5-HT 3 reseptör -5-HT3 receptor

5-HT 3 reseptör ait süper ailesi, Cys-döngü ve ligand-kapılı iyon kanallarının (LGICs) ve bu nedenle, diğer yapısal olarak ve fonksiyonel olarak farklı 5-HT alıcıları (5-hidroksitriptamin veya serotonin olan) alıcıları G protein-eşli reseptörler . Bu iyon kanalı katyon seçicidir ve merkezi ve periferik sinir sistemlerinde nöronal depolarizasyon ve uyarıya aracılık eder .

Başka ligand kapılı iyon kanalları gibi, 5-HT 3 altbirimler merkezi için geçirgen olan gözenekli iyon iletken etrafında düzenlenmiş, reseptör oluşur sodyum (Na), potasyum (K) ve kalsiyum (Ca) iyonları. Bağlanması, nörotransmiter 5-hidroksitriptamin ( serotonin 5-HT) 3 reseptörü kanal açan, sırasıyla, nöronlarda bir uyarıcı yanıt yol açar. Hızla aktive olan, duyarsızlaştırıcı, içe doğru akım ağırlıklı olarak sodyum ve potasyum iyonları tarafından taşınır . 5-HT 3 reseptör için ihmal edilebilir bir geçirgenliğe sahip anyonlar . Bunlar, homoloji açısından nikotinik asetilkolin reseptörü ile en yakından ilişkilidir .

Yapı

5-HT 3 diğer belirgin yapısı ve işleyişi reseptör farklılık 5-HT reseptör hepsi alt türleri, G-proteini-bağlı . Fonksiyonel bir kanal beş özdeş oluşabilir 5-HT 3A alt birimlerinin (homopentamerik) ya da bir 5-HT karışımı 3A ve diğer dört 5-HT biri 3B , 5-HT 3 c , 5-HT, 3D , ya da 5-HT 3E alt birimleri (heteropentamerik). Sadece 5- HT3A alt birimlerinin fonksiyonel homopentamerik kanallar oluşturduğu görülmektedir. Diğer tüm alt birim alt türleri, işlevsel kanallar oluşturmak için 5-HT 3A alt birimleri ile heteropentamerize edilmelidir . Ayrıca, şu anda heteromerik 5-HT arasında bulunan herhangi bir farmakolojik bir fark olmamıştır 3AC , 5-HT 3AD , 5-HT 3AE ve homomerik 5-HT 3A reseptörü. Reseptör alt birimlerinin N-terminal glikosilasyonu, alt birim montajı ve plazma zarı kaçakçılığı için kritik öneme sahiptir.

Şekil 2. Alt birimler bir pentamer (sağda) olarak monte edilmiştir ve her bir alt birim dört zar geçiş alanına sahiptir (solda).

Alt birimler, merkezi bir iyon kanalını sahte simetrik bir şekilde çevreler (Şekil 1). Her alt birim, ortosterik ligand bağlama bölgesini içeren hücre dışı bir N-terminal alanı içerir; kapı mekanizmasında yer alan hücre dışı M2-M3 halkası ile birbirine bağlı dört alfa sarmaldan (M1-M4) oluşan bir zar-ötesi alan; reseptör kaçakçılığı ve regülasyonunda yer alan M3 ve M4 arasında büyük bir sitoplazmik alan; ve kısa bir hücre dışı C-ucu (Şekil 1). Hücre dışı alan, agonistlerin ve rekabetçi antagonistlerin etki alanı iken, transmembran alanı, merkezi iyon gözenekini, reseptör kapısını ve iyonların hücre zarını geçmesine izin veren temel seçicilik filtresini içerir .

İnsan ve fare genleri

İnsan 5-HT kodlayan genler 3 reseptörleri üzerinde yer alan 11 kromozom (HTR3A, HTR3B) ve 3 onlar ile ilgili ortaya çıkan görünür (HTR3C, HTR3D, HTR3E), bu yüzden gen duplikasyonlarının . HTR3A ve HTR3B genleri , 5-HT 3A ve 5-HT 3B alt birimlerini kodlar ve HTR3C , HTR3D ve HTR3E , 5-HT 3C , 5-HT 3D ve 5-HT 3E alt birimlerini kodlar . HTR3C ve HTR3E, fonksiyonel homomerik kanallar oluşturmuyor gibi görünmektedir, ancak HTR3A ile birlikte eksprese edildiklerinde, azalmış veya artmış 5-HT etkinlikleri ile heteromerik kompleks oluştururlar . Patofizyolojik Bu ek alt birimden rol henüz tespit edilecek etmiştir.

İnsan 5- HT3A reseptör geni, yapı olarak 9 ekzonu olan ve ~13 kb'ye yayılmış olan fare genine benzer . İntronlarından dördü , homolog α7-asetilkolin reseptör genindeki intronlarla tam olarak aynı konumdadır ve evrimsel ilişkilerini açıkça göstermektedir.

Şekil 3. Aşağıdaki cDNA'da gösterilen eksonlara karşılık gelen 9 eksonunu (E1-E9) gösteren fare 5HT3 reseptör geninin yapısı . Ekson 2, 6 ve 9'un 5' uçları alternatif birleşme bölgelerine sahiptir. Ölçek için çizilmiş şekil. Uetz ve ark. 1994.

ifade . 5-HT 3C , 5-HT 3D ve 5-HT 3E genleri, bağırsakta yüksek seviyelerle birlikte periferik olarak sınırlı ekspresyon modeli gösterme eğilimindedir . İnsan olarak duodenum ve mide örneğin, 5-HT, 3C ve 5-HT 3E mRNA'nın 5-HT için daha büyük olabilir 3A ve 5-HT 3B .

polimorfizm . Kemoterapötik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda , HTR3B geninin belirli polimorfizmi , başarılı antiemetik tedaviyi öngörebilir. Bu, 5-HTR3B reseptör alt biriminin , antiemetik ilaç etkinliğinin biyolojik belirteci olarak kullanılabileceğini gösterebilir .

Şekil 4. Fare 5HT3 reseptörünün cDNA dizisi . cDNA, bir 122 nükleotit 5' UTR ve bir ~510 nükleotit 3' UTR'yi kodlar. Kutular ekzonları ve eksonların altındaki sayılar uzunluklarını gösterir. Örneğin, ilk ekson 22 amino asit artı bir bölünmüş kodona ait bir nükleotidi ve sonraki ekson tarafından kodlanan başka 2 nükleotid ile kodlar. M1-4, zar ötesi sarmalları gösterir ve CC, Sistein döngüsünü belirtir. Uetz ve ark. 1994

Doku dağılımı

5-HT 3 reseptör boyunca ifade edilir , merkezi ve periferik sinir sisteminin aracılık ettiği ve fizyolojik çeşitli fonksiyonları. Hücresel bir seviyede, postsinaptik 5-HT gösterilmiştir 3 reseptörlerin sıçan neokortikal internöronlardan, hızlı uyarıcı sinaptik nakle aracılık amigdala ve hipokampus ve gelincik olarak görsel korteksteki . 5-HT 3 reseptör da presinaptik sinir terminallerinde mevcut bulunmaktadır. Nörotransmitter salınımının modülasyonunda rol oynadığına dair bazı kanıtlar var, ancak kanıtlar kesin değil.

Etkileri

Agonistler tarafından iyon kanalını açmak için reseptör aktive edildiğinde , aşağıdaki etkiler gözlenir:

agonistler

Reseptör için agonistler şunları içerir:

antagonistler

Ana madde: 5-HT3 antagonisti

Reseptör için antagonistler (ilgili terapötik uygulamalarına göre sıralanır) şunları içerir:

Pozitif Allosterik Modülatörler

Bu ajanlar reseptörde agonist değildir, ancak bir agonist için reseptörlerin afinitesini veya etkinliğini arttırır:

keşif

5-HT tanımlanması 3 reseptör seçici farmakolojik araçlar eksik 1986 yılına kadar yer almadı. Bununla birlikte, 5-HT, bu keşfi ile 3 reseptörü önemli bir rol oynar kemoterapi - ve radyoterapi ile indüklenen kusma ve seçici eşlik eden gelişme , 5-HT 3 reseptör antagonistleri bu yan etkileri bastırmak için farmasötik endüstrisinde yoğun ilgi uyandırdı Bu nedenle, 5-HT tanımlanması 3 hücre hattı ve doğal dokularda reseptöre hızlı bir şekilde takip etti.

Ayrıca bakınız

Referanslar

Dış bağlantılar