5-HT 7 reseptörü -5-HT7 receptor
5-HT, 7 reseptör üyesi olan GPCR'nin hücre yüzeyi üst-ailesi reseptörleri tarafından aktive edilir nörotransmiter serotonin 5-HT (5-hidroksitriptamin, 5-HT), 7 reseptörüne bağlanır G s (üretimini uyarır hücre içi sinyal molekülü cAMP ) ve çeşitli insan dokularında, özellikle beyinde, gastrointestinal sistemde ve çeşitli kan damarlarında eksprese edilir. Bu reseptör, çeşitli klinik bozuklukların tedavisi için bir ilaç geliştirme hedefi olmuştur. 5-HT, 7 reseptörü ile kodlanan HTR7 geni insanlarda 3 farklı ekleme varyantları transkribe edilir.
İşlev
5-HT zaman 7 reseptör serotonin tarafından aktive edilir, bu uyarıcı ile başlayarak olaylar kaskadını tetikler G proteini G s GPCR kompleksten. G, s sırayla aktive adenilat siklazı arttıran hücre içi seviyelerini ikinci haberci cAMP'nin .
5-HT 7 reseptörü rol oynamaktadır düz kas gevşemesi olan damar ve gastrointestinal sistem . En yüksek 5-HT 7 reseptör yoğunlukları olan talamus ve hipotalamus ve aynı zamanda daha yüksek yoğunluklarda mevcut hipokamp ve kortekste . 5-HT 7 reseptör katılır termoregülasyon , sirkadyen ritim , öğrenme ve hafıza , ve uyku . Ayrıca, bu reseptörün duygudurum düzenlemesine dahil olabileceği, depresyon tedavisinde yararlı bir hedef olabileceğini düşündürmektedir .
Varyantlar
İnsanlarda (h5-HT7 (a) , h5-HT7 (b) ve h5-HT7 (d) olarak adlandırılır ) karboksi terminallerinde farklılık gösteren reseptörleri kodlayan üç ek varyantı tanımlanmıştır . h5-HT7 (a) tam uzunlukta reseptördür (445 amino asit), h5-HT7 (b) , alternatif ekleme donör bölgesi nedeniyle amino asit 432'de kesilir. h5-HT7 (d) , reseptörün ayrı bir izoformudur: karboksil terminalini kodlayan bölgede bir ekson kasetinin tutulması, h5-HT7'den belirgin şekilde farklı bir c-terminali olan bir 479-amino asit reseptörü ile sonuçlanır ( a) . Bir 5-HT7 (c) ek varyantı, sıçan dokusunda saptanabilir ancak insanlarda eksprese edilmez. Bunun aksine, sıçanlar h5-HT için uç uca ekleme varyantı homolog ifade etmeyen 7 (d) sıçan 5-HT olarak, 7 geni bu izoform kodlamak için gereken ekson yoksundur. İlaç bağlama afiniteleri, üç insan ekleme varyantında benzerdir; bununla birlikte, ters agonist etkinliklerinin ekleme varyantları arasında farklılık gösterdiği görülmektedir.
keşif
1983 yılında bir kanıtı , 5-HT 1 benzeri reseptör önce bulunmuştur. On yıl sonra, 5-HT, 7 reseptörü klonlandı ve karakterize edildi. O zamandan beri reseptör 1983 yılında açıklanan netlik kazanmıştır 5-HT olduğu 7 .
Klinik önemi
Bu reseptör geni, otizm ve diğer nöropsikiyatrik koşullara dahil olmak için aday bir lokustur .
Ligandlar
Orta ila yüksek afiniteye sahip çok sayıda ortosterik ligand bilinmektedir. Sinyalleme önyargılı ligandlar 2018'de keşfedildi ve geliştirildi.
agonistler
Agonistler , 5-HT ile serotonin endojen ligandın, etkilerini taklit 7 reseptörü (↑ cAMP).
- 5-Karboksamidotriptamin (5-CT)
- 5-metoksitriptamin (5-MT, 5-MeOT)
- 8-OH-DPAT (karışık 5-HT 1A / 5-HT 7 agonisti)
- Aripiprazol (zayıf kısmi agonist )
- AS-19
- E-55888
- E-57431
- LP-12 (4-(2-Difenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-piperazinheksanamid)
- LP-44 (4-[2-(Metiltio)fenil]-N-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-1-piperazinheksanamid)
- LP-211
- MSD-5a
- N ω -Metilserotonin
- N- (1,2,3,4-Tetrahidronaftalen-1-il)-4-aril-1-piperazinheksanamidler (yan zincir ikamesine bağlı olarak bir agonist veya antagonist olarak işlev görebilir)
- N,N-Dimetiltriptamin
- AGH-107 (suda çözünür, beyne nüfuz eden tam agonist)
- AH-494 (3-(1-etil-1H-imidazol-5-il)-1H-indol-5-karboksamit)
- AGH-192 (ağızdan biyolojik olarak temin edilebilir, suda çözünür, beyne nüfuz eden tam agonist)
antagonistler
Nötr antagonistler (aynı zamanda sessiz antagonistler olarak da bilinirler) reseptörü bağlar ve intrinsik aktiviteye sahip değildir ancak agonistlerin veya ters agonistlerin aktivitesini bloke eder. Agonistleri Ters inhibe oluşturucu etkinliğini (5-HT, agonistlerin kişilerce fonksiyonel etkileri karşısında üreten reseptörünün 7 : ↓ cAMP reseptör). Nötr antagonistleri ve ters agonistleri tipik olarak 5-HT durumunda, "antagonistleri" olarak toplu olarak ve edilmektedir 7 reseptörü, nötr antagonistleri ve ters agonistler arasındaki fark reseptör bağlantı yeri arasındaki agonist aktivite varyantları ters derecesi farklı sorunlu kaynaklanmaktadır. Örneğin, mesulergin ve metergolinin h5-HT 7(a) ve h5-HT7 (d) reseptör izoformlarında nötr antagonistler olduğu rapor edilmiştir, ancak bu ilaçlar h5-HT 7(b) ek varyantında belirgin ters agonist etkiler gösterir. .
- 3- {4- [4- (4-klorofenil) -piperazin-1-il] bütil} -3-etil-6-floro-1,3-dihidro-2 , H -indol-2-on
- amisülpirid
- amitriptilin
- amoksapin
- klomipramin
- klozapin
- DR-4485
- EGIS-12233 (karma 5-HT 6 /5-HT 7 antagonisti)
- Flufenazin
- fluperlapin
- İSO 169.369
- imipramin
- JNJ-18038683
- Ketanserin
- loksapin
- Lurasidon
- LY-215,840
- Maprotilin
- Mesulergin
- metisergit
- Mianserin
- Olanzapin
- pimozid
- RA-7 (1-(2-difenil)piperazin)
- Ritanserin
- SB-258,719
- SB-258741
- SB-269970 (yüksek düzeyde 5-HT 7 seçici)
- SB-656104-A
- SB-691673
- sertindol
- Spiperon
- tenilapin
- TFMPP
- vortioksetin
- trifluoperazin
- Ziprasidon
- Zotepin
antagonistleri etkisiz hale getirmek
İnaktive edici antagonistler, reseptörü agoniste karşı kalıcı olarak duyarsız hale getiren, reseptör duyarsızlaşmasına benzeyen rekabetçi olmayan antagonistlerdir. 5-HT, inaktivasyonu 7 reseptörü, ancak, alıcı fosforilasyon, beta-arrestin işe ve reseptör içselleştirme yoluyla alıcı duyarsızlaştırma klasik tarif mekanizmalarından meydana gelmez. Antagonistleri, 5-HT, tüm olası etkileşim inaktive 7 geri dönüşü olmayan bir / psödo-geri dönüşü olmayan bir şekilde reseptörü olarak [olduğu 3 H] risperidon.
Ayrıca bakınız
Referanslar
Dış bağlantılar
- "5-HT 7 " . IUPHAR Reseptörler ve İyon Kanalları Veritabanı . Uluslararası Temel ve Klinik Farmakoloji Birliği.
- UCSC Genom Tarayıcısında insan HTR7 genom konumu ve HTR7 gen ayrıntıları sayfası .
Bu makale , kamu malı olan Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Tıp Kütüphanesinden alınan metinleri içermektedir .