Hepatotoksisite - Hepatotoxicity
hepatotoksisite | |
---|---|
Diğer isimler | İlaca bağlı karaciğer hasarı (DILI), Toksik karaciğer hastalığı, toksin kaynaklı karaciğer hastalığı, ilaca bağlı karaciğer hastalığı, ilaca bağlı karaciğer hasarı, hepatojen zehirlenme |
Granülomlu ilaca bağlı hepatit . Diğer nedenler kapsamlı araştırmalarla dışlandı. Karaciğer biyopsisi . H&E lekesi . | |
uzmanlık | gastroenteroloji |
komplikasyonlar | Siroz , karaciğer yetmezliği |
bağımlı terimler |
---|
toksik hepatit Toksine bağlı hepatit |
Hepatotoksisite ( karaciğer toksisitesinden ), kimyasal kaynaklı karaciğer hasarı anlamına gelir . İlaca bağlı karaciğer hasarı , özellikle ilaçların neden olduğu akut ve kronik karaciğer hastalığının bir nedenidir .
Karaciğer, kimyasalların dönüştürülmesinde ve temizlenmesinde merkezi bir rol oynar ve bu ajanlardan kaynaklanan toksisiteye karşı hassastır. Bazı tıbbi ajanlar aşırı dozda alındığında (örneğin parasetamol ) ve bazen terapötik aralıklar içinde (örneğin halotan ) verildiğinde bile organa zarar verebilir. Laboratuvarlarda ve endüstrilerde kullanılanlar gibi diğer kimyasal maddeler, doğal kimyasallar (örneğin, mikrosistinler ) ve bitkisel ilaçlar (iki önemli örnek, kava , mekanizması bilinmeyen ve pirolizidin alkaloid içeriği nedeniyle karakafes ) hepatotoksisiteyi indükleyebilir. Karaciğer hasarına neden olan kimyasallara hepatotoksinler denir .
Karaciğer hasarına neden olarak 900'den fazla ilaç suçlanmıştır (aşağıdaki LiverTox, harici bağlantıya bakınız) ve bir ilacın piyasadan geri çekilmesinin en yaygın nedenidir. Hepatotoksisite ve ilaca bağlı karaciğer hasarı, aynı zamanda, toksisite tahmin modellerine (örn. DTI) ve tespit edebilen kök hücre türevli hepatosit benzeri hücreler gibi ilaç tarama deneylerine olan ihtiyacı vurgulayarak önemli sayıda bileşik başarısızlığını da hesaba katar. ilaç geliştirme sürecinde erken toksisite. Kimyasallar genellikle karaciğerde subklinik hasara neden olur ve bu sadece anormal karaciğer enzim testleri olarak kendini gösterir .
İlaca bağlı karaciğer hasarı, tüm hastane başvurularının %5'inden ve tüm akut karaciğer yetmezliklerinin %50'sinden sorumludur .
nedenler
Advers ilaç reaksiyonları , A tipi (içsel veya farmakolojik) veya B tipi (kendine özgü) olarak sınıflandırılır. A Tipi ilaç reaksiyonu, tüm toksisitelerin %80'inden sorumludur.
Farmakolojik (tip A) hepatotoksisiteye sahip ilaçlar veya toksinler, öngörülebilir doz-yanıt eğrilerine (yüksek konsantrasyonlar daha fazla karaciğer hasarına neden olur) ve doğrudan karaciğer dokusuna zarar verme veya bir metabolik süreci bloke etme gibi iyi tanımlanmış toksisite mekanizmalarına sahip olan ilaçlardır. Parasetamol doz aşımı durumunda olduğu gibi , bu tip yaralanma, toksisite eşiğine ulaşıldıktan kısa bir süre sonra meydana gelir. Karbon tetraklorür , hayvan modellerinde akut tip A karaciğer hasarını indüklemek için yaygın olarak kullanılır.
Kendine özgü (tip B) hasar, ajanlar duyarlı kişilerde, dozla ilişkili olmayan ve değişken bir latent periyodu olan, önceden tahmin edilemeyen hepatotoksisiteye neden olduğunda uyarı olmaksızın meydana gelir . Bu tür yaralanmanın net bir doz-yanıt veya zamansal ilişkisi yoktur ve çoğu zaman öngörücü modelleri yoktur. Kendine özgü hepatotoksisite, FDA onay sürecinin bir parçası olarak sıkı klinik testlerden sonra bile birçok ilacın piyasadan çekilmesine yol açmıştır; Troglitazon (Rezulin) ve trovafloksasin (Trovan), piyasadan çekilen kendine özgü hepatotoksinlerin başlıca iki örneğidir.
Bitki kava , her yerde asemptomatikten ölümcül olana kadar değişen bir dizi kendine özgü karaciğer hasarı vakasına neden oldu.
Antifungal ketokonazolün oral kullanımı, bazı ölümler de dahil olmak üzere hepatik toksisite ile ilişkilendirilmiştir; bununla birlikte, bu tür etkiler, 7 günden daha uzun bir süre boyunca alınan dozlarla sınırlı görünmektedir.
parasetamol
Parasetamol ayrıca asetaminofen olarak bilinir ve Tylenol ve Panadol marka isimleri ile, genellikle reçete dozu iyi tolere edilir, ancak ilaca bağlı karaciğer hastalığı ve en yaygın nedeni aşırı doz olan akut karaciğer yetmezliği dünya çapında. Karaciğerdeki hasar ilacın kendisinden değil , karaciğerde sitokrom P-450 enzimleri tarafından üretilen toksik bir metabolitten ( N- asetil- p- benzokinon imin (NAPQI)) kaynaklanmaktadır. Normal koşullarda bu metabolit, faz 2 reaksiyonunda glutatyon ile konjuge edilerek detoksifiye edilir . Aşırı dozda, detoksifikasyon sürecini zorlayan ve karaciğer hücre hasarına yol açan büyük miktarda NAPQI üretilir. Nitrik oksit ayrıca toksisitenin indüklenmesinde rol oynar. Karaciğer hasarı riski, alınan doz, eş zamanlı alkol veya diğer ilaç alımı, alım ile panzehir arasındaki süre vb. dahil olmak üzere çeşitli faktörlerden etkilenir. Karaciğer için toksik doz kişiden kişiye oldukça değişkendir ve genellikle daha düşük olduğu düşünülür. kronik alkoliklerde. Kan seviyesinin ölçümü prognozu değerlendirmede önemlidir, daha yüksek seviyeler daha kötü bir prognozu tahmin eder. Bir glutatyon öncüsü olan Asetilsisteinin uygulanması , toksik NAPQI'yi yakalayarak karaciğer hasarının şiddetini sınırlayabilir. Geliştirmek olanlar , akut karaciğer yetmezliği hala kendiliğinden kurtarabilirsiniz, ama zavallı eğer nakli gerektirebilecek prognostik gibi işaretler ensefalopati veya koagülopati (bkz mevcut King College Kriterleri ).
Steroid olmayan antienflamatuar ilaçlar
Bireysel analjezikler, yaygın kullanımları nedeniyle nadiren karaciğer hasarına neden olsalar da, NSAID'ler hepatotoksisite sergileyen ana ilaç grubu olarak ortaya çıkmıştır. Hem doza bağımlı hem de kendine özgü reaksiyonlar belgelenmiştir. Aspirin ve fenilbutazon , içsel hepatotoksisite ile ilişkilidir; İbuprofen, sulindak, fenilbutazon, piroksikam, diklofenak ve indometasin ile kendine özgü reaksiyon ilişkilendirilmiştir.
Glukokortikoidler
Glukokortikoidler , karbonhidrat mekanizması üzerindeki etkilerinden dolayı böyle adlandırılmıştır. Karaciğerde glikojen depolanmasını teşvik ederler. Büyümüş bir karaciğer, çocuklarda uzun süreli steroid kullanımının nadir görülen bir yan etkisidir. Hem yetişkin hem de pediatrik popülasyonda uzun süreli kullanımın klasik etkisi steatozdur .
izoniazid
İzoniazid (INH), tüberküloz için en sık kullanılan ilaçlardan biridir; hastaların %20'sine kadar karaciğer enzimlerinde hafif yükselme ve hastaların %1-2'sinde şiddetli hepatotoksisite ile ilişkilidir.
Diğer hidrazin türevi ilaçlar
MAOI antidepresan iproniazid gibi diğer hidrazin türevi ilaçların karaciğer hasarı ile ilişkili olduğu durumlar da vardır . Fenelzin anormal karaciğer testleri ile ilişkilendirilmiştir. Antibiyotiklerden toksik etkiler gelişebilir.
Doğal ürünler
Örnekler arasında mantar, kava ve aflatoksin üreten küfler içeren alfa-Amanitin sayılabilir . Bazı bitkilerde bulunan pirolizidin alkaloidleri toksik olabilir. Yeşil çay özütü, daha fazla ürüne dahil edilmesi nedeniyle karaciğer yetmezliğinin büyüyen bir nedenidir.
Alternatif çözümler
Örnekler şunlardır: Ackee meyvesi , Bajiaolian , Kafur , Copaltra , Sikasin , Garcinia , Kava yaprakları, pirolizidin alkaloidleri , At kestanesi yaprakları, Kediotu , Karakafes . Çin bitkisel ilaçları: Jin Bu Huan , Ma-huang , Shou Wu Pian , Bai Xian Pi .
endüstriyel toksin
Örnekler arasında arsenik , karbon tetraklorür ve vinil klorür bulunur .
mekanizma
İlaca bağlı hepatotoksisiteyi etkileyen faktörler |
---|
|
Hepatotoksisitenin geç keşfedilmesi nedeniyle ilaçlar piyasadan çekilmeye devam ediyor. Eşsiz metabolizması ve gastrointestinal sistem ile yakın ilişkisi nedeniyle karaciğer, ilaçlar ve diğer maddelerden kaynaklanan yaralanmalara karşı hassastır. Karaciğere gelen kanın %75'i, ilaçları ve ksenobiyotikleri neredeyse seyreltilmemiş biçimde getiren portal damarlar yoluyla doğrudan gastrointestinal organlardan ve dalaktan gelir . Hepatik hasarı indüklemekten veya hasar sürecini kötüleştirmekten birkaç mekanizma sorumludur.
Birçok kimyasal , enerji üreten hücre içi bir organel olan mitokondriye zarar verir . İşlev bozukluğu, aşırı miktarda oksidan salgılar ve bu da karaciğer hücrelerine zarar verir. CYP2E1 gibi sitokrom P-450 sistemindeki bazı enzimlerin aktivasyonu da oksidatif strese yol açar. Hepatosit ve safra kanalı hücrelerinin yaralanması , karaciğerde safra asidi birikmesine yol açar . Bu, daha fazla karaciğer hasarını teşvik eder. Non- parankimal gibi hücreler , Kupffer hücreleri , yağ depolama yıldız hücrelere ve lökositlerin (örneğin , nötrofil ve monosit ) aynı zamanda mekanizmada bir rolü vardır.
Karaciğerde ilaç metabolizması
İnsan vücudu hemen hemen tüm ilaçları yabancı maddeler (yani ksenobiyotikler ) olarak tanımlar ve onları çeşitli kimyasal işlemlere (yani metabolizmaya ) maruz bırakarak yok edilmeye uygun hale getirir. Bu, (a) yağ çözünürlüğünü azaltmak ve (b) biyolojik aktiviteyi değiştirmek için kimyasal dönüşümleri içerir. Vücuttaki hemen hemen tüm dokuların kimyasalları metabolize etme yeteneği olmasına rağmen , karaciğerdeki pürüzsüz endoplazmik retikulum , hem endojen kimyasallar (örn., kolesterol , steroid hormonları, yağ asitleri , proteinler ) hem de eksojen maddeler (örn. , uyuşturucu, alkol). Karaciğerin kimyasalların temizlenmesinde ve dönüştürülmesinde oynadığı merkezi rol, karaciğeri ilaca bağlı yaralanmalara karşı duyarlı hale getirir.
İlaç metabolizması genellikle iki faza ayrılır: faz 1 ve faz 2 . Faz 1 reaksiyonunun faz 2 için bir ilaç hazırladığı düşünülmektedir. Ancak birçok bileşik doğrudan faz 2 tarafından metabolize edilebilir. Faz 1 reaksiyonu, oksidasyon , indirgeme , hidroliz , hidrasyon ve diğer birçok nadir kimyasal reaksiyonu içerir. Bu işlemler, ilacın suda çözünürlüğünü artırma eğilimindedir ve kimyasal olarak daha aktif ve potansiyel olarak toksik olan metabolitler üretebilir. Faz 2 reaksiyonlarının çoğu sitozolde gerçekleşir ve transferaz enzimleri yoluyla endojen bileşiklerle konjugasyonu içerir . Kimyasal olarak aktif faz 1 ürünleri, nispeten inert hale getirilir ve bu adımla eliminasyon için uygun hale getirilir.
Bir grup enzim olarak bilinen Endoplazmik retikulum içinde yer alan, sitokrom P-450 , karaciğer içindeki metabolize edici enzimler arasında en önemli ailesidir. Sitokrom P-450, bir elektron taşıma zincirinin terminal oksidaz bileşenidir . Tek bir enzim değil, 50 izoformdan oluşan yakından ilişkili bir aileden oluşur ; altı tanesi ilaçların %90'ını metabolize eder. Bireysel P-450 gen ürünlerinde muazzam bir çeşitlilik vardır ve bu heterojenlik, karaciğerin faz 1'de çok çeşitli kimyasallar (neredeyse tüm ilaçlar dahil) üzerinde oksidasyon gerçekleştirmesine izin verir. P-450 sisteminin üç önemli özelliğinin rolü vardır. ilaca bağlı toksisite:
- 1. Genetik çeşitlilik:
P-450 proteinlerinin her biri benzersizdir ve bireyler arasındaki ilaç metabolizmasındaki varyasyonu (bir dereceye kadar) hesaba katar. Hastalar normal dozlarda ilaç etkilerine karşı olağandışı duyarlılık veya direnç gösterdiğinde P-450 metabolizmasındaki genetik varyasyonlar ( polimorfizm ) dikkate alınmalıdır. Bu tür polimorfizm, farklı etnik kökene sahip hastalar arasında değişken ilaç yanıtından da sorumludur.
- 2. Enzim aktivitesinde değişiklik:
Güçlü indükleyiciler | Güçlü inhibitörler | yüzeyler |
---|---|---|
Rifampisin , Karbamazepin , Fenobarbital , Fenitoin , ( St John's wort ), |
Amiodaron , simetidin , siprofloksasin , flukonazol , fluoksetin , eritromisin , izoniazid , diltiazem |
Kafein , klozapin , omeprazol , losartan , teofilin |
Birçok madde P-450 enzim mekanizmasını etkileyebilir. İlaçlar enzim ailesi ile çeşitli şekillerde etkileşime girer. Sitokrom P-450 enzimini değiştiren ilaçlara inhibitörler veya indükleyiciler denir. Enzim inhibitörleri, bir veya birkaç P-450 enziminin metabolik aktivitesini bloke eder. Bu etki genellikle hemen ortaya çıkar. Öte yandan, indükleyiciler sentezini artırarak P-450 aktivitesini arttırır. İndükleyici ilacın yarı ömrüne bağlı olarak, enzim aktivitesinin artmasından önce genellikle bir gecikme olur.
- 3. Rekabetçi inhibisyon:
Bazı ilaçlar aynı P-450 özgüllüğünü paylaşabilir ve bu nedenle biyo dönüşümlerini rekabetçi bir şekilde bloke edebilir. Bu, enzim tarafından metabolize edilen ilaçların birikmesine neden olabilir. Bu tip ilaç etkileşimi, toksik substratın oluşum hızını da azaltabilir.
yaralanma paternleri
Yaralanma türü: | hepatosellüler | kolestatik | Karışık |
---|---|---|---|
ALT | ≥ İki kat artış | Normal | ≥ İki kat artış |
ALP | Normal | ≥ İki kat artış | ≥ İki kat artış |
ALT: ALP oranı | Yüksek, ≥5 | Düşük, ≤2 | 2-5 |
Örnekler |
Asetaminofen Allopurinol Amiodaron HAART NSAID |
Anabolik steroid Klorpromazin Klopidogrel Eritromisin Hormonal doğum kontrolü |
Amitriptilin , Enalapril Karbamazepin Sülfonamid Fenitoin |
Kimyasallar çok çeşitli klinik ve patolojik karaciğer hasarı üretir . Biyokimyasal belirteçler (örneğin alanin transferaz , alkalin fosfataz ve bilirubin ) genellikle karaciğer hasarını belirtmek için kullanılır. Karaciğer hasarı, (a) ALT düzeyinde normal üst sınırın (ULN) üç katından fazla, (b) ALP düzeyinde normal üst sınırın iki katından fazla veya (c) ilişkili olduğunda toplam bilirubin düzeyinde normal üst sınırın (ULN) iki katından fazla artış olarak tanımlanır. artan ALT veya ALP ile. Karaciğer hasarı ayrıca hepatoselüler (ağırlıklı olarak başlangıç Alanin transferaz yükselmesi) ve kolestatik (başlangıçta alkalin fosfataz yükselmesi) tiplerle karakterize edilir . Ancak bunlar birbirini dışlamaz ve sıklıkla karışık tipte yaralanmalarla karşılaşılır.
İlaca bağlı hasardan kaynaklanan karaciğer hasarının spesifik histo-patolojik modelleri aşağıda tartışılmaktadır.
bölgesel nekroz
Bu, hasarın büyük ölçüde karaciğer lobülünün belirli bir bölgesiyle sınırlı olduğu, ilaca bağlı karaciğer hücresi nekrozunun en yaygın türüdür . Çok yüksek düzeyde ALT ve akut karaciğer yetmezliğine yol açan ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olarak kendini gösterebilir .
- Nedenler şunları içerir:
- Parasetamol , karbon tetraklorür
Hepatit
Bu modelde, hepatosellüler nekroz , inflamatuar hücrelerin infiltrasyonu ile ilişkilidir. Üç tip ilaca bağlı hepatit olabilir. (A) viral hepatit, histolojik özelliklerin akut viral hepatite benzer olduğu durumlarda en yaygın olanıdır. (B) fokal veya spesifik olmayan hepatitte, lenfositik infiltrasyona saçılmış hücre nekrozu odakları eşlik edebilir . (C) kronik hepatit klinik, serolojik ve histolojik olarak otoimmün hepatite çok benzer .
- nedenler:
- (a) Viral hepatit: Halotan , izoniazid , fenitoin
- (b) Fokal hepatit: Aspirin
- (c) Kronik hepatit: Metildopa , diklofenak
kolestaz
Karaciğer hasarı safra akışının bozulmasına yol açar ve vakalarda kaşıntı ve sarılık baskındır. Histoloji inflamasyon gösterebilir (kolestatik hepatit) veya yumuşak olabilir ( parankimal inflamasyon olmadan ). Nadir durumlarda, küçük safra kanallarının ilerleyici yıkımı nedeniyle primer biliyer siroza benzer özellikler üretebilir ( kaybolan kanal sendromu ).
- nedenler:
- (a) Mülayim: Oral doğum kontrol hapları , anabolik steroid ve androjenler
- (b) İnflamatuar: Allopurinol , ko-amoksiklav , karbamazepin
- (c) Duktal: Klorpromazin , flukloksasilin
steatoz
Hepatotoksisite, küçük damlacıklı (mikroveziküler) veya büyük damlacıklı (makroveziküler) yağlı karaciğere yol açan trigliserit birikimi olarak ortaya çıkabilir. Fosfolipid birikiminin, kalıtsal fosfolipid metabolizma kusurları olan hastalıklara benzer bir kalıba yol açtığı ayrı bir steatoz türü vardır (örneğin, Tay-Sachs hastalığı )
- nedenler:
- (a) Mikroveziküler: Aspirin ( Reye sendromu ), ketoprofen , tetrasiklin (özellikle son kullanma tarihi geçmişse )
- (b) Makroveziküler: Asetaminofen , metotreksat
- (c) Fosfolipidoz: Amiodaron , total parenteral beslenme
- (d) Antiviral : nükleosit analogları
- (e) Kortikosteroid
- (f) Hormonal: Tamoksifen
granülom
İlaca bağlı hepatik granülomlar genellikle diğer dokulardaki granülomlarla ilişkilidir ve hastalar tipik olarak sistemik vaskülit ve aşırı duyarlılık özelliklerine sahiptir. 50'den fazla uyuşturucu suçlandı.
damar lezyonları
Bunlar vasküler endotelin yaralanmasından kaynaklanır.
- nedenler:
- Venooklüzif hastalık : Kemoterapötik ajanlar, çalı çayı
- Peliosis hepatis : Anabolik steroidler
- Hepatik ven trombozu : Oral kontraseptifler
neoplazm
Neoplazmalar, bazı ilaçlara veya toksinlere uzun süre maruz kalma ile tanımlanmıştır. Hepatosellüler karsinom, anjiyosarkom ve karaciğer adenomları genellikle bildirilenlerdir.
- nedenler:
- Vinil klorür , kombine oral kontraseptif hap , anabolik steroid , arsenik , torotrast
Teşhis
Bu, güvenilir belirteçlerin eksikliği nedeniyle klinik uygulamada bir zorluk olmaya devam etmektedir. Diğer birçok durum, benzer klinik ve patolojik tablolara yol açar. Hepatotoksisiteyi teşhis etmek için, toksin veya ilacın kullanımı ile müteakip karaciğer hasarı arasında nedensel bir ilişki kurulmalıdır, ancak özellikle kendine özgü reaksiyondan şüphelenildiğinde zor olabilir. Birden fazla ilacın eşzamanlı kullanımı karmaşıklığı artırabilir. Asetaminofen toksisitesinde olduğu gibi, iyi bilinen, doza bağımlı, farmakolojik hepatotoksisiteyi tespit etmek daha kolaydır. CIOMS /RUCAM ölçeği ve Maria ve Victorino kriterleri gibi çeşitli klinik ölçekler , rahatsız edici ilaç ve karaciğer hasarı arasında nedensel ilişki kurmak için önerilmiştir. CIOMS/RUCAM ölçeği , şüpheyi "kesin veya çok olası" (puan > 8), "muhtemel" (6-8 puan), "mümkün" (3-5 puan), "olası değil" (puan > 8) şeklinde kategorize eden bir puanlama sistemi içerir. 1-2) ve "hariç" (puan ≤ 0). Klinik uygulamada doktorlar, hastanın biyokimyasal profili ile şüpheli toksisitenin bilinen biyokimyasal profili (örneğin, amoksisilin-klavonik asitte kolestatik hasar) arasındaki benzerliğin varlığına veya yokluğuna daha fazla vurgu yapmaktadır .
Tedavi
Çoğu durumda, rahatsız edici ilaç erken kesilirse karaciğer fonksiyonu normale döner. Ek olarak, hasta destekleyici tedavi gerektirebilir. Olarak asetaminofen toksisitesi , ancak, ilk tatbikten ölümcül olabilir. İlaca bağlı hepatotoksisiteden kaynaklanan fulminan karaciğer yetmezliği, karaciğer nakli gerektirebilir. Geçmişte, alerjik özelliklerde glukokortikoidler ve kolestatik vakalarda ursodeoksikolik asit kullanılmıştı, ancak etkinliklerini destekleyecek iyi bir kanıt yok.
prognoz
Serum bilirubin düzeyinde ULN'nin 2 katından fazla yükselme ve buna bağlı transaminaz artışı uğursuz bir işarettir. Bu, ciddi hepatotoksisiteyi gösterir ve özellikle soruna neden olan ilaç durdurulmazsa ( Hy Yasası ) hastaların %10 ila %15'inde ölüme yol açması muhtemeldir . Bunun nedeni, bilirubin atılımını bozmak için karaciğerde önemli hasar gerektirmesidir, bu nedenle küçük bozulma (biliyer obstrüksiyon veya Gilbert sendromunun yokluğunda ) sarılığa yol açmaz. Sonucun diğer kötü belirleyicileri yaşlılık, kadın cinsiyet, yüksek AST'dir .
Geri çekilen ilaçlar
Aşağıdaki tedavi edici ilaçlar öncelikle çünkü hepatotoksisite piyasadan geri çekildi Troglitazon , bromfenak , trovafloksasin , Ebrotidin , nimesulid , nefazodon , ximelagatran ve pemoline .
Ayrıca bakınız
Notlar
Referanslar
- Friedman, Scott E.; Grendell, James H.; McQuaid, Kenneth R. (2003). Gastroenterolojide güncel tanı ve tedavi. New York: Lang Tıp Kitapları/McGraw-Hill. s. 664–679. ISBN 978-0-8385-1551-8 .
- Dixit, Vaibhav A. (2019). "Karmaşık bir ilaç toksisitesi problemini çözmek için basit bir model". Toksikoloji, Araştırma. 8 (2): 157171. doi:10.1039/C8TX00261D. PMC 6417485. PMID 30997019 .
- Ostapowicz G, Fontana RJ, Schiødt FV, et al. (2002). "Amerika Birleşik Devletleri'ndeki 17 üçüncü basamak bakım merkezinde akut karaciğer yetmezliği ile ilgili ileriye dönük bir çalışmanın sonuçları". Anne. Stajyer. Med. 137 (12).947–54. doi:10.7326/0003-4819-1371220021217000007. PMID 12484709 . S2CID 11390513.
- Pirmohamed M, Breckenridge AM, Kitteringham NR, Park BK (1998). "Advers İlaç Reaksiyonları". BMJ. 316 (7140):12958. doi:10.1136/bmj.316.7140.1295. PMC 1113033. PMID 9554902 .
- Manov I, Motanis H, Frumin I, Iancu TC (2006). "Anti-inflamatuar ve analjezik ilaçların hepatotoksisitesi: ultrastrüktürel yönler". Acta Pharmacol. Günah. 27 (3): 259–72. doi:10.1111/j.1745-7254.2006.00278.x. PMID 16490160 . S2CID 26874901.
- Alpers DH, Sabesin SM (1982). Schiff L; Schiff ER (ed.). Karaciğer hastalıkları. Philadelphia: JB Lippincott. s. 813–45
- Chalasani, Naga P.; Hayashi, Paul H.; Bonkovski, Herbert L.; Navarro, Victor J.; Lee, William M.; Fontana, Robert J.; Amerikan Gastroenteroloji Koleji Uygulama Parametreleri Komitesi (2014). "ACG Klinik Rehberi: Kendine Özgü İlaca Bağlı Karaciğer Hasarının Tanısı ve Yönetimi". Amerikan Gastroenteroloji Dergisi. 109 (7):950966. doi:10.1038/ayg.2014.131. PMID 24935270 . S2CID 2417493
- Patel T, Roberts LR, Jones BA, Gores GJ (1998). "Karaciğer hastalığının bir mekanizması olarak apoptozun düzensizliği: genel bir bakış". Semin. Karaciğer Dis. 18 (2): 105–14. doi:10.1055/s-2007-1007147. PMID 9606808
- Mumoli N, Cei M, Cosimi A (2006). "İlaçla ilgili hepatotoksisite". N. İngilizce J. Med. 354 (20):21913,yazar,yanıt21913. doi:10.1056/NEJMc060733. PMID 16710915
- Benichou C (1990). "İlaca bağlı karaciğer bozukluklarının kriterleri. Uluslararası bir konsensüs toplantısının raporu". J. Hepatol. 11 (2): 272–6. doi:10.1016/0168-8278(90)90124-A. PMID 2254635
- Blazka ME, Wilmer JL, Holladay SD, Wilson RE, Lustre MI. (1995) Asetaminofen hepatotoksisitesinde pro-inflamatuar sitokinlerin rolü. Toxicol Appl Pharmacol 1995;133:43‑52
- Yadav V, Rai R, Yadav A, Pahuja M, Solanki S, et al. (2012) Callicarpa macrophylla Vahl'ın antibakteriyel aktivitesinin değerlendirilmesi. kök ekstreleri
- Siddiqui H (1993) Bitkisel ilaçların güvenliği-genel bir bakış. Uyuşturucu Haber Görüntüleme
- Kumar A, Rohal A, Chakraborty S, Tiwari R, Latheef SK, et al. (2013) Ocimum sanctum (Tulsi): bir mucize bitki ve tıp biliminin lütfu İnceleme. Int J Agron Tesisi Ürün 4: 589
- Moher D, Shamseer L, Clarke M, Ghersi D, Liberati A, et al. (2015) Sistematik inceleme ve meta-analiz protokolleri için tercih edilen raporlama öğeleri (PRISMA-P) 2015 beyanı. Sistem Rev 4:1
- Singh N, Verma P, Pandey BR, Bhalla M (2012) Ocimum sanctum'un kanserin önlenmesi ve tedavisinde ve radyasyona maruz kalmada terapötik potansiyeli: Genel bir bakış. Int J Eczacı Bilim İlaç Res 4: 97-104.
- Mondal S, Mirdha BR, Mahapatra SC (2009) Tulsi'nin kutsallığının ardındaki bilim (Ocimum sanctum Linn.). Hint J Physiol Pharmacol 53: 291-306.
- Devra D, Mathur KC, Agrawal RP, Bhadu I, Goyal S, et al. (2012) Tulsi'nin (Ocimum sanctum Linn.) Metabolik Sendromun Klinik ve Biyokimyasal Parametreleri Üzerindeki Etkisi. J Nat Çözümleri 12: 63-67
- Ahmad I, Beg AZ (2001) Çok ilaca dirençli insan patojenlerine karşı 45 Hint şifalı bitkisi üzerinde antimikrobiyal ve fitokimyasal çalışmalar. Etnofarmakol 74: 113-123.
- Amadi J, Salami S, Eze C (2010) Afrika fesleğeni (Ocimum gratissimum L.) özlerinin antifungal özellikleri ve fitokimyasal taraması. Agr Biol J Kuzey Amerika 1: 163-166.
- Ponnusam Y, Louis T, Madhavachandran V, Kumar S, Thoprani N, et al. (2015) Sıçanlarda CCl4 ile İndüklenen Karaciğer Hasarında Antik Bitki, Kutsal Fesleğen Antioksidan Aktivitesi. Ayurvedik 2: 34-38.
- Ravi V, Parida S, Desai A, Chandramukhi A, Devi MG, et al. (1997) Japon ensefaliti hastalarında serum ve beyin omurilik sıvısındaki tümör nekroz faktör düzeylerinin klinik sonuçla korelasyonu. J Med Virol 51: 132-136.
- Kumari P, Yadav P, Verma PR, Kumar, Arya, Kumar S, et al. (2013) Hint şifalı bitkilerinin yara iyileştirici özellikleri üzerine bir inceleme. Ind J Fund Appl Life Sci 3: 220-232.
- Kumar A, Agarwal K, Maurya AK, Shanker K, Bushra U, et al. (2015) Ocimum sanctum kök ekstrelerinin anti-inflamatuar, analjezik ve antipiretik aktiviteleri için farmakolojik ve fitokimyasal değerlendirmesi. Farmakogn Mag 11: S217.
- Ranjana T, Tripathi V (2015) Tulsi'nin (Ocimum sanctum Linn) genel ve ağız sağlığı üzerindeki terapötik etkisi. Ayurlog: Ayurveda Biliminde Ulusal Araştırma Dergisi 3: 1-12.
- Suanarunsawat T, Ayutthaya WDN, Thirawarapan S, Poungshompoo S (2014) Diyabetik sıçanlarda Ocimum sanctum L. yapraklarının sulu ekstraktlarının anti-oksidatif, anti-hiperglisemik ve lipid düşürücü etkileri. Gıda Nutr Sci 5: 801-811.
- Talekar, YP, Das, B., Paul, T., Talekar, DY, Apte 1, KG, & Parab, PB (2012). Ocimum sanctum Linn'in Sulu ve Etanolik Ekstraktının Hepatoprotektif Potansiyelinin Değerlendirilmesi. Wistar Rats'ta. Asya Farmasötik ve Klinik Araştırmalar Dergisi, 5(4), 141-145.
- Singh V, Kumar R.(2017).Bundelkhand Bölgesi Allium sativum'un Fitokimyasal Analizi ve Antioksidan Aktivitesinin Çalışması. Uluslararası Yaşam Bilimleri Bilimsel Araştırma Dergisi. 3(6):1451-1458.
- Raaman N.(2006). Fitokimyasal Teknikler. Yeni Hindistan Yayın Ajansı, Yeni Delhi, 19-24.
- Tiwari P, Kumar B, Kaur M, Kaur G, Kaur H.(2011). Fitokimyasal tarama ve Ekstraksiyon: Bir Gözden Geçirme. Internationale Pharmaceutica Sciencia. 1(1):98-106.
- Auwal MS, Saka S, Mairiga IA, Sanda KA, Shuaibu A ve Ibrahim A.(2014) Acacia nilotica'nın (Dikenli mimoza) sulu ve parçalanmış bakla ekstraktlarının ön fitokimyasal ve elementel analizi. Veteriner Araştırma Forumu.5(2):95-100.
- Sadasivam S, Manickam A, Biyokimyasal yöntemler.(2005). Edn 3, New Age International Limited, Yayıncılar, Yeni Delhi. 1-4.
- Basumatary AR.(2016).Tabernaemontana divaricata Linn bitki gövdesi kabuğu ekstrelerinden bazı bileşiklerin ön fitokimyasal taraması. Bodo Topluluğu tarafından Kokrajhar Bölgesi, Assam, Hindistan'da kullanılmaktadır. Uygulamalı Bilim Araştırmaları Arşivleri.8(8):47-52
- Silva GO, Abeysundara AT, Aponso MM.(2017). Bitkilerden fitokimyasalların taranması için ekstraksiyon yöntemleri, kalitatif ve kantitatif teknikler. Amerikan Uçucu Yağlar ve Doğal Ürünler Dergisi.5(2):29-32
- Jagessar RC.(2017). Passiflora edulis ve Vicia faba L.'nin (Fabaceae) etanolik ve sulu ekstraktının fitokimyasal tarama ve kromatografik profili. Farmakognozi ve Fitokimya Dergisi.6(6):1714-1721
- Gul R, Jan SU, Syed F, Sherani F, Nusrat Jahan.(2017).Ön Fitokimyasal Tarama, Alkaloitlerin Kantitatif Analizi ve Belucistan'a Yerli Ephedra intermedia'dan Ham Bitki Ekstraktlarının Antioksidan Aktivitesi. Bilimsel Dünya Dergisi.1-7
- Rubin, E., Hutter, F., Uygun, H. (1963). Kronik karbon tetraklorür zehirlenmesinde hücre çoğalması ve lif oluşumu. Morfolojik ve kimyasal bir çalışma. Amerikan Patoloji Dergisi 42, 715.
- Recnagal, R. (1983). Karbon tetraklorür hepatotoksisitesi, statüko ve gelecekteki beklentiler. Farmakolojik Bilimde Eğilimler 4, 129-131.
- Slater, TF (1978). Karaciğer Hasarı Üzerine Biyokimyasal Çalışmalar. Academic Press, New York, s. 1-44.
- Reitman, S., Frankel, S. (1957). Serum glutamat oksaloasetat transaminazlarının belirlenmesi için kolorimetrik bir yöntem. Amerikan Klinik Patoloji Dergisi 28, 56-63.
- Malloy, HT, Evelyn, KA (1937). Fotometrik kolorimetre ile bilirubin tayini. Biyolojik Kimya Dergisi 119, 481-490.
- Kind, PRN, Kings, EJ (1976). Serum bilirubin tayini. Journal Clinical Pathology 7, 322–330.
- Brand-Williams, W.; Cuvelier, ME; Berset, C. (1995). Antioksidan aktiviteyi değerlendirmek için bir serbest radikal yönteminin kullanılması. LWT—Gıda Bilimi. Teknoloji. 28, 25-30.
- Şah, NA; Han, MR; Ahmet, B.; Nuren, F.; Raşit, Ü.; Khan, RA (2013) Sida cordata'nın flavonoid bileşimi ve anti-serbest radikal potansiyeli üzerine araştırma. BMC Tamamlayıcı. Alternatif. Med, 13, 276.
- Zengin, G.; Aktümsek, A.; Güler, GİT; Çakmak, YS; Yıldıztugay, E. (2011). Centaurea urvillei DC'nin metanolik özütünün ve yağ asidi bileşiminin antioksidan özellikleri. abone Hayekiana Wagenitz. Kayıt Nat. Prod., 5, 123–132.
- Mitsuda, H.; Yasumoto, K.; Iwami, K. (1966). Linoleik asidin otooksidasyonu sırasında indol bileşiklerinin antioksidan etkisi. Nippon Eiyo Shokuryo Gakkaishi, 19, 210–214
- Baccanar, D.; Phillips, A.; Smith, S.; Sinski, D.; Burchall, J. (1975-12-02). "Escherichia coli dihidrofolat redüktazın saflaştırılması ve özellikleri" . Biyokimya . 14 (24): 5267-5273. doi : 10.1021/bi00695a006 . ISSN 0006-2960 . PMID 46 .
Dış bağlantılar
sınıflandırma |
---|
- Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Tıp Kütüphanesi'nde LiverTox