Tianeptin - Tianeptine

tianeptin

Klinik veriler
Ticari isimler	Stablon, Coaxil, diğerleri
Diğer isimler	S-1574; JNJ-39823277; TPI-1062
AHFS / Drugs.com	Uluslararası İlaç İsimleri
Yönetim yolları	Ağızla
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
Farmakokinetik veriler
biyoyararlanım	%99
Protein bağlama	%95
Metabolizma	karaciğer
Eliminasyon yarı ömrü	2.5–3 saat 4–9 saat ( yaşlılar )
Boşaltım	İdrar : %65 Dışkı : %15
tanımlayıcılar
IUPAC adı 7 - [(3-kloro-6-metil-5,5-diokso-11 , H -benzo [ c ] [2,1] benzotiazepin-11-il) amino] -heptanoik asit
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
IUPHAR/BPS
Kimyasal Örümcek
ÜNİİ
fıçı
CHEMBL
CompTox Panosu ( EPA )
ECHA Bilgi Kartı	100.131.750 100.069.844, 100.131.750
Kimyasal ve fiziksel veriler
formül	C 21 H 25 Cl N 2 O 4 S
Molar kütle	436,95  g·mol -1
3B model ( JSmol )
gülümser Clc1cc2c(cc1)C(c3c(N(C)S2(=O)=O)cccc3)NCCCCCCC(=O)O
InChI InChI=1S/C21H24ClN2NaO4S/c1-24-18-9-6-5-8-16(18)21(23-13-7-3-2-4-10-20(25)26)17-12- 11-15(22)14-19(17)29(24,27)28/h5-6,8-9,11-12,14,21,23H,2-4,7,10,13H2,1H3, (H,25,26) Y Anahtar:JICJBGPOMZQUBB-UHFFFAOYSA-N Y
nY (bu nedir?) (doğrulayın)

Tianeptin , marka isimleri altında satılan Stablon® ve Coaxil diğerleri arasında, bir bir atipik antidepresan tedavisi çoğunlukla kullanılan majör depresif bozukluk da tedavi etmek için kullanılabilir, ancak, anksiyete , astım ve irritabl barsak sendromu .

Tianeptin antidepresan ve anksiyolitik etkilere sahiptir ve göreceli olarak sedatif , antikolinerjik ve kardiyovasküler yan etkilerden yoksundur . Atipik olarak hareket bulunmuştur agonist arasında μ-opioid reseptörü üzerinde klinik ihmal edilebilir etkilere sahip δ- ve κ-opioid reseptörlerinin .

Tianeptin, 1960'larda Fransız Tıbbi Araştırma Derneği tarafından keşfedildi ve patenti alındı. Şu anda, tianeptin Fransa'da onaylanmıştır ve Laboratories Servier SA tarafından üretilip pazarlanmaktadır ; ayrıca bir dizi başka Avrupa ülkesinde Coaxil ticari adı altında ve Asya'da ( Singapur dahil ) ve Latin Amerika'da Stablon ve Tatinol olarak pazarlanmaktadır ancak Avustralya , Kanada , Yeni Zelanda , Birleşik Krallık veya Amerika Birleşik Devletleri .

Tıbbi kullanımlar

Depresyon ve anksiyete

Tianeptin, amitriptilin , imipramin ve fluoksetin ile karşılaştırılabilir , ancak önemli ölçüde daha az yan etki ile ciddi depresif ataklara ( majör depresyon ) karşı etkinlik gösterir . Birlikte var olan depresyon ve anksiyetesi olan bir grup insanda maprotilinden daha etkili olduğu gösterildi . Tianeptin zamanda önemli gösterir anksiyolitik özelliklere de dahil olmak üzere anksiyete bozuklukları spektrumu tedavisinde faydalı olan panik bozukluk , bu% 35 tatbik ettiği bir çalışma ile kanıtlandığı gibi, CO ₂ gazı ( karbojen üzerine) paroksetin veya tianeptindir tedavisi eşdeğer panik bloke edici etkiler gösterdi. Pek çok antidepresan gibi ( bupropion , seçici serotonin geri alım inhibitörleri , serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörleri , moklobemid ve diğerleri dahil), depresyona bağlı bilişsel işlev bozukluğu olan kişilerde biliş üzerinde faydalı bir etkiye sahip olabilir . Mısır'da 2005 yılında yapılan bir araştırma, tianeptinin depresyon ve sertleşme bozukluğu olan erkeklerde etkili olduğunu gösterdi .

Tianeptinin depresyonda, Parkinson hastalığında ve travma sonrası stres bozukluğunda fluoksetin ve moklobemid kadar güvenli ve etkili olduğu bulunmuştur .

Diğer kullanımlar

İrritabl bağırsak sendromunun tedavisinde amitriptilin ile etkinliğini ve tolere edilebilirliğini karşılaştıran bir klinik çalışma , tianeptinin en az amitriptilin kadar etkili olduğunu ve ağız kuruluğu ve kabızlık gibi daha az belirgin yan etki ürettiğini göstermiştir.

Tianeptinin astım için çok etkili olduğu bildirilmiştir . Ağustos 1998'de, Dr. Fuad Lechin ve en meslektaşları Venezuela Merkez Üniversitesi Deneysel Tıp Enstitüsü Karakas 52 haftanın sonuçlarını yayınladı randomize kontrollü çalışma astımlı çocukların; tianeptin alan gruplardaki çocuklarda klinik değerlendirmede keskin bir düşüş ve akciğer fonksiyonlarında artış oldu. İki yıl önce, plazmadaki serbest serotonin ile semptomatik kişilerde astımın şiddeti arasında yakın, pozitif bir ilişki bulmuşlardı . Tianeptin, hem plazmadaki serbest serotonini azalttığı hem de trombositlerde alımı arttırdığı bilinen tek ajan olduğundan, plazmadaki serbest serotonin düzeylerini düşürmenin yardımcı olup olmayacağını görmek için onu kullanmaya karar verdiler. Kasım 2004'e kadar, iki çift kör, plasebo kontrollü çapraz deneme ve yedi yıldan fazla süren 25.000'den az kişiyle açık etiketli bir çalışma vardı ve her ikisi de etkililik gösteriyordu.

Tianeptin ayrıca antikonvülzan ve analjezik etkilere sahiptir ve İspanya'da Ocak 2007'de sona eren bir klinik çalışma, tianeptinin fibromiyaljiye bağlı ağrının tedavisinde etkili olduğunu göstermiştir . Tianeptinin dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğunun tedavisinde minimal yan etkilerle etkinliği olduğu gösterilmiştir .

Kontrendikasyonlar

Bilinen kontrendikasyonlar şunları içerir:

• Tianeptine veya tabletin yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

Yan etkiler

Diğer trisiklik antidepresanlarla karşılaştırıldığında , önemli ölçüde daha az kardiyovasküler, antikolinerjik (ağız kuruluğu veya kabızlık gibi), yatıştırıcı ve iştah açıcı etkiler üretir . Yakın tarihli bir gözden geçirme, hepatotoksisiteye (karaciğer hasarı) neden olmaya en yatkın antidepresanlar arasında olduğunu, ancak bu endişeyi destekleyecek kanıtların sınırlı kalitede olduğunu buldu. Diğer trisiklik antidepresanların aksine, tianeptin kalp fonksiyonunu etkilemez. μ-opioid reseptör agonistleri bazen indükleyebilir öfori zaman, tianeptin yapar hem de normal tedavi, yüksek dozlarda,. Tianeptin ayrıca yüksek dozlarda uzun süreli kullanımdan sonra aşırı dikkat gerektiren ciddi yoksunluk semptomlarına neden olabilir.

Frekansa göre

Kaynaklar:

Yaygın (>%1 sıklık)

Yaygın olmayan (%0,1-1 sıklık)

Nadir (<%0,1 sıklık)

Farmakoloji

farmakodinamik

Atipik μ-opioid reseptör agonisti

2014 yılında, tianeptinin insan proteinlerini kullanan bir μ-opioid reseptörü (MOR) tam agonisti olduğu bulundu . Ayrıca, yaklaşık 200 kat daha düşük potensli olmasına rağmen , δ-opioid reseptörünün (DOR) tam bir agonisti olarak hareket ettiği bulundu . Aynı araştırmacılar daha sonra MOR'un farelerde tianeptinin akut ve kronik antidepresan benzeri davranışsal etkileri için gerekli olduğunu ve birincil metabolitinin bir MOR agonisti ile benzer aktiviteye sahip olduğunu ancak eliminasyon yarı ömrünün çok daha uzun olduğunu buldular . Ayrıca, tianeptin , analjezi ve ödül gibi diğer opioid benzeri davranışsal etkiler üretse de, tolerans veya geri çekilme ile sonuçlanmadı . Yazarlar, tianeptinin MOR'un yanlı bir agonisti olarak hareket edebileceğini ve bunun bir MOR agonisti olarak atipik profilinden sorumlu olabileceğini öne sürdüler . Bununla birlikte, tıbbi aralığın çok ötesinde uzun süreli doz kullanımının ardından, diğer tipik opioid ilaçların (depresyon, uykusuzluk ve soğuk algınlığı/grip benzeri semptomlar dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere) benzer yoksunluk etkilerinin ortaya çıktığını öne süren raporlar vardır. Terapötik etkilerine ek olarak, MOR aktivasyonunun , normal terapötik aralığın ve etkinlik eşiğinin oldukça üzerinde olan yüksek dozlarda tianeptinin kötüye kullanım potansiyelinden de sorumlu olması muhtemeldir .

Morfin ile birlikte uygulandığında, tianeptin analjeziyi bozmadan morfine bağlı solunum depresyonunu önler .

Glutamaterjik, nörotrofik ve nöroplastik modülasyon

Araştırmalar, tianeptinin antidepresan etkilerini glutamat reseptör aktivitesinin (yani AMPA reseptörleri ve NMDA reseptörleri ) dolaylı olarak değiştirilmesi ve inhibisyonu ve BDNF salınımı yoluyla ürettiğini ve bunun da nöral plastisiteyi etkilediğini göstermektedir . Bazı araştırmacılar, tianeptinin stres kaynaklı nöronal yeniden şekillenmeye karşı koruyucu bir etkiye sahip olduğunu varsayıyorlar . NMDA ve AMPA reseptörleri üzerinde de etki vardır . Hayvan modellerinde, tianeptin, amigdala ve hipokampusta glutamaterjik nörotransmisyonda patolojik stres kaynaklı değişiklikleri inhibe eder. Ayrıca glutamat reseptörlerinin fosforilasyon durumunu değiştirerek CA3 komissural ilişkisel sinapsta sinyal iletimini kolaylaştırabilir. Ketamin gibi ilaçların hızlı ve yeni antidepresan etkilerinin keşfedilmesiyle , birçok kişi antidepresanların etkinliğinin sinaptik plastisitenin desteklenmesiyle ilgili olduğuna inanıyor . Bu, sinaptik bağlantıların gücündeki değişikliklerden sorumlu olan uyarıcı amino asit sistemlerini düzenleyerek ve aynı zamanda BDNF ekspresyonunu güçlendirerek başarılabilir , ancak bu bulgular büyük ölçüde klinik öncesi çalışmalara dayanmaktadır .

Serotonin geri alım arttırıcı

Tianeptine artık Seçici Serotonin Geri Alım Arttırıcı (SSRE) antidepresan olarak etiketlenmemektedir. Tianeptinin, geleneksel TCA'lar gibi serotonin taşıyıcısı (SERT) üzerindeki aynı allosterik bölgeye bağlandığı bulunmuştur . Bununla birlikte, geleneksel TCA'lar , SERT tarafından serotonin geri alımını engellerken , tianeptinin bunu arttırdığı görülmektedir. Bu, eşsiz C3 görünmektedir amino heptanoik asit yan zinciri , diğer TSA aksine, a SERT kilitlemek için düşünülmektedir, tiyaneptin, konformasyon bu artışlar afinite ve yeniden alım ( V _maks serotonin). Bu nedenle, tianeptin, SERT'nin pozitif bir allosterik modülatörü veya bir " serotonin geri alım arttırıcısı " olarak hareket eder.

Tianeptinin başlangıçta in vitro olarak monoamin geri alımı, salınımı veya reseptör bağlanması üzerinde hiçbir etkisinin olmadığı , akut ve tekrarlanan uygulama üzerine, tianeptin, serotonin salınımında bir azalma olmaksızın sıçan beyninde hücre dışı serotonin seviyelerini azaltarak, bir tianeptin teorisine yol açmıştır. serotonin geri alımını arttırmak. (-)- enantiyomeri bu anlamda (+)-enantiyomerinden daha aktiftir. Bununla birlikte, daha yeni araştırmalar, uzun süreli tianeptin uygulamasının, sıçanlarda hücre dışı serotonin seviyelerinde herhangi bir belirgin değişiklik (ne artış ne de azalma) ortaya çıkarmadığını bulmuştur. Bununla birlikte, tianeptin ve aynı anda uygulanması , seçici serotonin geri alım inhibitörü, fluoksetin ile tianeptinin etkisini inhibe Uzun süreli potansiyasyon olarak hipokampal CA1 alanı . Bu, hayvan çalışmalarında fluoksetinin tianeptin yerine kısmen ikame edilebileceği gösterilmiş olmasına rağmen, tianeptin ve fluoksetinin serotonin alımı üzerindeki zıt etkileri için bir argüman olarak kabul edilir . Her durumda, toplu araştırma, serotonin sisteminin doğrudan modülasyonunun , tianeptinin antidepresan etkilerinin altında yatan etki mekanizması olma ihtimalinin düşük olduğunu öne sürüyor .

Diğer eylemler

Tianeptin mütevazi artırır mezolimbik salınmasını dopamin ve güçlendiren CNS D ₂ ve D ₃ reseptörleri . Tianeptinin dopamin taşıyıcısı veya dopamin reseptörleri için afinitesi yoktur . CREB -TF (CREB, cAMP yanıt elemanı bağlayıcı protein) bir hücresel transkripsiyon faktörüdür . Bazı bağlanan DNA, bu şekilde artan ya da azalan, (CRE) cAMP tepki elemanı olarak adlandırılan dizilerin transkripsiyonu ve gen . CREB, beyinde nöronal plastisite ve uzun süreli hafıza oluşumunda iyi belgelenmiş bir role sahiptir . CART olarak da bilinen kokain ve amfetaminle düzenlenen transkript, insanlarda CARTPT geni tarafından kodlanan bir nöropeptid proteindir . CART'ın ödül, beslenme, streste rolleri olduğu ve endojen bir psikostimulantın işlevsel özelliklerine sahip olduğu görülmektedir . CART üretiminin CREB tarafından düzenlendiği dikkate alınarak. Tianeptinin BDNF ve nöronal plastisitedeki merkezi rolü nedeniyle, bu CREB'nin, bu ilacın mezolimbik dopamin salınımını arttırdığı transkripsiyon kaskadı olabileceği varsayılabilir.

Araştırma mevcut olduğunu gösterir antikonvülzan (anti-nöbet) ve analjezik aşağı modülasyonu vasıtasıyla tiyaneptin (ağrı kesici) aktivitesi , adenosin A ₁ reseptörleri (etkileri deneysel olarak bloke edilebilir olarak antagonistleri bu reseptörün). Tianpetine ayrıca zayıf histon deasetilaz inhibitörüdür ve arttırılmış potens ve seçiciliğe sahip analoglar geliştirilmiştir.

farmakokinetik

Biyo tiyaneptin yaklaşık% 99'dur. Bu plazma proteinlerine bağlanma % 95 ile ilgilidir. Metabolizma tiyaneptinin olan hepatik . Onun eliminasyon yarılanma ömrü 2.5 ila 3 saattir. Yaşlılarda eliminasyon yarı ömrünün 4 ila 9 saate çıktığı bulunmuştur . İlaç, yaklaşık 7.6 saatlik çok daha uzun bir eliminasyon yarı ömrü ile aktif bir metabolite sahiptir ve yaklaşık bir hafta sonra kararlı duruma yol açar. Tianeptindir atılır % 65 idrarda ve% 15 dışkı .

Kimya

Kimyasal yapı açısından trisiklik antidepresanlara (TCA'lar) benzer , ancak önemli ölçüde farklı farmakolojiye ve önemli yapısal farklılıklara sahiptir, bu nedenle genellikle onlarla gruplandırılmaz.

analoglar

Orijinal patentte birkaç ilgili bileşik açıklanmış olmasına rağmen, hiçbir aktivite verisi sağlanmamıştır ve bunların tianeptinin benzersiz farmakolojik etkilerini paylaşıp paylaşmadıkları açık değildir. Daha yeni yapı-aktivite ilişkisi çalışmaları o zamandan beri yürütülmüştür ve μ-opioid, δ-opioid ve farmakokinetik aktivite hakkında daha fazla bilgi sağlamıştır . Aromatik klor ikamesinin brom, iyodin veya metiltio ile değiştirildiği ve/veya heptanoik asit kuyruğunun 3-metoksipropil gibi diğer gruplarla değiştirildiği türevler, tianeptinin kendisine göre benzer veya artmış opioid reseptör aktivitesi gösterir. Geniş çapta incelenen en yakından ilişkili ilaç olan amineptin , ne serotonin seviyeleri üzerinde ne de opioid agonist aktivitesi üzerinde anlamlı bir etkisi olmayan bir dopamin geri alım inhibitörüdür . Tianeptinaline , tiyaneptin analog, kayda değer bir sınıf I HDAC inhbitor olduğunu.

Toplum ve kültür

Stablon kutusu ve blister paketi.

Onay ve marka isimleri

Marka adları şunları içerir:

• Coaxil ( BG , CZ , EE , HU , LT , LV , PL , RO , RU , UA )
• Salimbra ( EE )
• Stablon ( AR , AT , BR , FR , IN , ID , MY , MX , PK , PT , SG , TH , TT , TR , VE )
• Tatinol ( CN )
• Tianeurax ( DE )
• Tynept (üretilmiyor) ( IN )
• Zinosal ( ES )

Gelişim

JNJ-39823277 ve TPI-1062 kod adları altında, tianeptin daha önce Amerika Birleşik Devletleri ve Belçika'da majör depresif bozukluğun tedavisi için geliştiriliyordu . Faz I klinik deneyleri sırasıyla Mayıs ve Haziran 2009'da Belçika ve Amerika Birleşik Devletleri'nde tamamlandı. Belirsiz nedenlerle, Ocak 2012'de her iki ülkede de tianeptinin geliştirilmesi durduruldu.

Tianeptine ilişkin ABD Ulusal Zehir Veri Sistemi verileri, 2014-2017 döneminde tianeptine maruz kalma çağrılarında ve kötüye kullanım ve yanlış kullanımla ilgili çağrılarda ülke çapında bir artış olduğunu göstermiştir.

eğlence amaçlı kullanım

2001 yılında, Singapur Sağlık Bakanlığı, eğlence potansiyeli nedeniyle psikiyatristlere tianeptin reçete edilmesini kısıtladı, 2003 yılında, Bahreyn , artan kötüye kullanım ve eğlence amaçlı kullanım raporları nedeniyle kontrollü bir madde olarak sınıflandırdı.

1989 ve 2004 yılları arasında, Fransa'da tianeptin ile tedavi edilen 1000 kişi başına 1 ila 3 vaka ve 2006 ile 2011 arasında 45 vaka ile ilişkili olarak 141 eğlence amaçlı kullanım vakası tespit edilmiştir. Eğlence amaçlı kullanımın ana nedeni anksiyolitik bir etki elde etmektir. Servier'e göre , bir kişide yoksunluk belirtileri olasılığı nedeniyle tianeptin ile tedavinin durdurulması zordur . Geri çekmenin şiddeti günlük doza bağlıdır ve yüksek dozların bırakılması son derece zordur. Resmi DEA bildirisi, insanlarda yoksunluk semptomlarının tipik olarak şunlarla sonuçlandığını belirtir: ajitasyon, mide bulantısı, kusma, taşikardi, hipertansiyon, ishal, titreme ve terleme. Ek olarak, opioid benzeri bir ilaç olan tianeptin ile ilgili zehir kontrol merkezlerine yapılan çağrılarda belirgin bir artış var, halk sağlığı açısından son derece endişe verici. Bu veriler, mevcut opioid salgınına katkıda bulunurken tianeptinin kötüye kullanımının arttığını göstermektedir.

Fransız Sağlık Ürünleri Güvenlik Ajansı'na göre 2007 yılında , tianeptin üreticisi Servier, bağımlılıkla ilgili sorunları takiben ilacın etiketini değiştirmeyi kabul etti.

Tianeptin, Rusya'daki uyuşturucu kullanıcıları tarafından damardan enjekte edildi . Bu uygulama yönteminin opioid benzeri bir etkiye neden olduğu ve bazen opioid yoksunluk semptomlarını azaltmak amacıyla kullanıldığı bildiriliyor . Tianeptin tabletleri silika içerir ve tamamen çözülmez . Genellikle çözelti iyi filtrelenmez, bu nedenle enjekte edilen sıvı blok kılcal damarlarındaki partiküller , tromboza ve ardından şiddetli nekroza yol açar . Bu nedenle, Rusya'da tianeptin (“Coaxil” markası altında satılmaktadır), benzodiazepinlerin ve barbitüratların çoğunluğu ile aynı listede yer alan program III kontrollü bir maddedir .

6 Nisan 2018'de Michigan, tianeptin sodyumu bir program II kontrollü madde olarak sınıflandırarak yasaklayan ilk ABD eyaleti oldu . Tianeptin sodyumun zamanlaması 4 Temmuz 2018'den itibaren geçerlidir . Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri (CDC), tianeptinin "ortaya çıkan bir halk sağlığı riski" olabileceğine dair endişelerini dile getirerek, dünyadaki zehir kontrol merkezlerine maruziyetle ilgili çağrılarda bir artış olduğunu belirtti. Amerika Birleşik Devletleri. Alabama, 15 Mart 2021'de yasaklamaya hazırlanıyor.

2018'de yapılan bir literatür taraması, tianeptin kötüye kullanımı veya bağımlılığı olan 65 hastayı içeren 25 makale buldu. Sınırlı veriler, hastaların çoğunluğunun erkek olduğunu ve yaşlarının 19 ile 67 arasında olduğunu gösterdi. Alım yolları, oral, intravenöz ve insüflasyon girişini içeriyordu. 15 aşırı doz vakasında, 8'i en az bir başka madde ile birlikte yutularak, 3'ü ölümle sonuçlanmıştır. Tianeptin içeren altı ek ölüm bildirilmiştir (toplamda 9'dur). Bu raporda, oral olarak kullanılan tianeptin miktarı 50 mg/gün ile 10g/gün arasında değişmektedir.

13 Mart 2020'de Sağlık Bakanı tarafından onaylanan bir kararname ile İtalya , tianeptini Sınıf I kontrollü bir madde olarak kabul ederek yasaklayan ilk Avrupa ülkesi oldu.

Ayrıca bakınız

• antidepresanların listesi

• Araştırma amaçlı anksiyolitiklerin listesi

Referanslar

Dış bağlantılar

• Tianeptin – David Pearce – İyi İlaç Rehberi