Diazepam - Diazepam

"Doval" Burada yönlendirir. Bu soyadı olan kişiler için bkz Doval (soyadı) .
diazepam
Diazepam yapısı.svg
Diazepam-from-xtal-3D-balls.png
Klinik veriler
Telaffuz / D aɪ æ z ɪ s æ m /
Ticari isimler Valium, Vazepam, Valtoco, diğerleri
AHFS / Drugs.com Monografi
MedlinePlus a682047
Lisans verileri
Hamilelik
kategorisi
Bağımlılık
sorumluluğu		 Yüksek
Bağımlılık
sorumluluğu		 Ilıman

Yönetim yolları		 Ağızdan , IM , IV , rektal , burun spreyi
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
Farmakokinetik veriler
biyoyararlanım %76 (%64-97) ağız yoluyla, %81 (%62-98) rektal
Metabolizma Karaciğer – CYP2B6 (minör yol) desmetildiazepam , CYP2C19 (ana yol) inaktif metabolitler, CYP3A4 (ana yol) desmetildiazepam
Eliminasyon yarı ömrü (50 saat); 20–100 saat (ana aktif metabolit desmetildiazepam için 36–200 saat)
Boşaltım Böbrek
tanımlayıcılar
  • 7-Kloro-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil- 3H -1,4-benzodiazepin-2-on
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
IUPHAR/BPS
İlaç Bankası
Kimyasal Örümcek
ÜNİİ
fıçı
chebi
CHEMBL
CompTox Panosu ( EPA )
ECHA Bilgi Kartı 100.006.476 Bunu Vikiveri'de düzenleyin
Kimyasal ve fiziksel veriler
formül Cı- 16 , H 13 Cl , N 2 O
Molar kütle 284.74  g·mol -1
3B model ( JSmol )
  • c1ccccc1C2=NCC(=O)N(C)c3ccc(Cl)cc23
  • InChI=1S/C16H13ClN2O/c1-19-14-8-7-12(17)9-13(14)16(18-10-15(19)20)11-5-3-2-4-6- 11/sa2-9H,10H2,1H3 KontrolY
  • Anahtar:AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N KontrolY
 ☒nKontrolY (bu nedir?) (doğrulayın)  

İlk olarak Valium olarak pazarlanan Diazepam , anksiyolitik olarak işlev gören benzodiazepin ailesinden bir ilaçtır . Anksiyete , nöbetler , alkol yoksunluk sendromu , benzodiazepin yoksunluk sendromu , kas spazmları , uykusuzluk ve huzursuz bacak sendromu gibi bir dizi durumu tedavi etmek için yaygın olarak kullanılır . Bazı tıbbi prosedürler sırasında hafıza kaybına neden olmak için de kullanılabilir . Bu alınabilir ağızdan , rektum içine yerleştirilir , kas içine , damar içine enjekte ya da bir şekilde kullanılan sprey, nazal . Damar içine verildiğinde, etkiler bir ila beş dakika içinde başlar ve bir saate kadar sürer. Ağız yoluyla, etkiler 15 ila 60 dakika sonra başlar.

Yaygın yan etkiler arasında uyku hali ve koordinasyon sorunları yer alır. Ciddi yan etkiler nadirdir. Bunlar arasında intihar , solunum azalması ve epilepsi hastalarında çok sık kullanılırsa nöbet riskinin artması sayılabilir . Bazen, heyecan veya ajitasyon meydana gelebilir. Uzun süreli kullanım neden olabilir tolerans , bağımlılık doz azaltılması ve geri çekilme semptomları. Uzun süreli kullanımdan sonra aniden durmak potansiyel olarak tehlikeli olabilir. Durduktan sonra, bilişsel sorunlar altı ay veya daha uzun süre devam edebilir. Hamilelik veya emzirme döneminde önerilmez. Etki mekanizması, nörotransmitter gama- aminobütirik asidin (GABA) etkisini artırarak çalışır .

Diazepam, 1959 yılında Hoffmann-La Roche tarafından patentlendi . 1963'te piyasaya sürülmesinden bu yana dünyada en sık reçete edilen ilaçlardan biri olmuştur. Amerika Birleşik Devletleri'nde 1968 ve 1982 yılları arasında en çok satan ilaç olmuştur ve  yalnızca 1978'de 2 milyardan fazla tablet satmıştır. 2018'de, 6  milyondan fazla reçeteyle Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 115. ilaç oldu . 1985 yılında patent sona erdi ve şu anda piyasada 500'den fazla marka mevcut. Bu üzerindedir Temel İlaçlar Dünya Sağlık Örgütü'nün List .

Tıbbi kullanımlar

Diazepam tabletleri (10, 5 ve 2 mg)

Diazepam esas olarak anksiyete, uykusuzluk, panik atak ve akut alkol yoksunluğu semptomlarını tedavi etmek için kullanılır. Ayrıca belirli tıbbi prosedürlerden (örneğin endoskopi ) önce sedasyon, anksiyoliz veya amnezi oluşturmak için bir premedikasyon olarak kullanılır . 2020'de Amerika Birleşik Devletleri'nde epilepsili kişilerde nöbet aktivitesini kesmek için burun spreyi olarak kullanılması onaylandı . Diazepam, ilacın nispeten uzun yarı ömrü nedeniyle benzodiazepin bağımlılığını "küçültmek" için en yaygın olarak kullanılan benzodiazepindir ve daha verimli doz azaltımı sağlar. Benzodiazepinler aşırı dozda nispeten düşük toksisiteye sahiptir.

Diazepam'ın aşağıdakiler de dahil olmak üzere bir dizi kullanımı vardır:

Organofosfat zehirlenmesinin tedavisinde kullanılır ve nöbet kaynaklı beyin ve kalp hasarı riskini azaltır.

Dozajlar, tedavi edilen duruma, semptomların ciddiyetine, hastanın vücut ağırlığına ve kişinin sahip olabileceği diğer koşullara bağlı olarak bireysel olarak belirlenmelidir.

nöbetler

Status epileptikus için intravenöz diazepam veya lorazepam birinci basamak tedavilerdir. Bununla birlikte, intravenöz lorazepam , daha yüksek bir sonlandırma nöbet oranı ve daha uzun süreli bir antikonvülzan etki dahil olmak üzere, intravenöz diazepama göre avantajlara sahiptir. Diazepam jeli, nöbetlerin durmama riskini azaltmada plasebo jelden daha iyiydi. Diazepam, epilepsinin uzun süreli tedavisinde nadiren kullanılır, çünkü antikonvülzan etkilerine tolerans genellikle tedaviden sonra altı ila 12 ay içinde gelişir, bu da onu bu amaç için etkili bir şekilde işe yaramaz hale getirir.

Diazepamın antikonvülzan etkileri, aşırı dozda ilaç veya sarin , VX veya soman (veya diğer organofosfat zehirleri), lindan , klorokin , fizostigmin veya piretroidlere maruz kalmanın bir sonucu olarak kimyasal toksisiteye bağlı nöbetlerin tedavisinde yardımcı olabilir .

Diazepam bazen beş yaşın altındaki çocuklarda meydana gelebilecek ateşli nöbetlerin önlenmesi için aralıklı olarak kullanılır . Nüks oranları azalır, ancak yan etkiler yaygındır, bu nedenle ateşli nöbetleri (doğal olarak iyi huylu olan) ilaçla tedavi etme kararı, bunu değerlendirmenin bir parçası olarak kullanmalıdır. Epilepsi tedavisi için uzun süreli diazepam kullanımı önerilmez; bununla birlikte, tedaviye dirençli epilepsisi olan bir alt grup, uzun süreli benzodiazepinlerden yararlanır ve bu tür bireyler için, antikonvülzan etkilere karşı daha yavaş tolerans başlangıcı nedeniyle klorazepat önerilmiştir.

Alkol yoksunluğu

Nispeten uzun etki süresi ve güvenlik ve etkinlik kanıtı nedeniyle, orta ila şiddetli alkol yoksunluğu yaşayan kişilerin tedavisinde diazepam diğer benzodiazepinlere göre tercih edilir. Bunun bir istisnası, intramüsküler bir ilaca ihtiyaç duyulmasıdır ; bu durumda lorazepam veya midazolam önerilir.

Başka

Diazepam, IV magnezyum sülfat ve kan basıncı kontrol önlemleri başarısız olduğunda eklampsinin acil tedavisi için kullanılır . Benzodiazepinlerin kendileri ağrı giderici özelliklere sahip değildir ve genellikle ağrısı olan kişilerde kaçınılması önerilir. Bununla birlikte, diazepam gibi benzodiazepinler, kas spazmlarının ve blefarospazm dahil çeşitli distonilerin neden olduğu ağrıyı hafifletmek için kas gevşetici özellikleri için kullanılabilir . Diazepam gibi benzodiazepinlerin kas gevşetici etkilerine karşı sıklıkla tolerans gelişir. Baklofen bazen diazepama alternatif olarak kullanılır.

kullanılabilirlik

Diazepam, dünya çapında 500'den fazla markada pazarlanmaktadır. Oral, enjekte edilebilir, inhalasyon ve rektal formlarda sağlanır.

ABD askeri olarak bilinen özel bir diazepam hazırlık istihdamKonvülsif Panzehir, diazepam içeren Sinir Ajanı (CANA). Bir CANA kiti tipik olarak , sinir ajanları şeklindeki kimyasal silahların potansiyel bir tehlike olarak kabul edildiği durumlarda çalışırken, üç Mark I NAAK kitiyle birlikte servis üyelerine verilir . Bu kitlerin her ikisi de otoenjektörler kullanarak ilaç verir . Dekontaminasyondan ve hastanın kesin tıbbi bakıma tesliminden önce ilaçların sahada "arkadaş yardımı" veya "kendi kendine yardım" uygulamasında kullanılması amaçlanmıştır .

Kontrendikasyonlar

Diazepam kullanımından mümkün olduğunca aşağıdaki kişilerde kaçınılmalıdır:

Dikkat

  • Benzodiazepin kötüye kullanımı ve kötüye kullanımı, alkol veya uyuşturucu bağımlılarına veya psikiyatrik bozuklukları olanlara reçete edildiğinde korunmalıdır .
  • Pediyatrik hastalar
    • 18 yaşından küçük, epilepsi tedavisi ve ameliyat öncesi veya sonrası tedavi dışında bu tedavi genellikle endike değildir. Bu hasta grubu için mümkün olan en küçük etkili doz kullanılmalıdır.
    • 6 aylıktan küçükler, güvenlik ve etkinlik oluşturulmamıştır; Bu yaş grubundakilere diazepam verilmemelidir.
  • Yaşlı ve çok hasta hastalar muhtemelen apne veya kalp durması yaşayabilir. Diğer merkezi sinir sistemi depresanlarının eşzamanlı kullanımı bu riski artırır. Bu insan grubu için mümkün olan en küçük etkili doz kullanılmalıdır. Yaşlılar, benzodiazepinleri genç yetişkinlerden çok daha yavaş metabolize eder ve benzer kan plazma seviyelerinde bile benzodiazepinlerin etkilerine karşı daha duyarlıdır. Diazepam dozlarının, gençlere verilen dozların yaklaşık yarısı kadar olması ve tedavinin maksimum iki hafta ile sınırlandırılması tavsiye edilir. Diazepam gibi uzun etkili benzodiazepinler yaşlılar için önerilmez. Diazepam, düşme riskinin önemli ölçüde artması nedeniyle geriatrik hastalarda da tehlikeli olabilir.
  • Hipotansif veya şokta olan kişilerde intravenöz veya intramüsküler enjeksiyonlar dikkatle uygulanmalı ve vital bulgular izlenmelidir.
  • Diazepam gibi benzodiazepinler lipofiliktir ve membranlara hızla nüfuz eder, bu nedenle ilacın önemli ölçüde alınmasıyla plasentaya hızla geçerler. Diazepam dahil olmak üzere benzodiazepinlerin geç gebelikte, özellikle yüksek dozlarda kullanımı, gevşek bebek sendromuna neden olabilir . Diazepam hamileliğin sonlarında, üçüncü trimesterde alındığında , yenidoğanda hipotoni ve emme isteksizliği, apne nöbetleri, siyanoz ve soğuk stresine karşı bozulmuş metabolik tepkiler gibi semptomlarla birlikte ciddi bir benzodiazepin yoksunluk sendromu riskine neden olur . Yenidoğanda disket bebek sendromu ve sedasyon da görülebilir. Disket bebek sendromu ve neonatal benzodiazepin yoksunluk sendromunun semptomlarının doğumdan saatler ila aylar sonra sürdüğü bildirilmiştir.

Yan etkiler

Diazepam gibi benzodiazepinlerin yan etkileri arasında anterograd amnezi, konfüzyon (özellikle yüksek dozlarda belirgindir) ve sedasyon bulunur . Yaşlılar, diazepamın konfüzyon, amnezi, ataksi ve akşamdan kalma etkilerinin yanı sıra düşme gibi olumsuz etkilerine daha yatkındır. Diazepam gibi benzodiazepinlerin uzun süreli kullanımı, ilaç toleransı, benzodiazepin bağımlılığı ve benzodiazepin yoksunluk sendromu ile ilişkilidir. Diğer benzodiazepinler gibi, diazepam da kısa süreli hafızayı ve yeni bilgilerin öğrenilmesini bozabilir. Diazepam gibi benzodiazepin ilaçları anterograd amneziye neden olabilirken, retrograd amneziye neden olmazlar ; benzodiazepin kullanmadan önce öğrenilen bilgiler bozulmaz. Benzodiazepinlerin bilişsel olarak bozucu etkilerine tolerans, uzun süreli kullanımla gelişme eğiliminde değildir ve yaşlılar bunlara daha duyarlıdır. Ek olarak, benzodiazepinlerin kesilmesinden sonra bilişsel eksiklikler en az altı ay sürebilir; bu bozuklukların azalmasının altı aydan uzun mu sürdüğü yoksa kalıcı mı olduğu belirsizdir. Benzodiazepinler ayrıca depresyona neden olabilir veya depresyonu kötüleştirebilir. Örneğin, nöbetleri yönetirken diazepamın infüzyonları veya tekrarlanan intravenöz enjeksiyonları, solunum depresyonu, sedasyon ve hipotansiyon dahil olmak üzere ilaç toksisitesine yol açabilir . Diazepam 24 saatten daha uzun süre verilirse, diazepam infüzyonlarına karşı da ilaç toleransı gelişebilir. Diazepam da dahil olmak üzere sakinleştiriciler ve uyku hapları, artan ölüm riski ile ilişkilendirilmiştir.

Eylül 2020'de ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) , sınıftaki tüm ilaçlarda kötüye kullanım, yanlış kullanım, bağımlılık, fiziksel bağımlılık ve geri çekilme reaksiyonları risklerini tutarlı bir şekilde açıklamak için tüm benzodiazepin ilaçları için kutulu uyarının güncellenmesini zorunlu kıldı .

Diazepam, aşağıdakiler dahil çoğu benzodiazepin için ortak olan bir dizi yan etkiye sahiptir:

Daha az yaygın olarak, sinirlilik, sinirlilik, heyecan, nöbetlerin kötüleşmesi, uykusuzluk, kas krampları, libidodaki değişiklikler ve bazı durumlarda öfke ve şiddet gibi paradoksal yan etkiler ortaya çıkabilir . Bu advers reaksiyonların çocuklarda, yaşlılarda ve alkol kullanım bozukluğu gibi madde kullanım bozukluğu öyküsü veya saldırgan davranış öyküsü olan kişilerde ortaya çıkması daha olasıdır . Bazı insanlarda, diazepam kendine zarar verme davranışlarına eğilimi artırabilir ve aşırı durumlarda intihar eğilimlerini veya eylemlerini tetikleyebilir. Çok nadiren distoni oluşabilir.

Diazepam, araç veya makine kullanma becerisini bozabilir. Her ikisi de merkezi sinir sistemi depresanları olarak hareket ettiğinden, alkol tüketimi ile bozulma daha da kötüleşir.

Tedavi süresince, genellikle yatıştırıcı etkilere tolerans gelişir, ancak anksiyolitik ve kas gevşetici etkilere karşı tolerans gelişmez.

Uyku sırasında şiddetli apne atakları olan hastalar solunum depresyonu (hipoventilasyon) yaşayabilir ve bu da solunum durmasına ve ölüme neden olabilir.

Diazepam 5 mg veya daha fazla dozlarda artan uykululuk hissi ile birlikte uyanıklık performansında önemli bir bozulmaya neden olur .

Tolerans ve bağımlılık

Diazepam, diğer benzodiazepin ilaçlarında olduğu gibi, toleransa, fiziksel bağımlılığa, madde kullanım bozukluğuna ve benzodiazepin yoksunluk sendromuna neden olabilir. Diazepam veya diğer benzodiazepinlerin kesilmesi sıklıkla barbitürat veya alkol yoksunluğu sırasında görülenlere benzer yoksunluk semptomlarına yol açar. Doz ne kadar yüksekse ve ilaç ne kadar uzun süre alınırsa, hoş olmayan yoksunluk belirtileri yaşama riski de o kadar yüksek olur.

Çekilme semptomları standart dozlarda ve ayrıca kısa süreli kullanımdan sonra ortaya çıkabilir ve uykusuzluk ve anksiyeteden nöbetler ve psikoz dahil daha ciddi semptomlara kadar değişebilir. Geri çekilme semptomları bazen önceden var olan koşullara benzeyebilir ve yanlış teşhis edilebilir. Diazepam, uzun eliminasyon yarı ömrü nedeniyle daha az yoğun yoksunluk semptomları üretebilir .

Benzodiazepin tedavisi, yavaş ve kademeli bir doz azaltma rejimi ile mümkün olan en kısa sürede kesilmelidir. Benzodiazepinlerin terapötik etkilerine karşı tolerans gelişir; örneğin antikonvülsan etkilere tolerans oluşur ve sonuç olarak benzodiazepinler genellikle epilepsinin uzun vadeli tedavisi için önerilmez. Doz artışları toleransın etkilerini yenebilir, ancak daha sonra daha yüksek doza tolerans gelişebilir ve yan etkiler artabilir. Benzodiazepinlere tolerans mekanizması, reseptör bölgelerinin ayrılmasını, gen ekspresyonundaki değişiklikleri, reseptör bölgelerinin aşağı regülasyonunu ve reseptör bölgelerinin GABA'nın etkisine karşı duyarsızlaşmasını içerir. Dört haftadan daha uzun süre benzodiazepin alan bireylerin yaklaşık üçte biri bağımlı hale gelir ve bırakma üzerine yoksunluk sendromu yaşar.

Geri çekme oranlarındaki farklılıklar (%50-100) hasta örneğine göre değişir. Örneğin, uzun süreli benzodiazepin kullanıcılarının rastgele bir numunesi, tipik olarak yaklaşık %50'sinin çok az veya hiç yoksunluk semptomu yaşadığını, diğer %50'sinin ise kayda değer yoksunluk semptomları yaşadığını tespit eder. Belirli seçilmiş hasta grupları, %100'e varan daha yüksek oranda kayda değer yoksunluk belirtileri gösterir.

Başlangıç ​​kaygısından daha şiddetli olan geri tepme kaygısı, diazepam veya diğer benzodiazepinlerin kesilmesi sırasında da sık görülen bir yoksunluk belirtisidir. Bu nedenle diazepam, kademeli olarak azaltıldıktan sonra bile düşük dozlardan ciddi yoksunluk sorunları riski nedeniyle mümkün olan en düşük dozda yalnızca kısa süreli tedavi için önerilir. Diazepama farmakolojik bağımlılık riski önemlidir ve altı hafta veya daha uzun süre alındığında hastalar benzodiazepin yoksunluk sendromu semptomları yaşarlar. İnsanlarda, diazepamın antikonvülzan etkilerine karşı tolerans sıklıkla oluşur.

Bağımlılık

Diazepamın uygunsuz veya aşırı kullanımı bağımlılığa yol açabilir . Diazepam kötüye kullanımı, madde kullanım bozukluğu veya bağımlılığı için özellikle yüksek risk altında:

  • Madde kullanım bozukluğu veya madde bağımlılığı öyküsü olan kişiler Diazepam, sorunlu alkol tüketicilerinde alkol için özlemi artırır. Diazepam ayrıca sorunlu içicilerin tükettiği alkol miktarını da artırır.
  • Borderline kişilik bozukluğu gibi ciddi kişilik bozuklukları olan kişiler

Yukarıda belirtilen gruplardan hastalar, tedavi sırasında kötüye kullanım belirtileri ve bağımlılık gelişimi açısından çok yakından izlenmelidir. Bu belirtilerden herhangi biri görülürse tedavi durdurulmalıdır, ancak bağımlılık gelişmişse şiddetli yoksunluk semptomlarından kaçınmak için tedavi yine de kademeli olarak kesilmelidir. Bu gibi durumlarda uzun süreli tedavi önerilmez.

Benzodiazepin ilaçlarına bağımlı olduğundan şüphelenilen kişiler ilacı çok kademeli olarak azaltmalıdır. Özellikle uzun süreler boyunca aşırı dozlar alındığında, çekilmeler hayatı tehdit edici olabilir. Bağımlılığın terapötik veya eğlence bağlamında meydana gelip gelmediğine bakılmaksızın eşit sağduyu kullanılmalıdır.

Diazepam, uzun bir yarı ömre sahip olduğundan , yüksek dozda diğer benzodiazepinleri kullananlar için azaltmak için iyi bir seçimdir, bu nedenle yoksunluk semptomları tolere edilebilir. İşlem çok yavaştır (genellikle 14 ila 28 hafta arasında) ancak uygun şekilde yapıldığında güvenli kabul edilir.

aşırı doz

Ana madde: Benzodiazepin doz aşımı

Çok fazla diazepam tüketen bir kişi, şüphelenilen bir aşırı dozun hemen ardından yaklaşık dört saatlik bir süre içinde tipik olarak bu semptomlardan bir veya daha fazlasını gösterir:

  • uyuşukluk
  • Zihinsel karmaşa
  • Hipotansiyon
  • Bozulmuş motor fonksiyonları
    • Bozulmuş refleksler
    • Bozulmuş koordinasyon
    • Bozulmuş denge
    • Baş dönmesi
  • Koma

Tek başına alındığında genellikle ölümcül olmasa da, aşırı dozda diazepam tıbbi bir acil durum olarak kabul edilir ve genellikle tıbbi personelin derhal müdahalesini gerektirir. Antidot diazepam, aşırı dozda (veya başka bir benzodiazepin) içindir flumazenil (Anexate). Bu ilaç sadece şiddetli solunum depresyonu veya kardiyovasküler komplikasyonları olan durumlarda kullanılır. Flumazenil kısa etkili bir ilaç olduğundan ve diazepamın etkileri günlerce sürebildiğinden, birkaç doz flumazenil gerekli olabilir. Yapay solunum ve kardiyovasküler fonksiyonların stabilizasyonu da gerekli olabilir. Rutin olarak endike olmamasına rağmen, aşırı dozda diazepam sonrasında midenin dekontaminasyonu için aktif kömür kullanılabilir. Kusma kontrendikedir. Diyaliz minimal etkilidir. Hipotansiyon levarterenol veya metaraminol ile tedavi edilebilir .

Oral LD 50 diazepam (popülasyonun% 50'si için ölümcül olan doz) sıçanlarda farelerde ve 1240 mg / kg olarak 720 mg / kg'dir. DJ Greenblatt ve arkadaşları 1978'de sırasıyla 500 ve 2000 mg diazepam alan, orta derecede derin komaya giren ve yüksek konsantrasyonlarda diazepam ve Hastanede ve takipte alınan örneklere göre metabolitleri desmetildiazepam, oksazepam ve temazepam.

Diazepamın alkol, afyon veya diğer depresanlarla aşırı dozda alınması ölümcül olabilir.

Etkileşimler

Diazepam diğer ilaçlarla birlikte kullanılıyorsa, olası farmakolojik etkileşimlere dikkat edilmelidir. Barbitüratlar, fenotiyazinler , opioidler ve antidepresanlar gibi diazepamın etkilerini güçlendiren ilaçlara özel dikkat gösterilmelidir .

Diazepam hepatik enzim aktivitesini artırmaz veya azaltmaz ve diğer bileşiklerin metabolizmasını değiştirmez. Diazepamın kronik uygulama ile kendi metabolizmasını değiştirdiğini gösteren hiçbir kanıt yoktur.

Hepatik sitokrom P450 yolakları veya konjugasyonu üzerinde etkisi olan ajanlar, diazepam metabolizmasının hızını değiştirebilir. Bu etkileşimlerin en çok uzun süreli diazepam tedavisi ile olması beklenir ve bunların klinik önemi değişkendir.

Farmakoloji

5 mg Valium Roche ambalajı Avustralya

Diazepam, uzun etkili "klasik" bir benzodiazepindir. Diğer klasik benzodiazepinler arasında klordiazepoksit , klonazepam , lorazepam , oksazepam , nitrazepam , temazepam , flurazepam , bromazepam ve klorazepat bulunur . Diazepam antikonvülsan özelliklere sahiptir. Benzodiazepinler , kalsiyum kanal blokerleri olarak mikromolar benzodiazepin bağlanma bölgeleri aracılığıyla hareket eder ve sıçan sinir hücresi preparatlarında depolarizasyona duyarlı kalsiyum alımını önemli ölçüde inhibe eder .

Diazepam, fare hipokampal sinaptozomlarında asetilkolin salınımını inhibe eder. Bu, farelerin in vivo olarak diazepam ile ön tedavisinden sonra, fare beyin hücrelerinde sodyuma bağımlı yüksek afiniteli kolin alımının in vitro ölçülmesiyle bulunmuştur . Bu, diazepamın antikonvülzan özelliklerini açıklamada rol oynayabilir.

Diazepam , hayvan hücre kültürlerinde glial hücrelere yüksek afinite ile bağlanır . Yüksek dozlarda diazepamın, diazepamın benzodiazepin-GABA reseptör kompleksi üzerindeki etkisiyle fare beynindeki histamin döngüsünü azalttığı bulunmuştur. Diazepam ayrıca sıçanlarda prolaktin salınımını da azaltır .

Hareket mekanizması

Ayrıca bakınız: Benzodiazepin

Benzodiazepinler, GABA tip A reseptörlerinin ( GABA A ) pozitif allosterik modülatörleridir . GABA A reseptörleri , beyindeki ana inhibitör nörotransmiter olan GABA tarafından aktive edilen ligand kapılı klorür seçici iyon kanallarıdır . Benzodiazepinlerin bu reseptör kompleksine bağlanması GABA'nın bağlanmasını teşvik eder, bu da nöronal hücre zarı boyunca klorür iyonlarının toplam iletimini arttırır. Bu artan klorür iyonu akışı, nöronun zar potansiyelini hiperpolarize eder. Sonuç olarak, dinlenme potansiyeli ile eşik potansiyeli arasındaki fark artar ve ateşleme olasılığı azalır. Sonuç olarak, merkezi sinir sistemindeki kortikal ve limbik sistemlerin uyarılması azalır.

GABA A reseptörü, en yaygın olanları iki αs, iki βs ve bir γ (α2β2γ) olmak üzere beş alt birimden oluşan bir heteromerdir . Her alt birim için birçok alt tip mevcuttur (α1–6, β1–3 ve γ1–3). α1 alt birimini içeren GABA A reseptörleri, diazepamın yatıştırıcı, anterograd amnezik ve kısmen antikonvülsif etkilerine aracılık eder. α2 içeren GABA A reseptörleri, anksiyolitik etkilere ve büyük ölçüde kas gevşetici etkilere aracılık eder. α3 ve α5 içeren GABA A reseptörleri de benzodiazepinlerin kas gevşetici etkilerine katkıda bulunurken , α5 alt birimini içeren GABA A reseptörlerinin benzodiazepinlerin zamansal ve uzamsal hafıza etkilerini modüle ettiği gösterilmiştir. Diazepam, bu GABA A reseptörlerini hedef alan tek ilaç değildir . Flumazenil gibi ilaçlar da etkilerini indüklemek için GABA A'ya bağlanır .

Diazepam , anksiyolitik etkilere neden olarak limbik sistem , talamus ve hipotalamus bölgelerine etki ediyor gibi görünmektedir . Diazepam dahil benzodiazepin ilaçları, serebral kortekste inhibe edici süreçleri arttırır.

Diazepam ve diğer benzodiazepinlerin antikonvülsan özellikleri, kısmen veya tamamen benzodiazepin reseptörlerinden ziyade voltaja bağlı sodyum kanallarına bağlanma nedeniyle olabilir. Sürekli tekrarlayan ateşleme, benzodiazepinlerin inaktivasyondan sodyum kanallarının geri kazanımını yavaşlatma etkisiyle sınırlı görünüyor.

Diazepamın kas gevşetici özellikleri , omurilikteki polisinaptik yolların inhibisyonu yoluyla üretilir .

farmakokinetik

Diazepam oral, intravenöz (ağrılı olduğu ve damarlara zarar verdiği için seyreltilmelidir), intramüsküler (IM) veya fitil olarak uygulanabilir .

Etki başlangıcı IV uygulama için bir ila beş dakika ve IM uygulama için 15-30 dakikadır. Diazepamın pik farmakolojik etkilerinin süresi, her iki uygulama yolu için 15 dakika ila bir saattir. Diazepamın yarı ömrü genel olarak 30-56 saattir. Pik plazma seviyeleri, oral uygulamadan 30 ila 90 dakika sonra ve kas içi uygulamadan 30 ila 60 dakika sonra ortaya çıkar; rektal uygulamadan sonra, 10 ila 45 dakika sonra doruk plazma seviyeleri ortaya çıkar. Diazepam yüksek oranda proteine ​​bağlıdır ve emilen ilacın %96 ila %99'u proteine ​​bağlıdır. Diazepamın dağılım yarı ömrü iki ila 13 dakikadır.

Diazepam yağda yüksek oranda çözünür ve uygulamadan sonra vücutta yaygın olarak dağılır. Hem kan-beyin bariyerini hem de plasentayı kolayca geçer ve anne sütüne geçer. Emilimden sonra, diazepam kas ve yağ dokusuna yeniden dağıtılır . Sürekli günlük diazepam dozları, vücutta (esas olarak yağ dokusunda ) hızla yüksek bir konsantrasyona ulaşır ve herhangi bir gün için gerçek dozun çok üzerindedir.

Diazepam, tercihen kalp de dahil olmak üzere bazı organlarda depolanır. Uygulanan herhangi bir yoldan emilim ve yenidoğanda birikim riski önemli ölçüde artar ve hamilelik ve emzirme sırasında diazepamın kesilmesi klinik olarak doğrulanır.

Diazepam , sitokrom P450 enzim sisteminin bir parçası olarak karaciğerde demetilasyon (CYP 2C9, 2C19, 2B6, 3A4 ve 3A5), hidroksilasyon (CYP 3A4 ve 2C19) ve glukuronidasyon yoluyla oksidatif metabolizmaya uğrar . Birkaç farmakolojik olarak aktif metaboliti vardır . Diazepamın ana aktif metaboliti desmetildiazepamdır (nordazepam veya nordiazepam olarak da bilinir). Diğer aktif metabolitleri, minör aktif metabolitleri temazepam ve oksazepam'ı içerir. Bu metabolitler glukuronid ile konjuge edilir ve esas olarak idrarla atılır. Bu aktif metabolitler nedeniyle, diazepamın tek başına serum değerleri, ilacın etkilerini tahmin etmede yararlı değildir. Diazepam, aktif metabolit desmetildiazepam için yaklaşık bir ila üç gün ve iki ila yedi gün arasında iki fazlı bir yarı ömre sahiptir. İlacın çoğu metabolize edilir; çok az diazepam değişmeden atılır. Diazepamın ve ayrıca aktif metabolit desmetildiazepamın eliminasyon yarı ömrü yaşlılarda önemli ölçüde artar, bu da uzun süreli etki ile sonuçlanabilir ve ayrıca tekrarlanan uygulama sırasında ilacın birikmesine neden olabilir.

Fiziksel ve kimyasal özellikler

Diazepam bir 1,4-benzodiazepindir. Diazepam, erime noktası 131.5 ila 134.5 °C olan katı beyaz veya sarı kristaller halinde oluşur. Kokusuzdur ve hafif acı bir tada sahiptir. British Pharmacopoeia çok az su içinde çözünür alkol içinde çözünür, ve solüsyona kloroform içinde serbest çözünen olarak listeler. Amerika Birleşik Devletleri Farmakopesi çözünür 1 16 etil alkol listeleri diazepam, kloroform 2'de 1, 1 39 eter ve su içinde hemen hemen çözünmez. PH, diazepam nötr (yani pH = 7) 'dir. Enjekte edilebilir formdaki benzoik asit/benzoat gibi katkı maddeleri nedeniyle. (Plumb's, 6. baskı sayfa 372) Diazepam, oral tabletler için beş yıllık ve IV/IM solüsyonları için üç yıllık bir raf ömrüne sahiptir. Diazepam oda sıcaklığında (15–30 °C) saklanmalıdır. Parenteral enjeksiyon çözeltisi ışıktan korunmalı ve donmaya karşı korunmalıdır. Oral formlar hava geçirmez kaplarda saklanmalı ve ışıktan korunmalıdır.

Diazepam plastikler tarafından emilebilir, bu nedenle sıvı müstahzarlar plastik şişelerde veya şırıngalarda vb. tutulmamalıdır. Bu nedenle, intravenöz infüzyonlar için kullanılan plastik torbalara ve tüplere sızabilir. Absorpsiyonun sıcaklık, konsantrasyon, akış hızları ve tüp uzunluğu gibi çeşitli faktörlere bağlı olduğu görülmektedir. Diazepam çökelti oluşmuşsa ve çözülmüyorsa uygulanmamalıdır.

Vücut sıvılarında algılama

Diazepam, hastanede yatan hastalarda zehirlenme tanısını doğrulamak, araç kullanmanın durdurulması durumunda kanıt sağlamak veya adli bir ölüm soruşturmasına yardımcı olmak için kanda veya plazmada ölçülebilir. Kan veya plazma diazepam konsantrasyonları, ilacı terapötik olarak alan kişilerde genellikle 0.1-1.0 mg/l aralığındadır. Benzodiazepin sınıfı ilaçlar için çoğu ticari immünolojik test, diazepam ile çapraz reaksiyona girer, ancak doğrulama ve niceleme genellikle kromatografik teknikler kullanılarak yapılır.

Tarih

Diazepam tarafından icat ikinci benzodiazepin oldu Leo Sternbach'ın ait Hoffmann-La Roche şirketin en Nutley, New Jersey , tesis şu klordiyazepin Librium geliştirilmiş bir versiyonu olarak 1963 yılında yayımlanan 1960 yılında kullanılmak üzere onaylanmıştır (Librium), diazepam inanılmaz oldu Roche'un ilaç endüstrisi devi olmasına yardımcı oluyor. Satış açısından hızla geride bıraktığı selefinden 2,5 kat daha güçlüdür. Bu ilk başarıdan sonra, diğer ilaç şirketleri diğer benzodiazepin türevlerini piyasaya sürmeye başladı.

Benzodiazepinler , nispeten dar bir terapötik indekse sahip olan ve terapötik dozlarda çok daha sakinleştirici olan barbitüratlara göre bir gelişme olarak tıp uzmanları arasında popülerlik kazanmıştır . Benzodiazepinler de çok daha az tehlikelidir; Ölüm, çok miktarda başka depresanla (alkol veya opioidler gibi) birlikte tüketildiği durumlar dışında, diazepamın aşırı dozundan nadiren kaynaklanır . Diazepam gibi benzodiazepin ilaçları başlangıçta geniş bir halk desteğine sahipti, ancak zamanla görüş giderek artan eleştirilere ve reçetelerinin kısıtlanması çağrılarına dönüştü.

Arthur Sackler liderliğindeki William Douglas McAdams Ajansı tarafından tasarlanan bir reklam kampanyası kullanılarak Roche tarafından pazarlanan diazepam, 1969'dan 1982'ye kadar Amerika Birleşik Devletleri'nde en çok satan ilaçtı ve 1978'de 2,3 milyar tabletlik en yüksek yıllık satışla. Diazepam, oksazepam , nitrazepam ve temazepam ile birlikte Avustralya'daki benzodiazepin pazarının %82'sini temsil etmektedir. Psikiyatristler anksiyetenin kısa süreli rahatlaması için diazepam reçete etmeye devam ederken, nöroloji, belirli epilepsi türlerinin ve spastik aktivitenin, örneğin parezi formlarının palyatif tedavisi için diazepam reçetelenmesinde başı çekmiştir . Aynı zamanda, katı insan sendromu adı verilen nadir bir hastalık için ilk savunma hattıdır .

Toplum ve kültür

eğlence amaçlı kullanım

Ayrıca bakınız: Benzodiazepin ilaç kötüye kullanımı

Diazepam kötüye kullanım riski yüksek bir ilaçtır ve ilaç bağımlılığına neden olabilir . Diazepam gibi benzodiazepinlerin reçeteleme modellerini iyileştirmek için ulusal hükümetler tarafından acil eylem önerilmiştir. Tek doz diazepam, dopamin sistemini, morfin ve alkolün dopaminerjik yolları nasıl modüle ettiğine benzer şekilde modüle eder. Sıçanların %50 ila 64'ü diazepamı kendi kendine uygulayacaktır. Diazepam'ın bir primat çalışmasında barbitüratların davranışsal etkilerinin yerini alabildiği gösterilmiştir . Diazepam bir şekilde bulunmuştur suş içinde eroin .

Diazepam uyuşturucu kötüye kullanımı , ilacın yüksek bir seviyeye ulaşmak için alındığı eğlence amaçlı kötüye kullanım yoluyla veya ilaca tıbbi tavsiyeye karşı uzun süre devam edildiğinde ortaya çıkabilir .

Bazen, uyarıcı kullanıcılar tarafından "aşağı inmek" ve uyumak ve aşırı yeme dürtüsünü kontrol etmeye yardımcı olmak için kullanılır. Bu kullanıcılar genellikle dozajı 5 ila 10 mg'lık terapötik dozun 2 ila 25 katı arasında yükseltir.

ABD'de SAMHSA tarafından 2011 verileri kullanılarak yürütülen büyük ölçekli bir çalışma , ilaçların tıbbi olmayan kullanımını içeren acil servis ziyaretlerinin %28.7'sinde benzodiazepinlerin bulunduğunu belirledi. Bu bağlamda, benzodiazepinler yalnızca opiyatlardan sonra ikinci sıradadır , çalışma ziyaretlerin %39.2'sinde bulunmuştur. Uyuşturucuya bağlı intihar girişimlerinin yaklaşık %29,3'ü benzodiazepinleri içerir ve bu da onları uyuşturucuya bağlı intihar girişimlerinde en sık temsil edilen sınıf haline getirir . Erkekler de benzodiazepinleri en az kadınlar kadar kötüye kullanır.

Diazepam, nitrazepam ve flunitrazepam dahil olmak üzere benzodiazepinler, İsveç'teki en büyük sahte ilaç reçetesi hacmini oluşturmaktadır; sahte ilaç reçetelerinin toplam %52'si benzodiazepinler içindir.

İsveç'te uyuşturucu etkisi altında araç kullandığından şüphelenilen kişilerin vakalarının %26'sında diazepam, aktif metaboliti nordazepam ise vakaların %28'inde tespit edilmiştir. Diğer benzodiazepinler ve zolpidem ve zopiklon da yüksek sayılarda bulundu. Birçok sürücünün kan seviyeleri, terapötik doz aralığını çok aşan, benzodiazepinler, zolpidem ve zopiklon için yüksek derecede yanlış kullanım potansiyeli olduğunu düşündürmektedir . In Kuzey İrlanda , uyuşturucu, alkol etkilenmedi alkollü sürücülere alınan numunelerde tespit edilmiştir durumlarda, benzodiazepinler vakaların% 87 bulundu. Diazepam en sık saptanan benzodiazepindi.

Hukuki durum

Diazepam çoğu ülkede reçeteli ilaç olarak düzenlenmiştir :

Uluslararası

Diazepam, Psikotrop Maddeler Sözleşmesi kapsamında Çizelge IV kontrollü bir ilaçtır .

Birleşik Krallık

Kontrollü bir ilaç olarak sınıflandırılmış, 2001 tarihli Uyuşturucuların Kötüye Kullanımı Düzenlemelerinin Program IV, Kısım I (CD Benz POM) altında listelenmiştir ve geçerli bir reçete ile bulundurulmasına izin vermektedir. İlaçlar Yasası 1971 Kötüye reçetesiz ilaç sahip yasadışı yapar ve bu tür amaçlar için bir C sınıfı ilaç olarak sınıflandırılır.

Almanya

Reçeteli ilaç olarak veya yüksek dozda kısıtlı ilaç olarak sınıflandırılmıştır ( Betäubungsmittelgesetz, Anlage III ).

Avustralya

Diazepam, Zehir Standardı (Haziran 2018) kapsamında Çizelge 4 maddesidir . Program 4 ilacı, 1964 Zehirler Yasası'nda "Kullanımı veya tedariki, Eyalet veya Bölge mevzuatının reçete yazmasına izin verdiği kişiler tarafından veya bu kişilerin talimatına göre olması gereken ve bir eczacıdan reçeteyle alınabilecek maddeler" şeklinde özetlenmiştir .

Amerika Birleşik Devletleri

Diazepam, 1970 Kontrollü Maddeler Yasası kapsamında bir Çizelge IV maddesi olarak kontrol edilir .

Adli infazlar

Halleri Kaliforniya ve Florida için teklif diazepam mahkum önceden yürütme mahkumlar kendi parçası olarak yatıştırıcı öldürücü enjeksiyon 2006. yılında Ağustos 2018 yılından bu yana California eyaleti bir mahkum idam olmasına rağmen, programın Nebraska ilacın parçası olarak diazepam kullanılan 21 yıldan fazla bir süredir Nebraska'da idam edilen ilk idam mahkumu Carey Dean Moore'u idam etmek için kullanılan kombinasyon .

Veterinerlik kullanımları

Diazepam, kediler ve köpekler için kısa süreli yatıştırıcı ve anksiyolitik olarak, bazen iştah açıcı olarak kullanılır. Köpeklerde ve kedilerde nöbetleri durdurmak için de kullanılabilir.

Referanslar

daha fazla okuma

Dış bağlantılar