Trazodon - Trazodone

Trazodon
Trazodone.svg
Trazodon-from-HCl-xtal-Mercury-3D-balls.png
Klinik veriler
Ticari isimler Desyrel, Trittico, dünya çapında birçok marka
Diğer isimler AF-1161
AHFS / Drugs.com Monografi
MedlinePlus a681038
Lisans verileri
Bağımlılık
sorumluluğu
Hiçbiri
Bağımlılık
sorumluluğu
Hiçbiri

Yönetim yolları
Ağız yoluyla ( tabletler )
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
Farmakokinetik veriler
biyoyararlanım Ağızdan : %65
Protein bağlama %89–95
Metabolizma Karaciğer ( CYP3A4 , CYP2D6 , CYP1A2 ?)
metabolitler mCPP
Etki başlangıcı Ağızdan : 1 saat ( T max )
Eliminasyon yarı ömrü Trazodone IR : 7 saat
Trazodone ER : 10 saat
mCPP : 4–14 saat
Boşaltım İdrar : %70–75
Dışkı : %21
tanımlayıcılar
  • 2-{3-[4-(3-Klorofenil)piperazin-1-il]propil}[1,2,4]triazolo[4,3- a ]piridin-3( 2H )-on
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
IUPHAR/BPS
İlaç Bankası
Kimyasal Örümcek
ÜNİİ
fıçı
chebi
CHEMBL
CompTox Panosu ( EPA )
ECHA Bilgi Kartı 100.039.364 Bunu Vikiveri'de düzenleyin
Kimyasal ve fiziksel veriler
formül Cı- 19 , H 22 Cl K 5 O
Molar kütle 371,87  g·mol -1
3B model ( JSmol )
Erime noktası 87 °C (189 °F)
  • Clc4cccc(N3CCN(CCCN1/N=C2/C=C\C=C/N2C1=O)CC3)c4
  • InChI=1S/C19H22ClN5O/c20-16-5-3-6-17(15-16)23-13-11-22(12-14-23)8-4-10-25-19(26)24- 9-2-1-7-18(24)21-25/h1-3,5-7,9,15H,4,8,10-14H2 KontrolY
  • Anahtar:PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N KontrolY
  (Doğrulayın)

Birçok marka adı altında satılan trazodon , bir antidepresan ilaçtır. Majör depresif bozukluğu , anksiyete bozukluklarını ve diğer ilaçlarla birlikte alkol bağımlılığını tedavi etmek için kullanılır . Ağızdan alınır.

Yaygın yan etkiler arasında ağız kuruluğu , baygınlık hissi, kusma ve baş ağrısı bulunur. Daha ciddi yan etkiler arasında intihar , mani , düzensiz kalp hızı ve patolojik olarak uzun süreli ereksiyonlar sayılabilir . Hamilelik veya emzirme döneminde kullanımın güvenli olup olmadığı belirsizdir . Serotonin antagonisti ve geri alım inhibitörü (SARI) sınıfının bir fenilpiperazin bileşiğidir . Trazodon ayrıca yatıştırıcı etkilere sahiptir.

Trazodone, 1981 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi kullanım için onaylanmıştır . Jenerik bir ilaç olarak mevcuttur . 2019'da 23  milyondan fazla reçeteyle Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 25. ilaç oldu .

Tıbbi kullanımlar

Trazodone aşağıdaki tıbbi kullanımlara sahiptir:

Depresyon

Trazodonun birincil kullanımı majör depresyonun tedavisidir. Açık ve çift ​​kör çalışmalardan elde edilen veriler , trazodon'un antidepresan etkinliğinin amitriptilin , doksepin ve mianserin ile karşılaştırılabilir olduğunu göstermektedir . Ayrıca trazodon, anksiyolitik özellikler, düşük kardiyotoksisite ve nispeten hafif yan etkiler gösterdi.

Trazodon minimal antikolinerjik aktiviteye sahip olduğundan, ilk kullanıma sunulduğunda özellikle depresyonlu geriatrik hastalar için bir tedavi olarak memnuniyetle karşılandı. Üç çift kör çalışma, trazodon'un geriatrik hastalarda diğer antidepresanlarınkine benzer antidepresan etkinliğe sahip olduğunu bildirmiştir. Ancak trazodonun bir yan etkisi olan ortostatik hipotansiyon , baş dönmesine neden olabilir ve düşme riskini artırabilir, yaşlı hastalar için yıkıcı sonuçlar doğurabilir; bu nedenle, sedasyonla birlikte bu yan etki, antikolinerjik aktivite eksikliğini paylaşan ancak yan etki profilinin geri kalanını paylaşmayan daha yeni bileşiklerle karşılaştırıldığında, trazodonu bu popülasyon için genellikle daha az kabul edilebilir hale getirir. Yine de trazodon, şiddetli ajitasyon ve uykusuzluk çeken depresyonlu geriatrik hastalar için sıklıkla yararlıdır.

Trazodon genellikle depresyon tedavisi için 150 ila 300 mg/gün dozunda kullanılır. Diğer antidepresanları artırmak için veya tedaviyi başlatırken daha düşük dozlar da kullanılmıştır. Daha şiddetli depresyon vakalarında, örneğin hastanede yatan hastalarda 600 mg/gün'e kadar daha yüksek dozlar kullanılmıştır. Trazodon genellikle günde birkaç kez uygulanır, ancak günde bir kez uygulama benzer şekilde etkili olabilir.

Uykusuzluk hastalığı

Düşük doz trazodon uykusuzluk tedavisinde endikasyon dışı kullanılmaktadır . Son zamanlarda yapılan iki inceleme, çoğu çalışma depresif bireylerde yapılmış olmasına rağmen , trazodon'un uykusuzluk için en çok reçete edilen ikinci ajan olduğunu buldu . 2017 ve 2018'de yayınlanan sistematik incelemeler ve meta-analizler , trazodon'un hem depresif hem de depresif olmayan bireylerde uykusuzluk için önemli ölçüde etkili bir ilaç olduğunu bulmuştur. Trazodon, uykusuzluk için 25 ila 100 mg/gün aralığındaki dozlarda kullanılır. Geçmişte, 100 mg/gün'den fazla dozlar da çalışıldı.

Diğer etiket dışı kullanımlar

Diğer etiket dışı ve araştırma amaçlı kullanımlar aşağıda listelenmiştir:

Mevcut formlar

Trazodon, ağızdan alım için 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg ve 300 mg tabletler şeklinde mevcuttur .

150 mg ve 300 mg'da tablet olarak uzatılmış salimli bir formülasyon da mevcuttur.

Yan etkiler

Antikolinerjik yan etkileri olmaması nedeniyle , trazodon özellikle antimuskarinik etkilerin özellikle sorunlu olduğu durumlarda yararlıdır (örn., iyi huylu prostat hiperplazisi, kapalı açılı glokom veya şiddetli kabızlığı olan hastalarda). Trazodone'nin sedasyona neden olma eğilimi iki ucu keskin bir kılıçtır. Birçok hasta için ajitasyon, anksiyete ve uykusuzluktan kurtulma hızlı olabilir; Önemli psikomotor geriliği ve düşük enerji hissi olan kişiler dahil olmak üzere diğer hastalar için, trazodonun terapötik dozları sedasyon nedeniyle tolere edilemeyebilir. Trazodon yol açmaktadır, ortostatik hipotansiyon , muhtemelen α bir sonucu olarak, bazı kişilerde, 1 -adrenerjik reseptör blokajı. Bipolar bozukluğun maskesinin düşürülmesi, trazodon ve diğer antidepresanlar ile ortaya çıkabilir.

Trazodon için önlemler , trazodon ve 18 yaşın altındaki bilinen aşırı duyarlılığı içerir ve diğer antidepresan ilaçlarla birlikte kullanıldığında, intihar düşünceleri veya eylemleri olasılığını artırabilir.

Trazodonun, nöbetleri kontrol altına almak için ilaçlarla birlikte alan az sayıda hastada nöbetlere neden olduğu bildirilmiştir.

Trazodon, SSRI antidepresan sınıfının gerçek bir üyesi olmasa da, SSRI'ların birçok özelliğini, özellikle de ilaç çok hızlı bir şekilde durdurulursa devamsızlık sendromu olasılığını paylaşır . Bu nedenle, ilacı bırakırken, genellikle dozu belirli bir süre içinde kademeli olarak azaltarak dikkatli olunmalıdır.

İntihar

Antidepresanlar, çocuklarda ve genç erişkinlerde intihar düşüncesi ve davranışı riskini artırabilir. Bu nedenle intihar düşünceleri ve davranışlarının ortaya çıkması için yakın izleme önerilir.

sedasyon

Trazodon, otomobil veya makine kullanmak gibi potansiyel olarak tehlikeli görevlerin yerine getirilmesi için gerekli olan zihinsel ve/veya fiziksel yetenekleri bozabileceğinden, hasta, bu tür faaliyetlerde kusurluyken girmemesi konusunda uyarılmalıdır. Geri dönüşümlü MAOI antidepresan ilaç moklobemid ile karşılaştırıldığında, trazodon ile daha fazla uyanıklık bozukluğu meydana gelir.

kalp

Vaka raporları, hem önceden var olan mitral kapak prolapsusu olan hastalarda hem de kişisel ve ailede kalp hastalığı öyküsü olan hastalarda trazodon tedavisi ile ilişkili olarak ortaya çıkan kardiyak aritmileri kaydetmiştir .

Trazodon tedavisi ile QT uzaması bildirilmiştir. Tanımlanan aritmi , izole PVC'leri , ventriküler çiftleri ve iki hastada kısa ventriküler taşikardi ataklarını (üç ila dört atım) içerir . Trazodon ile tedavi edilen ve önceden kalp hastalığı olan hastalarda ve önceden kalp hastalığı olmayan bazı hastalarda aritmi ile ilgili birkaç pazarlama sonrası rapor yapılmıştır. Prospektif çalışmaların sonuçları elde edilene kadar, önceden kalp hastalığı olan hastalar, özellikle kardiyak aritmiler açısından yakından izlenmelidir. Trazodon, miyokard enfarktüsünün ilk iyileşme evresinde kullanılması tavsiye edilmez. QT aralığını uzatan veya CYP3A4 inhibitörleri olan ilaçların birlikte uygulanması kardiyak aritmi riskini artırabilir.

priapizm

Trazodon ile ilişkili nispeten nadir bir yan etki , muhtemelen α-adrenerjik reseptörlerdeki antagonizmasından dolayı priapizmdir . 200'den fazla vaka rapor edilmiştir ve üretici, herhangi bir anormal erektil fonksiyonun insidansının trazodon ile tedavi edilen 6.000 erkek hastada yaklaşık bir olduğunu tahmin etmektedir. Bu yan etki için risk, tedavinin ilk ayında düşük dozlarda (yani <150 mg/gün) en yüksek gibi görünmektedir. Uzamış veya uygun olmayan ereksiyonlar dahil olmak üzere herhangi bir anormal erektil fonksiyonun erken tanınması önemlidir ve trazodon tedavisinin kesilmesini gerektirmelidir. Klinik raporlar ayrıca kadınlarda artan libido , klitoris priapizmi ve spontan orgazmlar dahil olmak üzere trazodon ile ilişkili psikoseksüel yan etkileri tanımlamıştır .

Başka

Muhtemelen reaktif metabolitlerin oluşumuna bağlı olarak nadiren karaciğer toksisitesi vakaları gözlenmiştir.

Trazodon alan kişilerde yüksek prolaktin konsantrasyonları gözlenmiştir. Yaklaşık 1,5 ila 2 kat artmış görünüyorlar.

Hamilelik ve emzirme

İnsanlarda yeterli veri bulunmamaktadır. Kullanım, tedavi edilecek durumun ciddiyetine göre gerekçelendirilmelidir.

aşırı doz

Serotonin sendromunu hızlandıran yüksek doz trazodon vakaları bildirilmiştir . Trazodon ile birden fazla SSRI alan ve serotonin sendromunu hızlandıran hastaların raporları da vardır.

Trazodon , aşırı doz durumlarında, özellikle alınan tek ajan olduğunda , TCA'lardan , MAOI'lerden ve diğer birkaç ikinci nesil antidepresandan nispeten daha güvenli görünmektedir . Ölümler nadirdir ve 6.000-9.200 mg kadar yüksek dozların alınmasından sonra sorunsuz iyileşmeler bildirilmiştir. Bir raporda, 294 aşırı doz vakasının 9'u ölümcül olmuştur ve dokuz hastanın tümü de başka merkezi sinir sistemi (CNS) depresanları almıştır. Trazodon doz aşımı meydana geldiğinde, klinisyenler potansiyel olarak ciddi bir toksik etki olan düşük kan basıncını dikkatle izlemelidir . Ölümcül bir trazodon doz aşımı raporunda, torsades de pointes ve tam atriyoventriküler blok gelişmiş, bunu takiben çoklu organ yetmezliği gelişmiştir ve başvuruda trazodon plazma konsantrasyonu 25.4 mg/L'dir.

Trazodon için spesifik bir antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi bu nedenle semptomatik ve destekleyici olmalıdır. Aşırı doz aldığından şüphelenilen herhangi bir kişi, mümkün olan en kısa sürede bir hastanede değerlendirilmelidir. Aktif kömür ve zorlu diürez ilacın eliminasyonunu kolaylaştırmada faydalı olabilir, gastrik lavajın alındıktan sonraki ilk saat içinde yapılmadığı takdirde faydalı olmadığı gösterilmiştir.

Etkileşimler

Trazodon, CYP3A4 , CYP2D6 ve CYP1A2 dahil olmak üzere çeşitli karaciğer enzimleri tarafından metabolize edilir . Bu aktif metabolit , meta -chlorophenylpiperazine (mCPP) CYP3A4 ile oluşturulur ve CYP2D6 tarafından metabolize edildiği bilinmektedir. Yukarıda bahsedilen enzimlerin çeşitli diğer maddeler tarafından inhibisyonu veya indüklenmesi, trazodon ve/veya mCPP'nin metabolizmasını değiştirerek kan konsantrasyonlarının artmasına ve/veya azalmasına neden olabilir. Söz konusu enzimlerin birçok ilaç, bitki ve gıda tarafından inhibe edildiği ve indüklendiği bilinmektedir ve bu nedenle trazodon bu maddelerle etkileşime girebilir . Güçlü gibi CYP3A4 inhibitörleri klaritromisin , eritromisin , fluvoksamin , greyfurt suyu , ketokonazol ve ritonavir gibi CYP3A4 indüserleri ise, trazodon artan konsantrasyonlarına yol ve mCPP konsantrasyonları düşük olmasına yol açabilir karbamazepin , enzalutamide , fenitoin , fenobarbital , ve sarı kantaron sonuçlanabilir azalmış trazodon konsantrasyonlarında ve artan mCPP konsantrasyonlarında. CYP2D6 inhibitörleri hem trazodon hem de mCPP konsantrasyonlarının artmasına neden olabilirken CYP2D6 indükleyicileri konsantrasyonlarını azaltabilir. Güçlü CYP2D6 inhibitörlerinin örnekleri arasında bupropion , kannabidiol , duloksetin , fluoksetin , paroksetin , kinidin ve ritonavir bulunurken, CYP2D6 indükleyicileri arasında deksametazon , glutetimid ve haloperidol bulunur . CYP1A2 inhibitörleri trazodon konsantrasyonlarını artırabilirken CYP1A2 indükleyicileri trazodon konsantrasyonlarını azaltabilir. Güçlü CYP1A2 inhibitörlerinin örnekleri arasında etinilestradiol ( hormonal doğum kontrolünde bulunur ), florokinolonlar (örn., siprofloksasin ), fluvoksamin ve sarı kantaron bulunurken, güçlü CYP1A2 indükleyicileri arasında fenitoin, rifampin , ritonavir ve tütün bulunur .

Bir çalışma, güçlü bir CYP3A4 ve CYP2D6 inhibitörü ve orta düzeyde CYP1A2 indükleyicisi olan ritonavirin, trazodon pik seviyelerini 1,34 kat artırdığını , eğri altındaki alan seviyelerini 2,4 kat artırdığını ve trazodon klerensini %50 azalttığını buldu. Bu bulantı , hipotansiyon ve senkop gibi yan etkilerle ilişkilendirildi . Başka bir çalışma, güçlü CYP3A4 indükleyicisi karbamazepinin, trazodon konsantrasyonlarını %60 ila 74 oranında azalttığını buldu. Güçlü CYP2D6 inhibitörü tioridazinin, trazodon konsantrasyonlarını 1,36 kat ve mCPP konsantrasyonlarını 1,54 kat arttırdığı bildirilmiştir. Öte yandan, CYP2D6 genotipinin trazodon tedavisi ile trazodon veya mCPP konsantrasyonlarını öngördüğü bulunmamakla birlikte, baş dönmesi ve uzamış düzeltilmiş uzamış düzeltilmiş QT aralığı gibi yan etkilerle koreledir .

Trazodonun seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar), trisiklik antidepresanlar (TCA'lar) veya monoamin oksidaz inhibitörleri ile kombinasyonu teorik olarak serotonin sendromu riski taşır . Ancak trazodon, SSRI'lar ile kombinasyon halinde incelenmiştir ve bu bağlamda güvenli olduğu görülmüştür. Öte yandan, trazodon ve fluoksetin veya paroksetin kombinasyonları ile aşırı sedasyon ve serotonin sendromu vakaları bildirilmiştir. Bu, serotonin sisteminin kombine güçlenmesinden kaynaklanıyor olabilir. Bununla birlikte, fluoksetin ve paroksetinin güçlü CYP2D6 inhibitörleri olması ve fluoksetinin ayrıca zayıf veya orta derecede bir CYP3A4 inhibitörü olmasıyla da ilgili olabilir. Buna göre fluoksetinin, trazodon ve mCPP düzeylerini sırasıyla 1,31 ila 1,65 kat ve 2,97 ila 3,39 kat artırdığı bildirilmiştir.

Sigara içenler daha düşük trazodon seviyelerine ve daha yüksek mCPP/trazodon oranlarına sahiptir. Sigara içenlerde trazodon düzeyleri %30 daha düşüktü ve mCPP/trazodon oranı sigara içenlerde 1.29 kat daha yüksekti, buna karşın mCPP konsantrasyonları sigara içenler ve içmeyenler arasında farklı değildi. Sigara içmenin CYP1A2'yi indüklediği bilinmektedir ve bu, bu bulgulara dahil olabilir.

Farmakoloji

farmakodinamik

Trazodon (ve metabolit)
Alan Trazodon mCPP Türler Referans
SERT 160–>10.000 202–432 İnsan
≥8500 ≥1.940 İnsan
DAT ≥7,400 ND İnsan
5- HT1A 96–118 44–400 İnsan
5- HT1B >10.000 89-501 İnsan
5- HT1D 106 210–1.300 İnsan
5- HT1E >10.000 ND İnsan
5-HT 1F ND ND ND ND
5- HT2A 20–45 32–398 İnsan
5- HT2B 74–189 3.2–63 İnsan
5- HT2C 224-402 3.4–251 İnsan
5-HT 3 >10.000 427 İnsan
5-HT 4 ND ND ND ND
5- HT5A >10.000 1.354 İnsan
5-HT 6 >10.000 1.748 İnsan
5-HT 7 1.782 163 İnsan
α 1 12–42 97-2,900 İnsan
  α 1A 153 1.386 İnsan
  α 1B ND 915 İnsan
  α 1D ND ND ND ND
α 2 106-490 112–570 İnsan
  α 2A 728 145 İnsan
  α 2B ND 106 İnsan
  α 2C 155 124 İnsan
β >10.000 2.500 İnsan
  β 1 >10.000 2.359 İnsan
  β 2 >10.000 3.474 İnsan
D 1 3.730 7000 İnsan
D 2. ≥3,500 >10.000 İnsan
D 3. 353 >10.000 Fare
D 4 703 ND İnsan
D 5 >10.000 >10.000 İnsan
H 1 220–1,100 326 İnsan
H 2 3.290 ND İnsan
H 3 >10.000 ND Gine domuzu
H 4 >10.000 ND İnsan
mAChR'ler >10.000 >10.000 İnsan
nAChR'ler >10.000 >10.000 İnsan
σ 1 >10.000 ND Fare
σ 2 536 8.350 Fare
ben 1 ND 759 Fare
NMDAR
(MK-801)
>10.000 ND Fare
VDCC'ler >10.000 6.043 Fare
Değerler K i (nM) dir . Değer ne kadar küçükse, ilaç bölgeye o kadar güçlü bağlanır.

Trazodon bir karışık agonisti ve antagonisti çeşitli arasında serotonin reseptörleri , antagonist adrenerjik reseptörler , zayıf histamin H 1 reseptör antagonisti, ve zayıf serotonin geri alım inhibitörü . Daha özel olarak ise, bu bir antagonistidir 5-HT 2A ve 5-HT 2B reseptör , bir kısmi agonist arasında 5-HT 1A reseptör , ve bir antagonist alfa 1 - ve α 2 -adrenerjik reseptörler . Ayrıca, a, ligandı bir 5-HT 2C reseptör alt ile afinite , 5-HT için daha 2A reseptörü. Bununla birlikte, trazodon'un 5- HT2C reseptörünün tam agonisti , kısmi agonisti veya antagonisti olarak etki gösterip göstermediği bilinmemektedir . Trazodon bir 5-HT olan 1A benzer reseptör kısmi agonisti buspiron ve tandospiron ancak nispeten daha büyük olan intrinsik aktivitesi . Zayıf bir dizi afinite (K i ) insan de trazodon için rapor edilmiştir histamin H 1 reseptörü 220 nM, 350 nM, 500 nM, 1,100 nM de dahil olmak üzere,.

Trazodon, meta- klorofenilpiperazin (mCPP) olarak bilinen minör bir aktif metabolite sahiptir ve bu metabolit, trazodonun farmakolojik özelliklerine bir dereceye kadar katkıda bulunabilir. Trazodonun aksine, mCPP çeşitli serotonin reseptörlerinin bir agonistidir. Bu α için nispeten düşük eğilimlidir 1 trazodon farklı adrenerjik reseptörler, ancak α için yüksek afinite yapar 2 H için adrenerjik reseptörleri ve zayıf afinite 1 reseptörü. Serotonin reseptörleri ile doğrudan etkileşimlere ek olarak, mCPP, fenfluramin ve MDMA gibi maddelere benzer şekilde bir serotonin salma maddesidir . Bununla birlikte, bu serotonin salma maddelerinin aksine, mCPP'nin uzun süreli serotonin tükenmesine neden olduğu görülmemektedir (serotonerjik nörotoksisite ile ilişkili olduğu düşünülen bir özellik ).

Trazodon'un 5- HT2A reseptör antagonizmi ve zayıf serotonin geri alım inhibisyonu, serotonin antagonisti ve geri alım inhibitörü (SARI) tipi bir antidepresan olarak ortak etiketinin temelini oluşturur .

Hedef doluluk çalışmaları

Çalışmalar, kandaki ve beyindeki trazodon konsantrasyonlarına ve trazodon'un söz konusu insan hedeflerine olan afinitelerine dayalı olarak trazodon tarafından hedef bölgelerin doluluk oranını tahmin etmiştir. Beyin 5- HT2A reseptörlerinin yaklaşık yarısı 1 mg trazodon tarafından bloke edilir ve esasen tüm 5- HT2A reseptörleri 10 mg trazodon ile doyurulur, ancak klinik olarak etkili hipnotik trazodon dozları 25-100 mg aralığındadır. Serotonin taşıyıcısının (SERT) trazodon tarafından işgal edilmesinin 100 mg/gün'de %86 ve 150 mg/gün'de %90 olduğu tahmin edilmektedir. Trazodon , 100 ila 150 mg/gün dozlarında 5- HT2A ve 5- HT2C reseptörlerini neredeyse tamamen işgal edebilir . Bir dizi başka sitede de önemli doluluklar meydana gelebilir. Bununla birlikte, başka bir çalışma , trazodon tarafından SERT ve 5- HT2A reseptörlerinin çok daha düşük doluluk oranına sahip olduğunu tahmin etmiştir .

Farklı dozlarda trazodon tarafından biyolojik hedeflerin tahmini işgali
Hedef Tahmini hedef doluluk
50 mg/gün 100 mg/gün 150 mg/gün
SERT %75 %86 %90
5- HT1A %91 %95 %97
5- HT1D %91 %95 %97
5- HT2A %97 %98 %99
5- HT2B %94 %97 %98
5- HT2C %83 %91 %94
5-HT 7 %39 %56 %66
α 1A %88 %94 %96
α 2A %61 %75 %82
α 2C %88 %94 %96
D 4 %62 %76 %83
H 1 %84 %91 %94
Çok düşük (<%25–33): NET, DAT, 5-HT 1B , 5-HT 1E , 5-HT 3 , 5-HT 5A , 5-HT 6 , β 1 , β 2 , D 5 , H 4 , mAChR'ler, nAChR'ler. Düşük (<%50): D 1 , D 2 . Belirlenmedi : α 1B , α 2B , D 3 . Not: Başka bir çalışmada çok daha düşük doluluklar tahmin edilmiştir.

Klinik etkilere uygunluk

Trazodon, anksiyete ve depresyona karşı terapötik faydalarına aracılık etmek için ağırlıklı olarak bir 5- HT2A reseptör antagonisti olarak hareket edebilir . Serotonin geri alımı ve 5- HT2C reseptörleri üzerindeki inhibitör etkileri nispeten zayıftır. Bu özelliklerle ilgili olarak, trazodon, seçici serotonin geri alım inhibitörlerine (SSRI'lar) benzer özelliklere sahip değildir ve mirtazapin gibi diğer 5- HT2C antagonistlerinin aksine, iştah artışı ve kilo alımı ile özellikle ilişkili değildir . 5-HT, Orta derecede 1A ölçüde trazodon antidepresan ve anksiyolitik eylemlere de katkıda bulunabilir kısmi agonizm.

Birleştirilen 5-HT eylemleri 2A ve 5-HT 2C reseptör antagonizması ile serotonin geri alım inhibisyonu sadece orta düzeyde de trazodon yüksek doz meydana gelir. Antidepresan etki için etkili olanlardan daha düşük trazodon dozları, uykusuzluğun etkili tedavisi için sıklıkla kullanılır. Düşük doz bir 5-HT olarak trazodon en kuvvetli işlemleri yararlanma 2A H bir antagonisti olarak alıcı antagonist, ve özellikleri 1 ve α 1 adrenerjik reseptörleri, ancak SERT veya 5-HT yararlanabilmesi yeterince yok 2C önleyici özellikleri zayıftır. Uykusuzluk, bir SSRI ile tedaviden sonra depresyonun en sık görülen kalıntı semptomlarından biri olduğundan, majör depresif epizodu olan hastalar için genellikle bir hipnotik gereklidir. Bir hipnotik sadece potansiyel olarak uykusuzluğun kendisini rahatlatmakla kalmaz, aynı zamanda majör depresyonlu hastalarda uykusuzluğun tedavisi de enerji kaybı ve depresif ruh hali gibi diğer semptomların iyileşmesi nedeniyle remisyon oranlarını artırabilir. Bu nedenle, düşük dozlarda trazodon depresif hastalarda uykuyu iyileştirme yeteneği, trazodonun diğer antidepresanların etkinliğini artırabildiği önemli bir mekanizma olabilir.

Trazodon en kuvvetli α 1 adrenerjik blokaj bazı neden olabilir yan etkileri gibi ortostatik hipotansiyon ve sedasyon . Bunun aksine, 5-HT ile birlikte 2A ve H 1 reseptör antagonisti, bir olarak etkinliğine katkıda bulunabilir hipnotiğin . Trazodon, muskarinik asetilkolin reseptörleri için herhangi bir afiniteden yoksundur , bu nedenle antikolinerjik yan etkiler üretmez .

Seçici olmayan bir serotonin reseptör modülatörü ve serotonin salma maddesi olan mCPP, trazodon'un aktif bir metabolitidir ve muhtemelen terapötik yararlarında bir rol oynadığı öne sürülmüştür. Bununla birlikte, araştırmalar bu hipotezi desteklememiştir ve mCPP aslında trazodon'un etkinliğini antagonize edebilir ve ek yan etkiler üretebilir.

farmakokinetik

Trazodon oral uygulamadan sonra iyi emilir . Bu biyo- 65 ila% 80 olduğu. Trazodon doruk kan seviyeleri alımdan 1 ila 2 saat sonra ortaya çıkar ve metabolit mCPP'nin doruk seviyeleri 2 ila 4 saat sonra ortaya çıkar. Emilim biraz geciktirilir ve gıda tarafından arttırılır.

Trazodon herhangi bir dokuya sekestre edilmez . İlaç % 89-95 proteine ​​bağlıdır . Dağılım hacmi trazodon 0.8 L ila 1.5 / kg'dır. Trazodon oldukça lipofiliktir .

Metabolik yollar metabolizmasında yer alan, iyi karakterize değildir. Her durumda, sitokrom P450 enzimleri CYP3A4 , CYP2D6 ve CYP1A2'nin tümü değişen derecelerde dahil olabilir. Trazodonun karaciğer tarafından hidroksilasyon , N- oksidasyon ve N- dealkilasyon yoluyla geniş ölçüde metabolize edildiği bilinmektedir . Bir dihidrodiol metaboliti (hidroksilasyon yoluyla), meta- klorofenil halkasının para pozisyonunda hidroksillenmiş bir metabolit (CYP2D6 yoluyla), oksotriazolepiridinpropionik asit (TPA) ve mCPP (her ikisi de N- dealkilasyonu yoluyla) dahil olmak üzere trazodon'un çeşitli metabolitleri tanımlanmıştır . CYP3A4'ün aracılık ettiği piperazinil nitrojen ve piperazinil nitrojeninin N-oksidasyonu ile oluşan bir metabolit. CYP1A2, CYP2D6 ve CYP3A4 genotiplerinin tümü, trazodon veya mCPP konsantrasyonlarını öngörmemektedir. Her durumda, trazodon metabolizmasında büyük bireyler arası farklılıklar vardır. Ek olarak, bir CYP2D6 substratı olan dekstrometorfanın zayıf metabolizörleri, mCPP'yi daha yavaş ortadan kaldırır ve yoğun metabolize edicilere göre daha yüksek mCPP konsantrasyonlarına sahiptir.

mCPP, CYP3A4 tarafından trazodondan oluşturulur ve CYP2D6 tarafından hidroksilasyon yoluyla (bir para- hidroksile metabolite) metabolize edilir. Trazodonun farmakolojik etkilerine katkıda bulunabilir. mCPP seviyeleri, trazodon ile tedavi sırasında trazodon seviyelerinin sadece %10'udur, ancak yine de, mCPP tek başına uygulandığında insanlarda psişik ve fiziksel etkiler ürettiği bilinen konsantrasyonlarda mevcuttur. Her durumda, serotonin antagonizması gibi trazodonun eylemleri, mCPP'ninkileri kısmen bastırabilir. Bir metabolit olarak mCPP üretiminin bir sonucu olarak, trazodon uygulanan hastalar , MDMA ("ecstasy") varlığı için EMIT II idrar testlerinde pozitif test yapabilir .

Trazodonun ortalama kan eliminasyon yarı ömrü bifaziktir: ilk fazın yarı ömrü 3 ila 6 saattir ve sonraki fazın yarı ömrü 5 ila 9 saattir. mCPP'nin eliminasyon yarı ömrü 4 ila 14 saattir ve trazodondan daha uzundur. Metabolitler glukonik asit veya glutatyona konjuge edilir ve 14 C etiketli trazodon'un yaklaşık %70 ila 75'inin 72 saat içinde idrarla atıldığı bulundu. Kalan ilaç ve metabolitleri, biliyer eliminasyon yoluyla feçesle atılır. İlacın %1'den azı değişmemiş halde atılır. Oral bir trazodon dozundan sonra, idrarda TPA ve konjugatlar olarak %20, dihidrodiol metaboliti olarak %9 ve konjuge olmayan mCPP olarak %1'den az atıldığı bulundu. mCPP, diğer trazodon metabolitlerine benzer şekilde glukuronidlenir ve sülfatlanır.

Kimya

Trazodon , her biri onun türevleri olan nefazodon ve etoperidon ile kimyasal olarak ilişkili bir triazolopiridin türevi ve bir fenilpiperazindir .

Tarih

Trazodone, 1960'larda İtalya'da Angelini Research Laboratories tarafından ikinci nesil bir antidepresan olarak geliştirildi . Hastaların incelenmesinden ileri sürülen ve majör depresyonun azalmış bir ağrı eşiği ile ilişkili olduğunu öne süren zihinsel ağrı hipotezine göre geliştirilmiştir . Geliştirildiği sırada mevcut olan diğer çoğu antidepresanın keskin aksine, trazodon, muskarinik kolinerjik reseptörler üzerinde minimal etkiler göstermiştir. Trazodone, tüm dünyada birçok ülkede patentli ve pazarlanmıştır. 1981 yılında Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmıştır ve ABD'de onaylanan ilk non- trisiklik veya MAOI antidepresandır.

Toplum ve kültür

jenerik isimler

Trazodone olan jenerik isim ilaç ve bir INN , BAN ve DCF ederken, trazodon hidroklorür onun olduğu USAN , USP , BANM ve JAN .

Marka isimleri

Trazodone, dünya çapında çok sayıda marka adı altında pazarlanmaktadır. Başlıca marka isimleri arasında Desyrel (dünya çapında), Donaren (Brezilya), Molipaxin (İrlanda, Birleşik Krallık), Oleptro (Amerika Birleşik Devletleri), Trazorel (Kanada) ve Trittico (dünya çapında) bulunmaktadır.

Referanslar

Dış bağlantılar