CYP2C19 - CYP2C19
Sitokrom P450 2C19 (kısaltılmış CYP2C19 ) bir enzim proteinidir. Sitokrom P450 karma fonksiyonlu oksidaz sisteminin CYP2C alt ailesinin bir üyesidir . Bu alt aile, bazı proton pompa inhibitörleri ve antiepileptik ilaçlar dahil olmak üzere ksenobiyotiklerin metabolizmasını katalize eden enzimleri içerir . İnsanlarda, CYP2C19 proteinini kodlayan CYP2C19 genidir . CYP2C19, mevcut klinik kullanımdaki ilaçların en az %10'u üzerinde etkili olan bir karaciğer enzimidir, özellikle de antitrombosit tedavi klopidogrel (Plavix), ülserlerle ilişkili ağrıyı tedavi eden ilaçlar, örneğin omeprazol , mefenitoin gibi anti- nöbet ilaçları , antimalaryal proguanil ve anksiyolitik diazepam .
CYP2C19, UniProt'ta (R)-limonen 6-monooksijenaz ve (S)-limonen 6-monooksijenaz olarak açıklanmıştır .
fonksiyon
Gen, enzimlerin sitokrom P450 süper ailesinin bir üyesini kodlar. CYP2C19 dahil olmak üzere CYP2C alt ailesindeki enzimler, yetişkin karaciğerindeki sitokrom P450'nin yaklaşık %20'sini oluşturur. Bu proteinler, ilaç metabolizmasında ve kolesterol, steroidler ve diğer lipidlerin sentezinde yer alan birçok reaksiyonu katalize eden monooksijenazlardır . Bu protein endoplazmik retikuluma yerleşir ve birçok ilacı metabolize ettiği bilinmektedir. Bu gen içindeki polimorfizm , ilaçları metabolize etme yeteneğinin değişkenliği ile ilişkilidir. Gen, kromozom no.10 kol q24 üzerinde bir sitokrom P450 gen kümesi içinde yer alır.
CYP2C19 ayrıca epoksijenaz aktivitesine de sahiptir : çeşitli uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitlerinin çift (yani alken ) bağlarına saldırarak sinyal ajanları olarak işlev gören epoksit ürünleri oluşturmaktan sorumlu başlıca enzimlerden biridir . Metabolize eder:
- araşidonik asitten çeşitli epoksieikosatrienoik asitlere (EET'ler de denir);
- linoleik asitten 9,10-epoksi oktadekaenoik asitlere ( vernolik asit , linoleik asit 9:10-oksit veya lökotoksin olarak da adlandırılır) ve 12,13-epoksi-oktadekaenoik (koronarik asit , linoleik asit 12,13-oksit olarak da adlandırılır) veya izolökotoksin);
- dokosaheksaenoik asitten çeşitli epoksidosapentaenoik asitlere (EDP'ler de denir); ve
- eikosapentaenoik asitten çeşitli epoksieikosatetraenoik asitlere (EEQ olarak da adlandırılır).
CYP2C19 ile birlikte, CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2J2 ve muhtemelen CYP2S1 , EET'lerin ve büyük olasılıkla EEQ'lerin, EDP'lerin ve linoleik asidin epoksitlerinin ana üreticileridir.
farmakogenomik
Farmakogenomik , bireyin genetik yapısının bu bireyin ilaçlara verdiği yanıtı nasıl etkilediğini analiz eden bir çalışmadır. CYP2C19 geninin ekspresyonunu etkileyen ve bu enzimin dahil olduğu ilaçların metabolik yollarındaki enzim aktivitesini etkileyen birçok yaygın genetik varyasyon vardır .
Farmakogen Varyasyon Konsorsiyumu, İnsan CYP Allel Adlandırma Veritabanını tutar ve ilaç yanıtını etkileyen bilinen polimorfizmlere etiketler atar. Bir etiket, bir yıldız (*) karakteri ve ardından bir sayıdan oluşur. En yaygın varyant (vahşi tip olarak da adlandırılır) CYP2C19*1 etiketine sahiptir. CYP2C19*2 (NM_000769.2:c.681G>A; p.Pro227Pro; rs4244285), CYP2C19*3 (NM_000769.2:c.636G>A; p.Trp212Ter; rs4986893) ve CYP2C19*17 ( NM_000769.2:c.-806C>T; rs12248560), farmakokinetikteki bireyler arası farklılıklara ve CYP2C19 substratlarına verilen yanıta atfedilen başlıca faktörlerdir.
CYP2C19*2 ve *3 ( fonksiyon kaybı alelleri ) azalan enzim aktivitesi ile ilişkilidir, oysa CYP2C19*17 ( fonksiyon kazancı aleli ) artan aktivite ile sonuçlanır. Moleküler Patoloji Klinik Uygulama Komitesi Derneği Çalışma Grubu, bu üç varyant alelin, 1. kademe olarak adlandırılan minimal klinik farmakogenomik test paneline dahil edilmesini tavsiye etti . Katman 2 olarak adlandırılan genişletilmiş varyant alel paneli ayrıca aşağıdaki CYP2C19 alellerini içerir: *4.001 (*4A), *4.002 (*4B), *5, *6, *7, *8, *9, *10, ve *35, hepsi azalmış enzim aktivitesi ile ilişkilidir. Bu 2. kademe aleller birçok platformda yer almasına rağmen, düşük minör alel frekansı (yanlış pozitif oluşumları artırabilir), CYP2C19 işlevi üzerinde daha az iyi tanımlanmış etki veya referans eksikliği nedeniyle 1. kademe tavsiyelerine dahil edilmediler. malzemeler. Klinik test topluluğu ile ortaklaşa, Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri, kamuya açık, karakterize edilmiş referans materyallerine olan ihtiyacı karşılamak için Genetik Test Referans Materyal Programını kurdu. Amacı, yeterlilik testi, kalite kontrol, test geliştirme/doğrulama ve araştırma çalışmaları için referans materyalleri olarak kullanılan, halka açık ve iyi karakterize edilmiş genomik DNA'nın tedarikini iyileştirmektir.
Allel CYP2C19 * 2 frekansları ve * 3 Avrupa ya da Afrika popülasyonlarda daha Çinli popülasyonlarda önemli ölçüde daha fazladır ve yaklaşık% 3-5'ini bulunurlar Avrupa ve% 15-20 Asyalı popülasyonları. Arap popülasyonu arasında *1/*17, *1/*2, *2/*2, *3/*3 ve *1/*3 olmak üzere CYP2C19 genotiplerinin sıklığı %20.2, %16.7, %6.1, Sırasıyla %5,45, %0,7 ve %0,35. 2,29 milyon doğrudan tüketiciye genetik araştırma katılımcısı üzerinde yapılan bir çalışmada, *2, *3 ve *17'nin genel sıklıkları sırasıyla %15.2, %0.3 ve %20.4 idi, ancak etnik kökene göre değişiyordu. En yaygın varyant diplotipleri %26 ile *1/*17 ve %19,4 ile *1/*2 idi. Daha az yaygın olan *2/*17, *17/*17 ve *2/*2 genotipleri sırasıyla %6.0, %4.4 ve %2.5'te meydana geldi. Genel olarak, katılımcıların %58.3'ünde en az bir artmış fonksiyonlu veya fonksiyonsuz CYP2C19 aleli vardı.
CYP2C19, yaygın olarak reçete edilen ilaçların en az %10'unun işlenmesinde veya metabolize edilmesinde rol oynar. Enzimdeki varyasyonların ilaç metabolizması üzerinde çok çeşitli etkileri olabilir. Anormal CYP2C19 varyantı olan hastalarda, diazepam (Valium), lorazepam (Ativan), oksazepam (Serax) ve temazepam (Restoril) gibi belirli benzodiazepinlerden kaçınılmalıdır . Modifiye edilmiş CYP2C19'dan etkilenen diğer ilaç kategorileri arasında proton pompası inhibitörleri , antikonvülsanlar, hipnotikler, sakinleştiriciler, sıtma önleyici ilaçlar ve antiretroviral ilaçlar bulunur.
(S)-mefenitoin veya diğer CYP2C19 substratlarını metabolize etme yetenekleri temelinde, bireyler ultra hızlı metabolize edenler (UM), hızlı metabolize edenler (EM) veya zayıf metabolize edenler (PM) olarak sınıflandırılabilir. Proton pompası inhibitörleri durumunda, PM'ler, EM'lerden 3 ila 13 kat daha yüksek bir ilaca maruz kalma sergiler. İşlev kaybı alelleri , CYP2C19*2 ve CYP2C19*3 (ve devam eden araştırmaların konusu olan diğerleri) PM'leri tahmin eder ve işlev kazancı CYP2C19*17 aleli UM'leri tahmin eder.
*17 aleli tarafından üretilen CYP2C19 enzimi miktarı *1 aleline göre daha fazla olmasına rağmen, *17 alelinin taşıyıcılarının ilaçlara yanıt olarak vahşi tiple karşılaştırıldığında anlamlı bir farklılık yaşayıp yaşamadığı, devam eden bir araştırma konusudur. , çalışmalar farklı sonuçlar gösteriyor. Bazı araştırmalar, *17 varyantının omeprazol , pantoprazol , esitalopram , sertralin , vorikonazol , tamoksifen ve klopidogrel metabolizması üzerindeki etkisinin , özellikle işlev kaybı alellerinin (*2, *3) etkisiyle karşılaştırıldığında mütevazı olduğunu bulmuştur. bu nedenle, bu ilaçlar söz konusu olduğunda, bazen UM yerine EM ataması uygulanır. Örneğin, *17 alelinin taşıyıcıları , bir CYP2C19 substratı olan proton pompası inhibitörü omeprazolün alınmasından sonra *1 ile karşılaştırıldığında farklı gastrik pH göstermedi . Diğer çalışmalar, *17 alelinin, örneğin majör depresif bozukluk hastalarında semptom remisyonu için esitalopram gibi daha yüksek dozlarda bile bazı ilaçlara daha düşük yanıttan sorumlu faktör olduğu sonucuna varmıştır. CYP2C19*17 taşıyıcılık durumu, klopidogrel'e verilen yanıtın artması ve kanama riskinin artmasıyla önemli ölçüde ilişkilidir; en yüksek risk CYP2C19*17 homozigot hastalarda gözlendi. Bir çalışma, CYP2C19*17 için homozigot hastalarda esitalopram serum konsantrasyonunun %42 daha düşük olduğunu bulmuştur. CYP2C19 tarafından metabolize edilen ilaçların çoğu aynı zamanda CYP2D6 ve CYP3A4 enzimleri tarafından da metabolize edildiğinden, tüm bu çalışmaların önemli bir sınırlaması tek gen analizidir . Bunun yanı sıra, ilaç yanıtında başka genler de rol oynar, örneğin esitalopram, ABCB1 geni tarafından kodlanan P-glikoprotein tarafından taşınır . CYP2C19*17 ile ilgili çalışmaların kesin olması için, ilaç yanıtını etkileyen diğer genlerdeki farklılıkların dışlanması gerekir. CYP2C19*17 varyantının prevalansı Asya popülasyonlarında %5'ten azdır ve Avrupa ve Afrika popülasyonlarında yaklaşık dört kat daha yüksektir.
CYP2C19*2 ve *3 alelleri, bir antiplatelet ilaç olan klopidogrelin (Plavix) etkinliğini azaltabilir. Aktivitesi azaltılmış bir gene sahip hastalarda klopidogrelin bu azaltılmış etkisinin temeli biraz paradoksal görünebilir, ancak aşağıdaki gibi anlaşılabilir. Klopidogrel, alındığında aktif olmayan ve daha sonra aktive edilecek vücuttaki bir enzimin etkisine bağlı olan bir ilaç olan "ön ilaç" olarak uygulanır. Aktivitesi azaltılmış bir geni olan hastalarda, klopidogrel biyolojik olarak aktif formuna metabolize edilemeyebilir ve bu nedenle vücutta farmakolojik etki elde edemeyebilir. Klopidogrel ile tedavi edilen hastalarda majör kardiyak olayların göreceli riski, CYP2C19*2 ve CYP2C19*3 taşıyıcıları için taşıyıcı olmayanlara kıyasla 1,53 ila 3,69 kat daha yüksektir. Bir 2020 sistematik incelemesi ve meta-analizi ayrıca CYP2C19*2 varyantının klopidogrel direnci ile güçlü bir ilişkisi olduğunu doğruladı.
Ligandlar
Aşağıda, CYP2C19'un seçilmiş substratları , indükleyicileri ve inhibitörlerinin bir tablosu bulunmaktadır . Aracı sınıflarının listelendiği durumlarda, sınıf içinde istisnalar olabilir.
CYP2C19 inhibitörleri ile sınıflandırılabilir potens gibi:
- Plazma AUC değerlerinde en az 5 kat artışa veya substratların temizlenmesinde %80'den fazla azalmaya neden olan güçlü olmak .
- Plazma AUC değerlerinde en az 2 kat artışa veya substratların temizlenmesinde %50-80 azalmaya neden olan orta derece .
- Plazma AUC değerlerinde en az 1,25 kat ancak 2 kattan daha az artışa veya substratların klirensinde %20-50 azalmaya neden olan zayıf olmak.
| yüzeyler | inhibitörleri | indükleyiciler |
|---|---|---|
|
|
|
Ayrıca bakınız
Referanslar
Dış bağlantılar
- PharmGKB: CYP2C19 için Açıklamalı PGx Gen Bilgileri
- UCSC Genom Tarayıcısında insan CYP2C19 genom konumu ve CYP2C19 gen ayrıntıları sayfası .
