Fluoksetin - Fluoxetine

fluoksetin
Fluoksetin.svg
R-ve-S-fluoksetin-enantiyomerleri-bazlı-HCl-xtal-Mercury-3D-balls.png
Fluoksetin (üstte),
( R )-fluoksetin (solda), ( S )-fluoksetin (sağda)
Klinik veriler
Telaffuz / F l U ɒ k s ə t Ben bir n /
Ticari isimler Prozac, Sarafem, Adofen, diğerleri
AHFS / Drugs.com Monografi
MedlinePlus a689006
Lisans verileri
Hamilelik
kategorisi
Bağımlılık
sorumluluğu
Hiçbiri

Yönetim yolları
Ağızla
İlaç sınıfı Seçici serotonin geri alım inhibitörü (SSRI)
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
Farmakokinetik veriler
biyoyararlanım %60–80
Protein bağlama %94-95
Metabolizma Karaciğer (çoğunlukla CYP2D6 aracılı)
metabolitler norfluoksetin, desmetilfluoksetin
Eliminasyon yarı ömrü 1-3 gün (akut)
4-6 gün (kronik)
Boşaltım İdrar (%80), dışkı (%15)
tanımlayıcılar
  • N -metil-3-fenil-3-[4-(triflorometil)fenoksi]propan-1-amin
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
IUPHAR/BPS
İlaç Bankası
Kimyasal Örümcek
ÜNİİ
fıçı
chebi
CHEMBL
CompTox Panosu ( EPA )
ECHA Bilgi Kartı 100.125.370 Bunu Vikiveri'de düzenleyin
Kimyasal ve fiziksel veriler
formül C 17 H 18 F 3 N O
Molar kütle 309.332  g·mol -1
3B model ( JSmol )
kiralite Rasemik karışım
Erime noktası 179 - 182 °C (354 - 360 °F)
Kaynama noktası 395 °C (743 °F)
sudaki çözünürlük 14
  • CNCCC(c1ccccc1)Oc2ccc(cc2)C(F)(F)F
  • InChI=1S/C17H18F3NO/c1-21-12-11-16(13-5-3-2-4-6-13)22-15-9-7-14(8-10-15)17(18, 19)20/h2-10,16,21H,11-12H2,1H3 KontrolY
  • Anahtar:RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N KontrolY
  (Doğrulayın)

Fluoksetin , marka isimleri altında satılan Prozac ve Sarafem diğerleri arasında, bir bir antidepresan ve seçici serotonin geri alım önleyicisi (SSRI) sınıfı. Bu tedavisinde kullanılan majör depresif bozukluk , obsesif-kompulsif bozukluk (OCD), bulimia nervosa , panik bozukluk , ve adet öncesi disforik bozukluk . Ayrıca ergenlerde ve 8 yaş ve üzerindeki çocuklarda majör depresif bozukluğun tedavisi için onaylanmıştır. Erken boşalmayı tedavi etmek için de kullanılmıştır . Fluoksetin ağızdan alınır .

Yaygın yan etkiler arasında hazımsızlık, uyku sorunu, cinsel işlev bozukluğu, iştahsızlık, ağız kuruluğu ve kızarıklık bulunur. Ciddi yan etkiler arasında serotonin sendromu , mani , nöbetler , 25 yaşın altındaki kişilerde artan intihar davranışı riski ve artan kanama riski yer alır. Devamsızlık sendromunun fluoksetin ile ortaya çıkma olasılığı diğer antidepresanlara göre daha düşüktür, ancak yine de birçok vakada görülmektedir. Hamilelik sırasında alınan fluoksetin , yenidoğanlarda doğuştan kalp kusurlarında önemli artış ile ilişkilidir . Fluoksetin tedavisinin hamilelik sırasında kullanılması veya diğer antidepresanların etkisiz olması durumunda emzirme döneminde de devam ettirilebileceği öne sürülmüştür .

Fluoksetin 1972 yılında Eli Lilly ve Company tarafından keşfedilmiş ve 1986 yılında tıbbi kullanıma girmiştir. Dünya Sağlık Örgütü'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır . Jenerik bir ilaç olarak mevcuttur . 2019'da, 27  milyondan fazla reçeteyle Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 20. ilaç oldu . Lilly marketler, bir sabit doz kombinasyon halinde fluoksetin olanzapin olarak olanzapin / fluoksetin (Symbyax).

Tıbbi kullanımlar

Fluoksetin kabarcıklı paket 20 mg kapsül
Fluoksetin 10 mg tabletler

Fluoksetin sıklıkla majör depresif bozukluk , obsesif-kompulsif bozukluk (OKB), travma sonrası stres bozukluğu (PTSD), bulimia nervoza , panik bozukluk , adet öncesi disforik bozukluk ve trikotillomaniyi tedavi etmek için kullanılır . Ayrıca katapleksi , obezite ve alkol bağımlılığının yanı sıra tıkınırcasına yeme bozukluğu için de kullanılmıştır . Fluoksetin, sosyal anksiyete bozukluğu için etkisiz görünüyor . Çalışmalar, otizmli çocuklarda bir faydayı desteklemez , ancak yetişkin otizmindeki yararına dair kesin olmayan kanıtlar vardır.

Depresyon

Fluoksetinin yetişkinlerde olduğu kadar çocuklarda ve ergenlerde (8 ila 18 yaş) majör depresif bozukluğun akut ve idame tedavisi için etkinliği çok sayıda klinik çalışmada belirlenmiştir. 6 haftalık çift-kör kontrollü çalışmalarda depresyon için etkili olmasının yanı sıra, fluoksetin başlangıçta fluoksetine yanıt veren hastalar 38 hafta daha tedavi edildiğinde, fluoksetin depresyonun nüksetmesini önlemede plasebodan daha iyiydi. Plasebo kontrollü çalışmalarda, fluoksetinin geriatrik ve pediatrik depresyondaki etkinliği de gösterilmiştir.

Fluoksetin, trisiklik antidepresanlar kadar etkilidir ancak daha iyi tolere edilir. Sertralin , mirtazapin ve venlafaksinden daha az etkilidir . Klinik çalışmaların ağ analizine göre , fluoksetin daha az etkili antidepresanlar grubuna ait olabilir; ancak kabul edilebilirliği, agomelatin hariç diğer tüm antidepresanlardan daha yüksektir .

Obsesif kompulsif bozukluk

Etkinlik tedavisinde floksetin obsesif-kompulsif bozukluk (OCD), iki randomize, çok gösterildi faz III klinik deneyler . Bu denemelerin birleştirilmiş sonuçları, en yüksek dozla tedavi edilen tamamlayıcıların %47'sinin , denemenin plasebo kolundaki %11'e kıyasla, 13 haftalık tedaviden sonra "çok iyileştiğini" veya "çok iyileştiğini" göstermiştir . Çocuk Amerikan Akademisi ve Ergen Psikiyatrisi devlet SSRI fluoksetin gibi, birlikte çocuklarda birinci basamak tedavi olarak kullanılması gereken bilişsel davranışçı terapi şiddetli OKB orta tedavisi için, (TCMB).

Panik atak

Fluoksetinin panik bozukluğu tedavisindeki etkinliği, agorafobili veya agorafobisiz panik bozukluğu tanısı konulan hastaları içeren 12 haftalık randomize çok merkezli iki faz III klinik çalışmada gösterilmiştir . İlk denemede, fluoksetin ile tedavi edilen koldaki deneklerin %42'si, çalışmanın sonunda panik atak geçirmedi, plasebo kolunda ise %28. İkinci denemede, fluoksetin ile tedavi edilen hastaların %62'si, plasebo kolundaki %44'üne karşılık, çalışmanın sonunda panik atak geçirmemiştir.

Bulimia nervoza

2011 sistematik bir incelemesi , bulimia nervoza tedavisinde fluoksetini plaseboyla karşılaştıran yedi çalışmayı tartıştı ; bunlardan altısı kusma ve aşırı yemek yeme gibi semptomlarda istatistiksel olarak anlamlı bir azalma buldu. Ancak fluoksetin ve psikoterapi tek başına psikoterapi ile karşılaştırıldığında tedavi kolları arasında herhangi bir fark gözlenmedi .

Regl rahatsızlığı

Fluoksetin, menstrüasyonun luteal fazı sırasında bireylerin her ay afektif ve somatik semptomlara sahip olduğu bir durum olan adet öncesi disforik bozukluğu tedavi etmek için kullanılır . Fluoksetin 20 mg/gün alınması PMDD tedavisinde etkili olabilir, ancak 10 mg/gün dozları da etkili bir şekilde reçete edilmiştir.

dürtüsel saldırganlık

Fluoksetin, düşük yoğunluklu dürtüsel saldırganlığın tedavisi için birinci basamak bir ilaç olarak kabul edilir. Fluoksetin, aralıklı saldırgan bozukluk ve sınırda kişilik bozukluğu olan hastalarda düşük yoğunluklu saldırgan davranışı azaltmıştır . Fluoksetin, bu tür davranışları olan alkoliklerde aile içi şiddet eylemlerini de azaltmıştır.

Özel popülasyonlar

Çocuklarda ve ergenlerde fluoksetin, etkinliği ve tolere edilebilirliğini destekleyen geçici kanıtlar nedeniyle tercih edilen antidepresandır. Hamilelikte fluoksetin, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından kategori C ilacı olarak kabul edilir . Birleşik Krallık İlaç ve Sağlık Ürünleri Düzenleme Kurumu (MHRA) reçete yazanları ve hastaları ilk trimesterde (organojenez, oluşum sırasında) fluoksetin maruziyeti potansiyeli konusunda uyarmış olsa da, fluoksetin maruziyetinden kaynaklanan majör fetal malformasyon riskini destekleyen kanıtlar sınırlıdır. yenidoğanda konjenital kardiyak malformasyon riskinde hafif bir artışa neden olabilir . Ayrıca, bir çalışmada ilk trimesterde fluoksetin kullanımı ile minör fetal malformasyon riskinde artış arasında bir ilişki gözlemlendi.

Bununla birlikte, Kanada Obstetrik ve Jinekoloji Dergisi'nde yayınlanan 21 çalışmanın sistematik bir incelemesi ve meta-analizi şu sonuca varmıştır: Gebelikte SSRI tedavisi ve bu nedenle büyük olasılıkla bir saptama yanlılığını yansıtır.Genel olarak, gebeliğin ilk üç ayında fluoksetin ile tedavi edilen kadınlarda majör fetal malformasyon riskinde artış görülmemektedir."

FDA'ya göre, geç gebelikte SSRI'lara maruz kalan bebeklerde yenidoğanın kalıcı pulmoner hipertansiyon riski artabilir . Sınırlı veriler bu riski destekler, ancak FDA, doktorların üçüncü trimesterde fluoksetin gibi SSRI'ları azaltmayı düşünmelerini önerir. Emzirme döneminde birinci basamak SSRI olarak fluoksetine karşı önerilen 2009 tarihli bir inceleme, "Fluoksetin, emziren anneler, özellikle yeni doğan bebekler ve gebelik sırasında fluoksetin tüketen anneler için daha az tercih edilen bir SSRI olarak görülmelidir." Sertralin , gözlemlenen nispeten minimum fetal maruziyet ve emzirme sırasındaki güvenlik profili nedeniyle hamilelik sırasında sıklıkla tercih edilen SSRI'dır.

Yan etkiler

Klinik çalışmalarda fluoksetin ile tedavi edilen kişilerde gözlenen yan etkiler, insidansı >%5 olan ve fluoksetin ile tedavi edilen kişilerde plasebo hapı alanlara kıyasla en az iki kat daha yaygın olan anormal rüyalar, anormal boşalma , anoreksi, anksiyete, asteni , diyaredir. ağız kuruluğu, hazımsızlık , grip sendromu , iktidarsızlık , uykusuzluk , libido azalması , mide bulantısı, sinirlilik, farenjit , döküntü, sinüzit , uyuklama , terleme, titreme , vazodilatasyon ve esneme . Fluoksetin, SSRI'ların en uyarıcısı olarak kabul edilir (yani, uykusuzluğa ve ajitasyona neden olmaya en yatkındır). Ayrıca dermatolojik reaksiyonlar (örn. ürtiker (kurdeşen), döküntü, kaşıntı vb.) üretmeye en yatkın SSRI'lar gibi görünmektedir .

cinsel işlev bozukluğu

Libido kaybı, anorgazmi , vajinal lubrikasyon eksikliği ve erektil disfonksiyon dahil olmak üzere cinsel işlev bozukluğu, fluoksetin ve diğer SSRI'larla tedavinin en sık karşılaşılan yan etkilerinden bazılarıdır. Erken klinik araştırmalar nispeten düşük bir cinsel işlev bozukluğu oranı önerirken, araştırmacının aktif olarak cinsel sorunlar hakkında sorguladığı daha yakın tarihli çalışmalar, insidansın >%70 olduğunu göstermektedir. 11 Haziran 2019'da Avrupa İlaç Ajansı Farmakovijilans Risk Değerlendirme Komitesi , SSRI kullanımı ile fluoksetin dahil SSRI'nın kesilmesine rağmen devam eden uzun süreli cinsel işlev bozukluğu arasında olası bir nedensel ilişki olduğu ve bu ilaçların etiketlerinin bir uyarı içerecek şekilde güncellendi.

Devamsızlık sendromu

Fluoksetinin daha uzun yarılanma ömrü , özellikle paroksetin gibi daha kısa yarılanma ömrüne sahip antidepresanlarla karşılaştırıldığında, tedavinin kesilmesini takiben kesilme sendromu geliştirmesini daha az yaygın hale getirir . Yarı ömürleri daha kısa olan antidepresanlarda kademeli doz azaltımları önerilmekle birlikte , fluoksetin ile dozun azaltılması gerekli olmayabilir.

Gebelik

Antidepresan maruziyeti (fluoksetin dahil) daha kısa ortalama gebelik süresi (üç gün), erken doğum riskinde artış (%55), daha düşük doğum ağırlığı (75 g) ve daha düşük Apgar skorları (<0,4 puan) ile ilişkilidir. . 30-36% artış söz konusudur konjenital kalp kusurları içinde 38-65% artış ile ilişkili ilk üç aylık dönemde fluoksetin kullanımı ile kadında gebelik fluoksetin reçete edilmiş çocuklar arasında septal kalp kusurları .

İntihar

2007'de FDA, tüm antidepresanların , antidepresanların 25 yaşın altındaki kişilerde intihar riskini artırdığını belirten bir kara kutu uyarısı taşımasını zorunlu kılmıştır . Bu uyarı, FDA uzmanlarından oluşan iki bağımsız grup tarafından yürütülen istatistiksel analizlere dayanmaktadır. intihar düşüncesi çocuk ve ergenlerde ve 18-24 yaş grubunda intihar 1.5 katlık artış ve davranış. İntihar eğilimi 24 yaşından büyükler için biraz azaldı ve 65 yaş ve üstü grupta istatistiksel olarak anlamlı derecede daha düşüktü. Bu analiz , intihar düşüncesi ve davranışı olan intiharın, tamamlanmış intihar için mutlaka iyi bir vekil belirteç olmadığını ve kanıtlanmamış olsa da, antidepresanların intiharı artırırken gerçek intiharı önleyebileceğini belirten Donald Klein tarafından eleştirildi .

Fluoksetin hakkında bir bütün olarak antidepresanlardan daha az veri vardır. Antidepresan düzeyindeki yukarıdaki analiz için, FDA'nın istatistiksel olarak anlamlı sonuçlar elde etmek için psikiyatrik endikasyonlar için 11 antidepresanın 295 denemesinin sonuçlarını birleştirmesi gerekiyordu . Ayrı ayrı ele alındığında, çocuklarda fluoksetin kullanımı intihar olasılığını %50 artırdı ve yetişkinlerde intihar olasılığını yaklaşık %30 azalttı. Benzer şekilde, Birleşik Krallık MHRA tarafından yürütülen analiz , plasebo ile karşılaştırıldığında fluoksetin alan çocuk ve adolesanlarda intiharla ilgili olayların olasılıklarında %50'lik bir artış bulmuştur ve istatistiksel olarak anlamlı değildir. MHRA verilerine göre, yetişkinler için fluoksetin, kendine zarar verme oranını değiştirmedi ve intihar düşüncesini istatistiksel olarak önemli ölçüde %50 oranında azalttı.

QT uzaması

Fluoksetin etkileyebilir elektrik akımı bu kalp kas hücreleri , kendi daralma koordine etmek için spesifik olarak kullanımı , potasyum akımlarının I için ve I Ks repolarise kardiyak hareket potansiyeli . Belirli koşullar altında, bu, her kalp atışından sonra kalbin elektriksel olarak yeniden şarj edilmesinin ne kadar sürdüğünü yansıtan bir elektrokardiyogram üzerinde yapılan bir ölçüm olan QT aralığının uzamasına yol açabilir . Fluoksetin, QT aralığını uzatan diğer ilaçlarla veya uzun QT sendromuna yatkınlığı olanlarla birlikte alındığında , Torsades de Pointes gibi potansiyel olarak ölümcül anormal kalp ritimleri için küçük bir risk vardır . 2019 itibariyle, ilaç referans sitesi CredibleMeds , Fluoksetin'i koşullu aritmi riskine yol açan olarak listeler .

aşırı doz

Doz aşımında en sık görülen yan etkiler şunlardır:

Etkileşimler

Kontrendikasyonlar, serotonin sendromu potansiyeli nedeniyle fenelzin ve tranilsipromin gibi MAOI'ler ile önceki tedaviyi (doza bağlı olarak son 5-6 hafta içinde) içerir . Fluoksetin veya kullanılan formülasyondaki diğer bileşenlerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olanlarda da kullanımından kaçınılmalıdır. Aynı zamanda pimozid veya tioridazin alan kişilerde de kullanılması önerilmez.

Bazı durumlarda fluoksetin ile birlikte dekstrometorfan içeren soğuk algınlığı ve öksürük ilaçlarının fluoksetin ile birlikte kullanılması, fluoksetinin bir sitokrom P450 2D6 inhibitörü olması nedeniyle dekstrometorfanın normal bir şekilde metabolize edilememesine neden olması nedeniyle önerilmemektedir. oranı, böylece serotonin sendromu ve dekstrometorfanın diğer potansiyel yan etkileri riskini artırır.

Antikoagülan veya NSAID S kullanan hastalar, fluoksetin veya diğer SSRI'ları kullanırken dikkatli olmalıdır, çünkü bunlar bazen bu ilaçların kan inceltici etkilerini artırabilir.

Fluoksetin ve norfluoksetin , ilaç metabolizmasında yer alan sitokrom P450 sisteminin birçok izozimini inhibe eder . Her ikisi de CYP2D6 (aynı zamanda metabolizmalarından sorumlu başlıca enzimdir) ve CYP2C19'un güçlü inhibitörleri ve hafif ila orta derecede CYP2B6 ve CYP2C9 inhibitörleridir . İn vivo olarak fluoksetin ve norfluoksetin CYP1A2 ve CYP3A4'ün aktivitesini önemli ölçüde etkilemez . Ayrıca ilaç taşınması ve metabolizmasında önemli bir rol oynayan bir tür zar taşıma proteini olan P-glikoproteinin aktivitesini de inhibe ederler ve bu nedenle loperamid gibi P-glikoprotein substratlarının merkezi etkileri güçlenebilir. Vücudun ilaç metabolizması yolları üzerindeki bu kapsamlı etki, yaygın olarak kullanılan birçok ilaçla etkileşim potansiyeli yaratır .

Monoamin oksidaz inhibitörleri , trisiklik antidepresanlar , metamfetamin , amfetamin , MDMA , triptanlar , buspiron , serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörleri ve diğer SSRI'lar gibi diğer serotonerjik ilaçları alanlarda serotonin sendromunun bir hastalık olarak gelişme potansiyeli nedeniyle kullanımından da kaçınılmalıdır. sonuç.

Ayrıca, fluoksetinin söz konusu ilaçları plazmadan uzaklaştırma veya tam tersi, dolayısıyla fluoksetinin veya rahatsız edici ajanın serum konsantrasyonlarını artırma potansiyeli nedeniyle proteine ​​yüksek oranda bağlanan ilaçlarla etkileşim potansiyeli de vardır.

Farmakoloji

Bağlanma afiniteleri, ( K i de nM )
moleküler
hedef
fluoksetin Norfluoksetin
SERT 1 19
660 2700
DAT 4180 420
5- HT2A 200 300
5- HT2B 5000 5100
5- HT2C 72.6 91.2
α 1 3000 3900
M 1 870 1200
M 2 2700 4600
M 3 1000 760
E 4 2900 2600
M 5 2700 2200
H 1 3250 10000
Bu renge sahip girişler, daha düşük bir K i sınırını gösterir.

farmakodinamik

Fluoksetin, seçici bir serotonin geri alım inhibitörüdür (SSRI) ve terapötik dozlarda norepinefrin ve dopamin geri alımını önemli ölçüde inhibe etmez . Bununla birlikte, serotoninin geri alımını geciktirir ve serotoninin salındığında daha uzun süre kalmasına neden olur. Sıçanlarda yüksek dozların sinaptik norepinefrin ve dopaminde önemli bir artışa neden olduğu gösterilmiştir. Dopamin ve norepinefrin, insanlarda supraterapötik dozlarda (60-80 mg) fluoksetinin antidepresan etkisine katkıda bulunabilir. Bu etkiye, daha yüksek fluoksetin konsantrasyonları tarafından inhibe edilen 5HT2C reseptörleri aracılık edebilir .

Fluoksetin , beyinde güçlü bir GABA A reseptörü pozitif allosterik modülatör olan dolaşımdaki allopregnanolone konsantrasyonunu arttırır . Fluoksetinin birincil aktif metaboliti olan norfluoksetin , farelerin beyinlerindeki allopregnanolon seviyeleri üzerinde benzer bir etki yaratır. Ek olarak, hem fluoksetin hem de norfluoksetin bu tür modülatörlerin kendileridir ve klinik olarak ilgili olabilen eylemlerdir.

Buna ek olarak, fluoksetin bir şekilde hareket bulunmuştur agonist arasında σ 1 -reseptörü a, gücü daha büyük sitalopram ancak daha az daha fluvoksamin . Ancak, bu özelliğin önemi tam olarak açık değildir. Fluoksetin bir kanal blokeri olarak da işlev gören anoctamin 1 , bir kalsiyum-aktive klorür kanalı . Diğer bir dizi iyon kanalları içeren, nikotinik asetilkolin reseptörleri ve 5-HT 3 reseptör da bilinmektedir inhibe benzer konsantrasyonlarda.

Fluoksetin inhibe ettiği gösterilmiştir asit sfingomiyelinaz , önemli bir düzenleyici seramid seramid elde seviyeleri sfingomiyelin .

Hareket mekanizması

Fluoksetin, serotonin mevcudiyetini artırmak ve nörotransmisyonu geliştirmek için nöronal membran üzerindeki yeniden alım pompasına bağlanarak sinapsta serotonin geri alımını inhibe ederek antidepresan etki ortaya çıkarır. Norfluoksetin ve desmetilfluoksetin, fluoksetinin metabolitleridir ve ayrıca serotonin geri alım inhibitörleri olarak hareket ederek ilacın etki süresini uzatır.

farmakokinetik

S enantiyomeri ait norfloksetin , Fluoksetinin baş aktif metaboliti.

Biyo fluoksetin (% 72) nispeten yüksektir, ve zirve plazma konsantrasyonu, 6-8 saat içinde ulaşılır. Bu son derece olan bağlanmış çok, plazma proteinlerine albümini ve α 1 -glycoprotein. Fluoksetin olup metabolize olarak karaciğer tarafından izoenzimleri ve sitokrom P450 dahil olmak üzere sistem, CYP2D6 . CYP2D6'nın fluoksetinin metabolizmasındaki rolü, insanlar arasında bu enzimin işlevinde büyük genetik değişkenlik olduğundan klinik olarak önemli olabilir . CYP2D6, fluoksetinin tek aktif metaboliti olan norfluoksetine dönüştürülmesinden sorumludur . Her iki ilaç da CYP2D6'nın güçlü inhibitörleridir .

Fluoksetinin ve aktif metaboliti norfluoksetinin vücuttan son derece yavaş eliminasyonu, onu diğer antidepresanlardan ayırır. Zamanla fluoksetin ve norfluoksetin kendi metabolizmalarını inhibe eder, bu nedenle fluoksetin eliminasyon yarı ömrü tek dozdan sonra 1 ila 3 günden uzun süreli kullanımdan sonra 4 ila 6 güne çıkar. Benzer şekilde, uzun süreli kullanımdan sonra norfluoksetinin yarı ömrü (16 gün) daha uzundur. Bu nedenle, ilacın ve aktif metabolitinin kandaki konsantrasyonu, tedavinin ilk birkaç haftasında artmaya devam eder ve kandaki sabit konsantrasyonlarına ancak dört hafta sonra ulaşılır. Ayrıca fluoksetin ve metabolitlerinin beyin konsantrasyonu, tedavinin en az ilk beş haftasında artmaya devam eder. Bir hastanın aldığı mevcut dozun tam faydası, alımdan sonra en az bir ay boyunca gerçekleşmez. Örneğin, 6 haftalık bir çalışmada, tutarlı yanıt elde etmek için medyan süre 29 gündü. Aynı şekilde, ilacın tamamen atılması birkaç hafta sürebilir. Tedavinin kesilmesinden sonraki ilk hafta boyunca, fluoksetinin beyin konsantrasyonu yalnızca %50 azalır, Tedavinin kesilmesinden dört hafta sonra kandaki norfluoksetinin düzeyi, ilk tedavi haftasının sonunda kaydedilen düzeyin yaklaşık %80'idir ve yedi hafta sonra kesilmesinden sonra, norfluoksetin kanda hala saptanabilir durumdadır.

Vücut sıvılarında ölçüm

Fluoksetin ve norfluoksetin, tedaviyi izlemek, hastanede yatan kişide zehirlenme tanısını doğrulamak veya adli bir ölüm araştırmasına yardımcı olmak için kan, plazma veya serumda ölçülebilir. Kan veya plazma fluoksetin konsantrasyonları genellikle ilacı antidepresan etkileri nedeniyle alan kişilerde 50-500 µg/L, akut doz aşımından sağ kalanlarda 900-3000 µg/L ve ölümcül aşırı doz kurbanlarında 1000-7000 µg/L aralığındadır. . Norfluoksetin konsantrasyonları, kronik tedavi sırasında ana ilacınkilere yaklaşık olarak eşittir, ancak metabolitin dengeye ulaşması için en az 1-2 hafta gerektiğinden akut doz aşımını takiben önemli ölçüde daha az olabilir.

kullanım

2010 yılında, Amerika Birleşik Devletleri'nde jenerik fluoksetin için 24,4 milyondan fazla reçete dolduruldu, bu da onu sertralin ve sitalopramdan sonra en çok reçete edilen üçüncü antidepresan haline getirdi . 2011 yılında, Birleşik Krallık'ta fluoksetin için 6 milyon reçete doldurulmuştur.

Tarih

Sonunda fluoksetinin keşfine yol açan çalışma , 1970 yılında Bryan Molloy ve Robert Rathbun'un işbirliğiyle Eli Lilly and Company'de başladı . O zamanlar antihistamin difenhidraminin bazı antidepresan benzeri özellikler gösterdiği biliniyordu . Yapısal olarak difenhidramine benzer bir bileşik olan 3-Fenoksi-3-fenilpropilamin başlangıç ​​noktası olarak alındı ​​ve Molloy bir dizi düzinelerce türevini sentezledi. Bir Eli Lilly bilim adamı olan David T. Wong , yalnızca serotonin geri alımını engelleyen bir türev bulmayı umarak , serotonin, norepinefrin ve dopaminin in vitro geri alımı için seriyi yeniden test etmeyi önerdi . Mayıs 1972'de Jong-Sir Horng tarafından gerçekleştirilen bu test, daha sonra fluoksetin olarak adlandırılan bileşiğin, serinin en güçlü ve seçici serotonin geri alımı inhibitörü olduğunu gösterdi. Wong, 1974'te fluoksetin ile ilgili ilk makaleyi yayınladı. Bir yıl sonra, fluoksetin resmi kimyasal adı verildi ve Eli Lilly ve Company, Prozac ticari adını verdi. Şubat 1977'de, Eli Lilly & Company'nin bir bölümü olan Dista Products Company, fluoksetin için ABD Gıda ve İlaç İdaresi'ne (FDA) bir Araştırma Yeni İlaç başvurusunda bulundu .

Fluoksetin 1986 yılında Belçika pazarında ortaya çıktı. ABD'de FDA nihai onayını Aralık 1987'de verdi ve bir ay sonra Eli Lilly Prozac'ı pazarlamaya başladı; ABD'deki yıllık satışlar bir yıl içinde 350 milyon dolara ulaştı. Dünya çapındaki satışlar sonunda yılda 2,6 milyar dolarlık bir zirveye ulaştı.

Lilly , uzun süreli salım formülasyonları ve premenstrüel disforik bozuklukta fluoksetinin etkinliğini ve güvenliğini test etmek için klinik denemeler için ödeme yapmak ve 2000 yılında FDA tarafından onaylandıktan sonra fluoksetinin bu endikasyon için "Sarafem" olarak yeniden markalandırılması dahil olmak üzere çeşitli ürün hattı genişletme stratejileri denedi. 1999'da bir danışma komitesinin tavsiyesi. PMDD'yi tedavi etmek için fluoksetin kullanma buluşu MIT'de Richard Wurtman tarafından yapılmıştır ; Patent, girişimi Interneuron'a lisanslandı ve bu da onu Lilly'ye sattı.

Prozac gelirini jenerik rekabetten korumak için Lilly , fluoksetin üzerindeki patentlerini korumak için jenerik şirket Barr Pharmaceuticals ile mahkemede beş yıllık, milyonlarca dolarlık bir savaşa girdi ve bunların dışındaki hat genişletme patentleri için davaları kaybetti. Sarafem için 2001 yılında başlayarak fluoksetin jenerik üreticilerine açılıyor. Lilly'nin patenti Ağustos 2001'de sona erdiğinde, jenerik ilaç rekabeti iki ay içinde Lilly'nin fluoksetin satışlarını %70 oranında azalttı.

2000 yılında bir yatırım bankası Sarafem'in yıllık satışlarının 250 milyon $/yıl'a ulaşabileceğini öngörmüştü. Sarafem'in satışları 2002'de yılda yaklaşık 85 milyon dolara ulaştı ve o yıl Lilly, ilaçla bağlantılı varlıklarını 295 milyon dolara, dermatoloji ve kadın sağlığı konusunda uzmanlaşmış ve jinekologlara görevlendirilmiş bir satış ekibine sahip küçük bir İrlandalı ilaç şirketi olan Galen Holdings'e sattı. ' ofisler; Sarafem'in yıllık satışları Galen için önemli bir finansal fark yarattığından, ancak Lilly için değil, analistler anlaşmayı mantıklı buldular.

Sarafem'i piyasaya sürmek bazı çevrelerde Lilly'nin itibarını zedeledi. PMDD'nin tanı kategorisi , ilk olarak 1987'de önerildiğinden beri tartışmalıydı ve Lilly'nin , tartışmaları 1998'de başlayan DSM-IV-TR'nin ekinde tutmadaki rolü eleştirildi. Lilly, para kazanmak için bir hastalık icat ettiği ve yenilik yapmadığı, sadece mevcut ilaçlardan para kazanmaya devam etmenin yollarını aradığı için eleştirildi. Ayrıca, Sarafem ilk piyasaya sürüldüğünde çok agresif bir şekilde pazarlandığı için FDA ve kadın sağlığı ile ilgili gruplar tarafından eleştirildi; kampanya, bakkalda kendisine PMDD olup olmadığını soran hırçın bir kadının yer aldığı bir televizyon reklamını içeriyordu.

Toplum ve kültür

Amerikan uçak pilotları

5 Nisan 2010'dan itibaren fluoksetin, FAA'nın bir havacılık tıp doktorundan yetki alan pilotlar için izin verdiği dört antidepresan ilaçtan biri oldu . İzin verilen diğer antidepresanlar sertralin (Zoloft), sitalopram (Celexa) ve essitalopramdır (Lexapro). Bu dördü, 2 Aralık 2016 itibariyle FAA tarafından izin verilen tek antidepresan olmaya devam ediyor.

Sertralin, sitalopram ve essitalopram, Ocak 2019 itibariyle EASA tıbbi sertifikası için izin verilen tek antidepresandır .

Çevresel etkiler

Fluoksetin sucul ekosistemlerde, özellikle Kuzey Amerika'da tespit edilmiştir. Fluoksetine (diğer SSRI'lar arasında) maruz kalmanın hedef olmayan sucul türler üzerindeki etkilerini ele alan artan sayıda araştırma bulunmaktadır.

2003 yılında, fluoksetinin suda yaşayan yaban hayatı üzerindeki potansiyel etkilerini ayrıntılı olarak ele alan ilk çalışmalardan biri; bu araştırma , risk değerlendirmesine bir tehlike katsayısı yaklaşımı uygulandığında çevresel konsantrasyonlarda maruz kalmanın sucul sistemler için çok az risk taşıdığı sonucuna varmıştır . Bununla birlikte, fluoksetinin ölümcül olmayan sonuçlarını ele alan, özellikle çalışma türlerinin duyarlılığına, davranışsal tepkilerine ve serotonin sistemi tarafından modüle edilen son noktalara odaklanan daha fazla araştırmaya ihtiyaç olduğunu da belirttiler .

2003 yılından bu yana, bir dizi çalışma, bir dizi davranışsal ve fizyolojik son nokta üzerinde fluoksetinin indüklediği etkileri, sahada tespit edilen konsantrasyonlarda veya altında antipredatör davranışı, üreme ve yiyecek aramayı tetiklediğini bildirmiştir. Bununla birlikte, fluoksetinin ekotoksikolojisi üzerine bir 2014 incelemesi , o sırada, çevresel açıdan gerçekçi dozajların yaban hayatının davranışını etkileme yeteneği konusunda bir fikir birliğine varılamadığı sonucuna varmıştır.

Siyaset

Florida Valisi için 1990 kampanyası sırasında, adaylardan biri olan Lawton Chiles'in depresyon geçirdiği ve fluoksetin almaya devam ettiği ve siyasi muhaliflerinin Vali olarak hizmet etmeye uygunluğunu sorgulamalarına yol açtığı açıklandı.

Referanslar

daha fazla okuma

Dış bağlantılar

Bu makaleyi dinleyin ( 37 dakika )
Sözlü Wikipedia simgesi
Bu ses dosyası , bu makalenin 13 Mart 2021 tarihli bir revizyonundan oluşturulmuştur ve sonraki düzenlemeleri yansıtmamaktadır. ( 2021-03-13 )