indüklenir . Esas olarak böbrekler tarafından atılır .

Veterinerlik kullanımları

Fenobarbital tedavi için ilk tercih edilen ilaç gruplarından olan epilepsi içinde köpekler ve kedilerde tedavi epilepsi için seçilecek ilk ilaçtır.

Anti-obsesyonel tedavilerin etkisiz olduğu ortaya çıktığında kedilerde kedi hiperestezi sendromunu tedavi etmek için de kullanılır .

Benzodiazepin tedavisi başarısız olduğunda veya kontrendike olduğunda atlarda nöbetleri tedavi etmek için de kullanılabilir .

Tarih

İlk barbitürat ilaç olan barbital , 1902'de Alman kimyagerler Emil Fischer ve Joseph von Mering tarafından sentezlendi ve ilk olarak Friedr tarafından Veronal olarak pazarlandı . Bayer ve komp . 1904'te fenobarbital dahil olmak üzere birçok ilgili ilaç Fischer tarafından sentezlendi. Fenobarbital, 1912 yılında ilaç şirketi Bayer tarafından Luminal markası olarak piyasaya sürüldü. 1960'larda benzodiazepinlerin piyasaya sürülmesine kadar yaygın olarak reçete edilen bir yatıştırıcı ve hipnotik olarak kaldı .

Fenobarbitalin uyutucu, yatıştırıcı ve hipnotik özellikleri 1912'de iyi biliniyordu, ancak henüz etkili bir anti-konvülzan olduğu bilinmiyordu. Genç doktor Alfred Hauptmann , epilepsi hastalarına sakinleştirici olarak verdi ve nöbetlerinin ilaca duyarlı olduğunu keşfetti. Hauptmann, hastaları üzerinde uzun bir süre boyunca dikkatli bir çalışma yaptı. Bu hastaların çoğu, o zamanlar mevcut olan tek etkili ilacı , korkunç yan etkileri ve sınırlı etkinliği olan bromürü kullanıyordu . Fenobarbitalde epilepsileri çok iyileşti: En kötü hastalar daha az ve daha hafif nöbet geçirdi ve bazı hastalar nöbetsiz hale geldi. Ek olarak, bromürler rejimlerinden çıkarıldığı için fiziksel ve zihinsel olarak iyileştiler. Epilepsilerinin ciddiyeti nedeniyle kuruma yatırılan hastalar ayrılabildi ve bazı durumlarda işe devam edebildi. Hauptmann, nöbetleri durdurmadaki etkinliğinin hastaların "taburcu edilmesi" gereken bir birikime maruz kalmasına yol açabileceğine dair endişeleri reddetti. Beklediği gibi, ilacın kesilmesi nöbet sıklığında bir artışa yol açtı - bu bir tedavi değildi. I. Dünya Savaşı ABD'ye girişini geciktirse de , ilaç hızla ilk yaygın olarak etkili anti-konvülzan olarak kabul edildi.

1939'da bir Alman ailesi, Adolf Hitler'den engelli oğullarının öldürülmesini istedi ; Hitler'in onu muayene etmesi için kendi doktorunu göndermesinden sonra beş aylık çocuğa ölümcül dozda Luminal verildi. Birkaç gün sonra 15 psikiyatrist Hitler'in Şansölyeliği'ne çağrıldı ve gizli bir istemsiz ötenazi programına başlamaları istendi .

1940 yılında Almanya'nın Ansbach kentindeki bir klinikte yaklaşık 50 zihinsel engelli çocuğa Luminal enjekte edildi ve bu şekilde öldürüldü. 1988'de Feuchtwanger Strasse 38'deki yerel hastanede onların anısına bir plaket dikildi, ancak daha yeni bir plaket hastaların sahada barbitüratlar kullanılarak öldürüldüğünden bahsetmiyor. Luminal, Nazi çocuk ötenazi programında en az 1943'e kadar kullanıldı.

Fenobarbital, karaciğer metabolizmasını artırarak ve böylece bilirubin seviyelerini düşürerek yenidoğan sarılığını tedavi etmek için kullanıldı . 1950'lerde fototerapi keşfedildi ve standart tedavi haline geldi.

Fenobarbital, febril nöbetlerin tedavisinde profilaksi olarak 25 yılı aşkın süredir kullanılmaktadır . Tekrarlayan ateşli nöbetlerin önlenmesinde etkili bir tedavi olmasına rağmen, hasta sonucu veya epilepsi gelişme riski üzerinde olumlu bir etkisi olmamıştır. Basit ateşli nöbetlerin antikonvülzan profilaksi ile tedavisi artık önerilmemektedir.

Toplum ve kültür

İsimler

Fenobarbitaldir INN ve fenobarbital olduğu BAN .

sentez

Barbiturat ilaçlar ile elde edilir yoğunlaştırma reaksiyonları a arasındaki türevi arasında , dietil malonat ve üre güçlü varlığında, baz . Fenobarbital sentezi de bu ortak yaklaşımı kullanır, ancak bu malonat türevinin elde edilme şekli farklıdır . Bu farklılığın nedeni gerçeğine olan aril halojenürler , tipik olarak değil tabi nükleofilik ikame içinde bir malonik ester sentezindeki ile aynı şekilde , alifatik organosulfates veya halokarbonlar yapmak. Bu kimyasal reaktivite eksikliğinin üstesinden gelmek için, başlangıç ​​materyali olarak benzil siyanür kullanan iki baskın sentetik yaklaşım geliştirilmiştir:

Bu yöntemlerin ilki, fenilasetik asit etil ester veren benzil siyanürün bir Pinner reaksiyonundan oluşur . Daha sonra, bu ester dietil oksalat kullanılarak çapraz Claisen kondenzasyonuna uğrar ve feniloksobutandioik asidin dietil esterini verir. Bu ara ürün ısıtıldığında kolayca karbon monoksit kaybeder ve dietil fenilmalonat verir . Etil bromür kullanılarak malonik ester sentezi , a-fenil-a- etilmalonik ester oluşumuna yol açar. Son olarak üre ile kondenzasyon reaksiyonu fenobarbital verir.

Fenobarbital sentez.png

İkinci yaklaşım , a-fenilsiyanoasetik ester vermek için güçlü bir bazın mevcudiyetinde dietil karbonat kullanır . Bu esterin etil bromür kullanılarak alkilasyonu , a-fenil-a-etilsiyanoasetik esteri vermek üzere bir nitril anyon ara ürünü ile ilerler . Bu ürün daha sonra üre ile yoğunlaştırma üzerine 4-iminoderivatife dönüştürülür. Son olarak ortaya çıkan ürünün asidik hidrolizi fenobarbital verir.

Fenobarbital sentez 2.png

Düzenleme

Düzenleme düzeyi , Amerika Birleşik Devletleri'nde 1970 tarihli Kontrollü Maddeler Yasası kapsamında, ancak birkaç diğer barbitürat ve en az bir benzodiazepin ve düşük düzeyde kodein, diyonin veya dihidrokodein ile birlikte, Narkotik olmayan (depresan) ( ACSCN 2285) Çizelge IV'ü içerir . konsantrasyonları, ayrıca reçeteden muaftır ve en az bir muaf OTC kombinasyon ilacına sahiptir, şimdi efedrin içeriği için daha sıkı bir şekilde düzenlenmiştir . Fenobarbiton/fenobarbital, astım için efedrin tabletlerinde kasıtlı bir aşırı dozdan kaynaklanan aşırı uyarılmaya ve olası nöbetlere karşı etkili bir doza ekleyen subterapötik dozlarda bulunur ve şu anda federal ve eyalet düzeyinde şu şekilde düzenlenir: kısıtlı bir OTC ilacı ve/ veya izlenen öncü, kontrol edilmeyen ancak izlenen/kısıtlanmış reçeteli ilaç ve izlenen öncü, bir Program II, III, IV veya V sadece reçeteyle kontrol edilen madde ve izlenen öncü veya bir Program V (ilçe/bölgede olası düzenlemelere de sahiptir, kasaba, şehir veya ilçe yanı sıra eczacının da satmamayı seçebilmesi ve fotoğraflı kimlik belgesi ve bir sicil imzalaması gerekliliği gerçeğinin yanı sıra) Narkotik Olmayan kısıtlı/izlenen OTC ilaçlardan muaftır.

Seçilmiş doz aşımı

Alman denizaltısı U-234'teki Japon subaylar , Alman mürettebat üyeleri ABD'ye teslim olmak için yoldayken (ancak Japonya teslim olmadan önce) kendilerini fenobarbitalle öldürdüler.

Isdal Kadını olarak bilinen gizemli bir kadın, 29 Kasım 1970'de Norveç'in Bergen kentinde ölü bulundu . Ölümüne yanık, fenobarbital ve karbon monoksit zehirlenmesinin bir kombinasyonu neden oldu ; ölümüyle ilgili birçok teori ortaya atıldı ve onun bir casus olabileceğine inanılıyor .

James Herriot'un "Tüm Yaratıklar Büyük ve Küçük" kitap serisindeki Siegfried Farnon karakteriyle tanınan İngiliz veteriner Donald Sinclair , 84 yaşında kendisine aşırı dozda fenobarbital enjekte ederek intihar etti. Aktivist Abbie Hoffman da 12 Nisan 1989'da alkolle birlikte fenobarbital tüketerek intihar etti; Otopside vücudunda yaklaşık 150 hap kalıntısı bulundu. 1954'te İngiliz aktris Phyllis Barry ve 1996'da aktris/model Margaux Hemingway de aşırı dozdan ölüyordu .

Cennetin Kapısı UFO dini grubunun otuz dokuz üyesi, 1997 yılının Mart ayında, bir uzaylı uzay aracına girmeyi umarak ölümcül dozda fenobarbital ve votka içerek "ve sonra ölmek üzere uzanarak" toplu intihar etti.

Referanslar

Dış bağlantılar

  • "Fenobarbital" . İlaç Bilgi Portalı . ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.