klopidogrel - Clopidogrel

Klopidol ile karıştırılmamalıdır .

klopidogrel
iskelet formülü
Top ve sopa modeli klopidogrel
Klinik veriler
Telaffuz / K L ə s ɪ d ə ɡ R ɛ l , k l oʊ - /
Ticari isimler Plavix, Iscover, diğerleri
AHFS / Drugs.com Monografi
MedlinePlus a601040
Lisans verileri
Hamilelik
kategorisi

Yönetim yolları		 Ağızla
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
Farmakokinetik veriler
biyoyararlanım >%50
Protein bağlama %94–98
Metabolizma Karaciğer
Etki başlangıcı 2 saat
Eliminasyon yarı ömrü 7-8 saat (inaktif metabolit)
Hareket süresi 5 gün
Boşaltım %50 Böbrek %
46 safra kanalı
tanımlayıcılar
  • (+)-( S )-metil 2-(2-klorofenil)-2-(6,7-dihidrotieno[3,2- c ]piridin-5( 4H )-il)asetat
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
IUPHAR/BPS
İlaç Bankası
Kimyasal Örümcek
ÜNİİ
fıçı
chebi
CHEMBL
PDB ligandı
CompTox Panosu ( EPA )
ECHA Bilgi Kartı 100.127.841 Bunu Vikiveri'de düzenleyin
Kimyasal ve fiziksel veriler
formül C 16 H 16 Cl N O 2 S
Molar kütle 321,82  g·mol -1
3B model ( JSmol )
  • COC(=O)[C@H](c1cccccc1Cl)N2CCc3c(ccs3)C2
  • InChI=1S/C16H16ClNO2S/c1-20-16(19)15(12-4-2-3-5-13(12)17)18-8-6-14-11(10-18)7-9- 21-14/h2-5,7,9,15H,6,8,10H2,1H3/t15-/m0/s1 KontrolY
  • Anahtar:GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N KontrolY
  (Doğrulayın)

Plavix markası altında satılan Clopidogrel , yüksek risk altındaki kişilerde kalp hastalığı ve felç riskini azaltmak için kullanılan bir antiplatelet ilaçtır . Aynı zamanda birlikte kullanıldığında aspirinin içinde kalp krizi ve yerleşimini aşağıdaki koroner arter stent ( ikili antiplatelet tedavi ). Ağızdan alınır . Etkilerin başlangıcı yaklaşık iki saattir ve beş gün sürer.

Yaygın yan etkiler arasında baş ağrısı, mide bulantısı, kolay morarma, kaşıntı ve mide ekşimesi bulunur. Daha ciddi yan etkiler arasında kanama ve trombotik trombositopenik purpura yer alır . Hamilelik sırasında kullanımdan kaynaklanan herhangi bir zarar kanıtı bulunmamakla birlikte , bu tür kullanım iyi çalışılmamıştır. Klopidogrel, antiplateletlerin tienopiridin sınıfındadır. Bu geri dönüşsüz olarak adlandırılan bir reseptör engelleyerek çalışır P2Y 12 ile trombosit .

Klopidogrel 1982'de patenti alınmış ve 1997'de tıbbi kullanım için onaylanmıştır. Dünya Sağlık Örgütü'nün Temel İlaçlar Listesi'ndedir . 2019'da, 19  milyondan fazla reçeteyle Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 36. ilaç oldu .

tıbbi kullanım

Klopidogrel, miyokard enfarktüsü ve diğer akut koroner sendrom , inme ve periferik arter hastalığı öyküsü olanlar da dahil olmak üzere, bu olaylar açısından yüksek risk altında olan kişilerde kalp krizi ve inmeyi önlemek için kullanılır .

Klopidogrel veya ilgili bir ilaçla tedavi, Amerikan Kalp Derneği ve Amerikan Kardiyoloji Koleji tarafından şu kişiler için önerilmektedir :

  • Bir miyokard enfarktüsü ile muamele için mevcut ST yükselmesi dahil olmak üzere
  • ST yükselmeli olmayan miyokard enfarktüsü veya kararsız angina tedavisi için mevcut
  • PCI alan ve aspirin tedavisini tolere edemeyenlerde yükleme dozu ve idame tedavisi dahil
  • İnvaziv olmayan bir tedavi stratejisinin seçildiği orta ila yüksek riskli hastalarda 12 aya kadar idame tedavisi
  • Stabil iskemik kalp hastalığı olanlarda, klopidogrel ile tedavi, aspirini tolere edemeyenlerde monoterapi için "makul" bir seçenek olarak tanımlanır ve bazı yüksek riskli hastalarda aspirin ile kombinasyon halinde klopidogrel ile tedavide olduğu gibi.

Ayrıca asetilsalisilik asit (ASA, aspirin) ile birlikte koroner stent yerleştirildikten sonra trombozun önlenmesi için veya aspirine karşı toleransı olmayan kişiler için alternatif bir antitrombosit ilaç olarak kullanılır. Sabit doz kombinasyonu olarak mevcuttur.

Klopidogrel'in yararı öncelikle sigara içenlerde (%25 yarar), sigara içmeyenlerde ise yalnızca hafif düzeyde (%8) yarar vardır.

Konsensüse dayalı terapötik kılavuzlar ayrıca, mide ülseri öyküsü olan kişilerde antiplatelet tedavi için aspirin (ASA) yerine klopidogrel kullanılmasını önermektedir, çünkü ASA tarafından prostaglandinlerin sentezinin inhibisyonu bu durumu şiddetlendirebilir. Bununla birlikte, iyileşmiş ASA kaynaklı ülserleri olan kişilerde, ASA artı proton pompası inhibitörü (PPI) esomeprazol alan kişilerde, klopidogrel alanlara göre daha düşük tekrarlayan ülser kanaması insidansı vardı. Bununla birlikte, akut koroner sendromu takiben klopidogrel ile birlikte proton pompası inhibitörleri ile profilaksi , muhtemelen klopidogrelin aktif formuna dönüştürülmesi için gerekli olan CYP2C19'un inhibisyonuna bağlı olarak olumsuz kardiyak sonuçları artırabilir . Avrupa İlaç Ajansı klopidogrel ve proton pompa inhibitörleri arasındaki olası etkileşim günü kamuoyuna açıklama yayınladı. Bununla birlikte, birkaç kardiyolog, bu uyarıların dayandığı çalışmaların birçok sınırlaması olduğu ve klopidogrel ile proton pompası inhibitörleri arasında bir etkileşimin gerçek olup olmadığının kesin olmadığı konusundaki endişelerini dile getirdiler.

Yan etkiler

Klopidogrel tedavisi ile ilişkili ciddi advers ilaç reaksiyonları şunları içerir:

CURE çalışmasında, ST yükselmesi olmayan akut koroner sendromlu kişiler aspirin artı klopidogrel veya plasebo ile tedavi edilmiş ve bir yıla kadar takip edilmiştir. Aşağıdaki majör kanama oranları görüldü:

  • Herhangi bir majör kanama: klopidogrel %3.7, plasebo %2.7
  • Hayatı tehdit eden kanama: klopidogrel %2.2, plasebo %1.8
  • Hemorajik inme: klopidogrel %0.1, plasebo %0.1

CAPRIE çalışması, yakın zamanda felç veya kalp krizi geçirmiş kişilerde 1,6 yıl boyunca klopidogrel monoterapisini aspirin monoterapisine kıyasla karşılaştırdı. Bu denemede aşağıdaki kanama oranları gözlemlenmiştir.

  • Gastrointestinal kanama: klopidogrel %2.0, aspirin %2.7
  • Kafa içi kanama: %0,4 klopidogrel, %0,5 aspirin

CAPRIE'de, klopidogrel ile aspirinden daha sık görülen tek yan etki kaşıntıydı. CURE'de, kanamasız advers olayların oranında bir fark yoktu.

Döküntüler ve kaşıntı çalışmalarda yaygın değildi (insanların %0,1 ila %1'i arasında); ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları nadirdir.

Etkileşimler

Klopidogrel genellikle diğer farmasötik ilaçlarla etkileşime girme potansiyeli düşüktür. Aspirin , heparinler ve trombolitikler gibi kan pıhtılaşmasını etkileyen diğer ilaçlarla kombinasyon , ilgili etkileşim göstermedi. Naproksen , diğer nonsteroid antiinflamatuar ilaçlarda olduğu gibi , gizli gastrointestinal kanama olasılığını artırmıştır . Klopidogrel , hücresel modellerde karaciğer enzimi CYP2C19'u inhibe ettiğinden, bu enzim tarafından metabolize edilen fenitoin ve tolbutamid gibi ilaçların kan plazma seviyelerini artırabileceği teorileştirilmiştir . Klinik çalışmalar, bu mekanizmanın pratik amaçlarla alakasız olduğunu göstermiştir.

Kasım 2009'da ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), klopidogrelin proton pompası inhibitörleri omeprazol veya esomeprazol kullanan kişilerde dikkatli kullanılması gerektiğini , ancak pantoprazolün güvenli göründüğünü açıkladı. Daha yeni antiplatelet ajan prasugrel (es)omeprazol ile minimum etkileşime sahiptir, bu nedenle bu proton pompası inhibitörlerini kullanan kişilerde daha iyi bir antiplatelet ajan (başka herhangi bir kontrendikasyon yoksa) olabilir.

Farmakoloji

Hareket mekanizması

Klopidogrel , önce CYP2C19 , CYP1A2 ve CYP2B6 enzimleri , ardından CYP2C19, CYP2C9 , CYP2B6 ve CYP3A tarafından iki aşamada aktive edilen bir ön ilaçtır . Aktif metabolit daha sonra trombositlerin aktivasyonunda ve nihai olarak protein fibrin tarafından çapraz bağlanmada önemli olan ADP reseptörünün P2Y 12 alt tipini spesifik ve geri dönüşümsüz olarak inhibe eder . Trombosit inhibisyonu, tek bir oral klopidogrel dozundan iki saat sonra gösterilebilir, ancak etki başlangıcı yavaştır, bu nedenle hızlı bir etki gerektiğinde 600 veya 300 mg'lık bir yükleme dozu uygulanır.

Farmakokinetik ve metabolizma

Klopidogrel (sol üstte) aktive ediliyor: İlk adım, ilgili ilaç prasugrelin aktivasyonunun aksine, CYP2C19 enziminin (esas olarak) aracılık ettiği bir oksidasyondur . Alttaki iki yapı birbirinin tautomeridir ; ve son adım bir hidrolizdir. Aktif metabolit (sağ üst), çift ​​bağ C3-C16'da Z  konfigürasyonuna ve yeni asimetrik C4'te muhtemelen R  konfigürasyonuna sahiptir .

75 mg klopidogrelin (baz) tekrarlayan oral dozlarından sonra, trombosit inhibe edici etkisi olmayan ana bileşiğin plazma konsantrasyonları çok düşüktür ve genel olarak, iki saatten sonra kantifikasyon sınırının (0.258 µg/l) altındadır. dozlamadan sonra.

Klopidogrel karaciğerde CYP2C19 dahil sitokrom P450 enzimleri tarafından aktive edilir. Tiyofen halkasının açılması nedeniyle, aktif metabolitin kimyasal yapısı, stereokimyasal olarak ilgili üç bölgeye sahiptir ve toplam sekiz olası izomer oluşturur. Bunlar: C4'te bir stereo merkez (-SH tiyol grubuna bağlı), C3-C16'da bir çift bağ ve C7'de orijinal stereo merkez. Sekiz yapıdan sadece biri aktif bir antiplatelet ilaçtır. Bu, aşağıdaki konfigürasyona sahiptir: C3—C16 çift bağındaki Z konfigürasyonu, C7'deki orijinal S konfigürasyonu ve C4'teki stereo merkez doğrudan belirlenemese de, tiyol grubu çok reaktif olduğundan, aktif metabolit ile çalışır. ilgili ilaç prasugrel , C4 grubunun R konfigürasyonunun P2Y 12 ve trombosit inhibitör aktivitesi için kritik olduğunu öne sürüyor .

Aktif metabolitin eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 0,5 ila 1,0 saattir ve trombosit ADP reseptörü ile bir disülfid köprüsü oluşturarak etki eder. CYP2C19 varyant aleline sahip hastaların ölme veya komplikasyon yaşama olasılığı, yüksek işlevli aleline sahip hastalara göre 1.5 ila 3.5 kat daha fazladır.

İnsanlarda 14 C-işaretli klopidogrel oral dozunu takiben, dozdan sonraki beş gün içinde yaklaşık %50'si idrarla ve %46'sı dışkıyla atılmıştır.

  • Yiyeceklerin etkisi: Klopidogrel bisülfatın yemeklerle birlikte uygulanması, dolaşımdaki ana metabolitin farmakokinetiği ile değerlendirildiğinde, klopidogrelin biyoyararlanımını önemli ölçüde değiştirmemiştir.
  • Emilim ve dağılım: Klopidogrel, 75 miligram klopidogrelin (baz) tekrarlanan dozlarının oral yoldan uygulanmasından sonra hızla emilir ve doruk plazma seviyeleri (yaklaşık 3 mg/l) dolaşımdaki ana metabolitin doruk plazma seviyelerine dozlamadan yaklaşık bir saat sonra ulaşır. Dolaşımdaki ana metabolitin farmakokinetiği, 50 ila 150 mg klopidogrel doz aralığında doğrusaldır (dozla orantılı olarak artan plazma konsantrasyonları). Emilim, klopidogrel ile ilişkili metabolitlerin idrarla atılımına göre en az %50'dir.

Klopidogrel ve dolaşımdaki ana metabolit , in vitro olarak insan plazma proteinlerine geri dönüşümlü olarak bağlanır (sırasıyla %98 ve %94). Bağlanma, 110 μg/ml'lik bir konsantrasyona kadar in vitro doyurulabilir değildir .

  • Metabolizma ve eliminasyon: İn vitro ve in vivo klopidogrel, karboksilik asit türevine hızlı hidrolize uğrar . Plazma ve idrarda karboksilik asit türevinin glukuronidi de gözlenir.

Mart 2010'da ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), Plavix'e, ilacı aktif formuna dönüştürmek için metabolize edemeyen kişilerde ilacın daha az etkili olabileceği konusunda uyarıda bulunan kutulu bir uyarı ekledi.

farmakogenetik

CYP2C19, antidepresanlar, barbitüratlar, proton pompası inhibitörleri ve antimalaryal ve antitümör ilaçlar dahil olmak üzere klinik olarak faydalı birçok ilacın biyotransformasyonunu katalize eden önemli bir ilaç metabolize edici enzimdir. Klopidogrel, bu enzim tarafından metabolize edilen ilaçlardan biridir.

Birkaç dönüm noktası çalışması, klopidogrel kullanılarak tedavide 2C19 genotiplendirmesinin önemini kanıtlamıştır. Mart 2010'da, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), hastaların ve sağlık hizmeti sağlayıcılarının, hastaların %14'ünü temsil eden CYP2C19-zayıf metabolizörlerin yüksek tedavi başarısızlığı riski altında olduğunu ve bunun yüksek risk altında olduğunu bilmelerini sağlamak için Plavix'e bir kara kutu uyarısı koydu. test mevcuttur. Sitokrom P-450 2C19 (CYP2C19) varyantları olan hastalarda klopidogrelin aktif metaboliti daha düşük seviyelerde, trombositlerin daha az inhibisyonu ve ölüm, kalp krizi ve felç gibi majör kardiyovasküler olaylar için 3.58 kat daha fazla risk vardır; CYP2C19'u yavaş metabolize edenlerde risk en yüksekti.

Yayınlanmış bir inceleme, CYP2C19 , CYP3A4 , CYP2C9 , CYP2B6 ve CYP1A2 genlerinin bazı mutasyonlarının klopidogrel tedavisinin klinik etkinliğini ve güvenliğini etkileyebileceğini göstermiştir. Örneğin, CYP2C19*2 , CYP2C19*3 , CYP2C9*2 , CYP2C9*3 ve CYP2B6*5 allellerini taşıyan hastalar , aralarında ortaya çıkan zayıf trombosit inhibisyon etkinliği nedeniyle klopidogrele yanıt vermeyebilir.

Pazarlama ve dava

Bir kutu Plavix

Plavix, 2009 yılında 6,6 milyar ABD doları satışla dünya çapında yaklaşık 110 ülkede pazarlanmaktadır . 2007'de dünyanın en çok satan ikinci ilacıydı ve 2007'de hala %20'nin üzerinde büyüyordu. ABD satışları, geçen yıl 3,8 milyar ABD dolarıydı . 2008.

Patentinin sona ermesinden önce, klopidogrel dünyanın en çok satan ikinci ilacıydı. 2010 yılında, küresel satışlarda 9 milyar ABD dolarının üzerinde hasılat elde etti .

2006 yılında, jenerik klopidogrel ile kısaca pazarlanan Apotex , bir Kanadalı jenerik ilaç şirketi bir mahkeme emri tarafından açılan patent ihlali davasıyla ilgili karar kadar ileri üretimi durdurdu önce Bristol-Myers Squibb . Mahkeme, Bristol-Myers Squibb'in patentinin Kasım 2011'e kadar geçerli olduğuna ve koruma sağladığına karar verdi. FDA, klopidogrelin patent korumasını altı ay uzatarak, 17 Mayıs 2012'de sona erecek olan münhasırlık verdi. FDA, Plavix'in jenerik versiyonlarını 17 Mayıs'ta onayladı. 2012.

Jenerik klopidogrel, dünya çapında birçok şirket tarafından birçok marka adı altında pazarlanmaktadır.

marka isimleri listesi

Mart 2017 itibariyle, markalar arasında Aclop, Actaclo, Agregex, Agrelan, Agrelax, Agreless, Agrelex, Agreplat, Anclog, Angiclod, Anplat, Antiagrex, Antiban, Antigrel, Antiplaq, Antiplar, Aplate, Apolets, Areplex, Artepid, Asogrel, Atelit bulunmaktadır. , Atelit, Ateplax, Atervix, Atheros, Athorel, Atrombin, Attera, Bidogrel, Bigrel, Borgavix, Carder, Cardogrel, Carpigrel, Ceraenade, Ceruvin, Cidorix, Clatex, Clavix, Clentel, Clentel, Clidorel, Clodel, Clodedil, Clodel, Clodelib, , Cloflow, Clofre, Clogan, Clogin, Clognil, Clogrel, Clogrelhexal, Clolyse, Clont, Clood, Clopacin, Clopcare, Clopeno, Clopex Agrel, Clopez, Clopi, Clopid, Clopida, Clopidep, Clopidexcel, Clopidix, Clopidogrel, Clopidomed, Clopidorex, Clopidosyn, Clopidoteg, Clopidowel, Clopidra, Clopidrax, Clopidrol, Clopigal, Clopigamma, Clopigrel, Clopilet, Clopimed, Clopimef, Clopimet, Clopinovo, Clopione, Clopiright, Clopirite, Clopirod, Clopisan, Clopistad, Clopit Clopist ClopiVale, Clopivas, Clopivaz, C lopivid, Clopivin, Clopix, Cloplat, Clopra, Cloprez, Cloprez, Clopval, Clorel, Cloriocard, Cloroden, Clotix, Clotiz, Clotrombix, Clova, Clovas, Clovax, Clovelen, Clovex, Clovexil, Clovix, Clovvix, Copalex, Copegrel, Copalex, Copegrel, Copegrel Copil, Cordiax, Cordix, Corplet, Cotol, CPG, Cugrel, Curovix, Dapixol, Darxa, Dasogrel-S, Dclot, Defrozyp, Degregan, Deplat, Deplatt, Diklop, Diloxol, Dilutix, Diporel, Doglix, Dogrel, Dogrel, Dopivix, Dorel, Dorell, Duopidogrel, DuoPlavin, Eago, Egitromb, Espelio, Eurogrel, Expansia, Farcet, Flucogrel, Fluxx, Freeclo, Globel, Glopenel, Grelet, Greligen, Grelix, Grepid, Grepid, Grindokline, Heart-Free, Hemaflow, Hyvix, Idiavix, Insigrel, Iscover, Iskimil, Kafidogran, Kaldera, Kardogrel, Karum, Kerberan, Keriten, Klepisal, Klogrel, Klopide, Klopidex, Klopidogrel, Klopik, Klopis, Kogrel, Krossiler, Larvin, Lodigrel, Lodovax, Lopi, Logal Lyvelsa, Maboclop, Medigrel, Miflexin, Mistro, Mogrel, Monel, Monogrel, Moytor, Myogrel, Nabratin, Nadenel, Nefaz an, Niaclop, Nivenol, Noclog, Nofardom, Nogreg, Nogrel, Noklot, Norplat, Novigrel, Oddoral, Odrel, Olfovel, Opirel, Optigrel, Panagrel, Pedovex, Pegorel, Piax, Piclokare, Pidgrel, Pidogrel, Pidogul, Pidovix, Pigrel Pingel, Placta, Pladel, Pladex, Pladogrel, Plagerine, Plagrel, Plagril, Plagrin, Plahasan, Plamed, Planor, PlaquEx, Plasiver, Plataca, Platarex, Platec, Platel, Platelex, Platexan, Platil, Platless, Platogrix, Platrel, Plavedamol, Plavicard, Plavictonal, Plavidosa, Plavigrel, Plavihex, Plavitor, Plavix, Plavocorin, Plavogrel, Plavos, Pleyar, Plogrel, Plvix, Pravidel, Pregrel, Provic, Psygrel, QOL, Ravalgen, Replet, Respekt, Revlis, Ridlor, Roc Sanvix, Sarix, Sarovex, Satoxi, Shinclop, Sigmagrel, Simclovix, Sintiplex, Stazex, Stroka, Stromix, Sudroc, Synetra, Talcom, Tansix, Tessyron, Thinrin, Throimper, Thrombifree, Trombo, Timiflo, Tingreks, Torpido, Triosal Troken, Trombex, Trombix, Tuxedon, Unigrel, Unplaque, Vaclo, Vasocor, Vatoud, Venicil, Vidogre l, Vivelon, Vixam, Xydrel, Zakogrel, Zillt, Zopya, Zylagren, Zyllt ve Zystol.

2017 itibariyle, Anclog Plus, Antiban-ASP, Asclop, Asogrel-A, Aspin-Plus, Cargrel-A, Clas, Clasprin, Clavixin Duo, Clodrel markaları altında asetilsalisilik asit (aspirin) ile bir kombinasyon ilacı olarak pazarlanmıştır. Forte, Clodrel Plus, Clofre AS, Clognil Plus, Clontas, Clopid-AS, Clopid-AS, Clopida A, Clopil-A, Clopirad-A, Clopirin, Clopitab-A, Clorel-A, Clouds, Combiplat, Coplavix, Coplavix, Cugrel-A, Dorel Plus, DuoCover, DuoCover, DuoPlavin, DuoPlavin, Ecosprin Plus, Grelet-A, Lopirel Plus, Myogrel-AP, Noclog Plus, Noklot Plus, Norplat-S, Odrel Plus, Pidogul A, Pladex-A, Plagerine -A, Plagrin Plus, Plavix Plus, Replet Plus, Stromix-A ve Trombosprin.

Araştırma

Kedilerde kullanın

Klopidogrel'in kedilerde trombosit agregasyonunu azaltmada da etkili olduğu gösterilmiştir, bu nedenle kedi aort tromboembolizminin önlenmesinde kullanımı savunulmaktadır.

Referanslar

daha fazla okuma

Dış bağlantılar