Ketamin - Ketamine

ketamin
Ketamin2DCSD.svg
(S)-Ketamin top ve çubuk modeli
Klinik veriler
Ticari isimler Ketalar, diğerleri
Diğer isimler CI-581; CL-369; CM-52372-2
AHFS / Drugs.com Monografi
Lisans verileri
Hamilelik
kategorisi
Bağımlılık
sorumluluğu
Düşük-orta
                                                      

Yönetim yolları
Herhangi
İlaç sınıfı NMDA reseptör antagonistleri ; Genel anestezikler ; Disosiyatif halüsinojenler ; analjezikler ; antidepresanlar
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
Farmakokinetik veriler
biyoyararlanım
Protein bağlama %23 ila 47.
Metabolizma Karaciğer , bağırsak (oral):
metabolitler
Etki başlangıcı
  • intravenöz: saniye
  • Kas içi: 1-5 dk
  • Deri altı: 15-30 dk
  • İnsüflasyon: 5-10 dk
  • Ağızdan: 15-30 dk
Eliminasyon yarı ömrü
  • Ketamin: 2.5–3 saat
  • Norketamin: 12 saat
Hareket süresi
  • Kas içi: 0,5-2 saat
  • İnsüflasyon: 45-60 dk
  • Ağızdan: 1–6+ saat
Boşaltım
tanımlayıcılar
  • ( RS )-2-(2-Klorofenil)-2-(metilamino)sikloheksanon
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
IUPHAR/BPS
İlaç Bankası
Kimyasal Örümcek
ÜNİİ
fıçı
chebi
CHEMBL
CompTox Panosu ( EPA )
ECHA Bilgi Kartı 100.027.095 Bunu Vikiveri'de düzenleyin
Kimyasal ve fiziksel veriler
formül Cı- 13 , H 16 Cl K O
Molar kütle 237,73  g·mol -1
3B model ( JSmol )
kiralite Rasemik karışım :
Erime noktası 92 °C (198 °F)
  • Clc1ccccc1C2(NC)CCCCC2=O
  • InChI=1S/C13H16ClNO/c1-15-13(9-5-4-8-12(13)16)10-6-2-3-7-11(10)14/h2-3,6-7, 15H,4-5,8-9H2,1H3 KontrolY
  • Anahtar:YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N KontrolY
  (Doğrulayın)

Ketamin , öncelikle anesteziyi başlatmak ve sürdürmek için kullanılan bir ilaçtır . Ağrı kesici , sedasyon ve amnezi sağlayan trans benzeri bir durum olan dissosiyatif anesteziye neden olur . Ketamin anestezisinin ayırt edici özellikleri, korunmuş solunum ve hava yolu refleksleri, artmış kan basıncı ile uyarılmış kalp fonksiyonu ve orta derecede bronkodilatasyondur. Daha düşük, anestezi altı dozlarda ketamin, ağrı ve tedaviye dirençli depresyon için umut verici bir ajandır . Bununla birlikte, tek bir ketamin uygulamasının antidepresan etkisi zamanla azalır ve tekrarlanan kullanımın etkileri yeterince araştırılmamıştır.

Psikiyatrik yan etkiler, yüksek kan basıncı ve mide bulantısının yanı sıra sık görülür. Eğlence amaçlı yüksek dozda ketamin kullananlar arasında karaciğer ve idrar toksisitesi yaygındır. Ketamin, bir NMDA reseptör antagonistidir ve mekanizması çok fazla araştırma ve tartışma konusu olan antidepresif etki dışında, eylemlerinin çoğundan sorumludur.

Ketamin 1956'da keşfedildi ve 1970'de Amerika Birleşik Devletleri'nde kullanım için onaylandı. Köpeklerde ve atlarda düzenli olarak kullanıldı ve Vietnam Savaşı'nda cerrahi anestezi için yaygın olarak kullanıldı . Ketamin ayrıca halüsinojenik ve dissosiyatif etkileri nedeniyle hem toz hem de sıvı formda eğlence amaçlı bir ilaç olarak kullanılır .

Bu üzerindedir Temel İlaçlar Dünya Sağlık Örgütü'nün List . Jenerik bir ilaç olarak mevcuttur .

Tıbbi kullanımlar

Anestezi

Ketaminin anestezide kullanılması özelliklerini yansıtır. Kas gevşemesi gerekmeyen kısa süreli işlemler için tercih edilen bir ilaçtır. Ketaminin solunum ve dolaşım sistemleri üzerindeki etkisi diğer anesteziklerden farklıdır. Diğer mevcut anesteziklerin çoğundan çok daha az nefes almayı bastırır. Anestezik dozlarda kullanıldığında, ketamin genellikle dolaşım sistemini baskılamak yerine uyarır. Koruyucu hava yolu refleksleri korunur ve bazen hava yollarına koruyucu önlemler alınmadan ketamin anestezisi uygulamak mümkündür. Psikotomimetik etkiler ketaminin kabulünü sınırlar; bununla birlikte, benzodiazepinler veya propofol uygulanarak bunlar önlenebilir .

Ketamin, ağır yaralı kişilerde sıklıkla kullanılır ve bu grupta güvenli görünmektedir. Örneğin Vietnam Savaşı sırasında savaş bölgelerindeki saha koşullarında acil cerrahi için yaygın olarak kullanılmıştır . Bir 2011 klinik uygulama kılavuzu bir şekilde ketamin kullanımını destekler sakinleştirici içinde acil tıp fiziksel olarak acı işlemler sırasında dahil. Hipotansiyon riski taşıyan travmatik şoktaki kişiler için tercih edilen ilaçtır . Düşük tansiyon , ciddi kafa travması olan kişilerde zararlıdır ve ketaminin düşük tansiyona neden olma olasılığı en düşüktür ve çoğu zaman bunu önleyebilir.

Ketamin, küçük prosedürler için tek anestezik olarak veya nöromüsküler bloker ve trakeal entübasyonu takiben indüksiyon ajanı olarak çocuklarda bir seçenektir .

Ketaminin bronkodilatör özellikleri nedeniyle astım , kronik obstrüktif hava yolu hastalığı ve aktif bronkospazm dahil ciddi reaktif hava yolu hastalığı olan kişilerde anestezi için kullanılabilir .

Ağrı

Ketamin infüzyonları, acil servislerde akut ağrı tedavisinde ve dirençli ağrısı olan kişilerde perioperatif dönemde kullanılmaktadır. Dozlar anestezi için kullanılanlardan daha düşüktür; genellikle anestezi altı dozlar olarak adlandırılırlar. Morfine ek olarak veya tek başına ketamin , ameliyat sonrası morfin kullanımını, ağrı seviyesini, bulantı ve kusmayı azaltır . Ketamin, ameliyat sonrası şiddetli ağrının beklendiği cerrahi hastalar ve opioid toleranslı hastalar için en faydalı olanıdır.

Ketamin, etkinliği ve düşük solunum depresyonu riski nedeniyle hastane öncesi ortamda özellikle yararlıdır. Ketamin, akut ağrının yönetimi ve prosedürel ağrının kontrolü için hastane acil servis ortamında opioidlere benzer etkinliğe sahiptir. Opioid kaynaklı hiperaljezi ve anestezi sonrası titremeyi de önleyebilir .

Kronik ağrı için, özellikle ağrı nöropatik ise ketamin intravenöz analjezik olarak kullanılır. Omurga duyarlılığını veya kronik ağrı ile deneyimlenen sarma fenomenini önleme avantajına sahiptir . Birçok klinik çalışmada, ketamin infüzyonları, nöropatik ağrı tanılarında, travmatik omurga yaralanmasından sonraki ağrıda, fibromiyaljide ve kompleks bölgesel ağrı sendromunda (CRPS) kısa süreli ağrı kesici sağladı. Bununla birlikte, kronik ağrı ile ilgili 2018 konsensüs kılavuzları, genel olarak, spinal yaralanma ağrısında ketamin kullanımı lehine yalnızca zayıf kanıt, CRPS için ketamin lehine orta düzeyde kanıt ve mikst nöropatik ağrıda ketamin için zayıf veya hiç kanıt olmadığı sonucuna varmıştır. fibromiyalji ve kanser ağrısı. Özellikle, sadece CRPS için orta ila uzun vadeli ağrı rahatlaması olduğuna dair kanıtlar vardır.

Depresyon

Ketamin, etkisi geçici olsa da, sağlam ve hızlı etkili bir antidepresandır . Tedaviye dirençli depresyonda intravenöz ketamin infüzyonu , 24 saatte zirveye ulaşan 4 saat içinde iyileştirilmiş ruh hali ile sonuçlanır. Etki 7 günde azalır ve çoğu hasta 10 gün içinde nüks eder, ancak önemli bir azınlık için iyileşme 30 gün ve daha uzun sürebilir. Ketamin tedavisi ile ilgili temel zorluk, anti-depresif etki sona erdiğinde ne yapılması gerektiğidir. Ketamin ile idame tedavisi (haftada ikiden iki haftada bire kadar) umut verici bir seçenek gibi görünmektedir, ancak bunu kesin olarak önerecek kanıtlar yetersizdir. Ketamin ayrıca enjeksiyondan sonraki üç güne kadar intihar düşüncelerini azaltabilir. Ketamin bipolar depresyon için etkili olabilir , ancak kullanımına ilişkin veriler azdır.

Tek bir iv ketamin dozunun, dozdan 4.5 saat sonra (24 saat sonra sürekli bir etki ile) %60'ın üzerinde ve 7 gün sonra %40'ın üzerinde bir yanıt oranı ile sonuçlandığı gösterilmiştir.

Optimal dozu inceleyen sadece birkaç pilot çalışma olmasına rağmen, artan kanıtlar, 40 dakika boyunca enjekte edilen 0,5 mg/kg dozun optimal bir sonuç verdiğini göstermektedir.

Ketamin, bir antidepresan olarak kullanım için onaylanmamıştır, ancak Kanada Duygudurum ve Anksiyete Tedavileri Ağı, bunu depresyon için üçüncü basamak tedavi olarak önermektedir. Biri enantiomerlerinin ketamin ait esketamine bir şekilde, onaylandı sprey burun için tedaviye dirençli depresyonda (bkz başka ABD'de ve Esketamine # Buhran'ı ). Ketamin intravenöz infüzyonu hiçbir zaman doğrudan intranazal esketamin ile karşılaştırılmamıştır, ancak klinik çalışmaların karşılaştırmalı bir meta-analizi, daha yüksek genel yanıt ve remisyon oranlarına ve daha düşük sayıda bırakmaya sahip olan intravenöz ketaminin üstünlüğünü göstermektedir.

nöbetler

Ketamin bazen standart tedavilere yeterince yanıt vermeyen status epileptikus tedavisinde kullanılır, ancak lehine yalnızca sınırlı kanıt (vaka çalışmaları ve randomize kontrollü çalışma yok) mevcuttur.

Kontrendikasyonlar

Ketamin için ana kontrendikasyonlar:

Yan etkiler

Anestezi dozlarında, yetişkinlerin %10-20'si (çocukların %1-2'si) anesteziden çıkma sırasında, rüyalar ve disforiden halüsinasyonlara ve ortaya çıkma deliryumuna kadar değişen olumsuz psikiyatrik reaksiyonlar yaşar . Bunlar, bir benzodiazepin veya propofol ile ön işleme tabi tutularak önlenebilir . Ketamin anestezisi genellikle tonik - klonik hareketlere (insanların %10'undan fazlası) ve nadiren hipertoniye neden olur . Hastaların %5-15'inde kusma beklenebilir; propofol ile ön tedavi de bunu hafifletir. Laringospazm ketamin ile nadiren görülür. Ketamin genellikle nefes almayı uyarır; ancak yüksek doz hızlı intravenöz enjeksiyonun ilk 2-3 dakikasında geçici bir solunum depresyonuna neden olabilir.

Daha düşük anestezik dozlarda, psikiyatrik yan etkiler belirgindir. Hastaların çoğu garip, boşluklu, sersemlemiş veya havada uçuşuyor ya da görsel bozulmalar veya uyuşukluk hissediyor. Ayrıca çok sık (%20-50) konuşma güçlüğü, kafa karışıklığı, öfori, uyuşukluk ve konsantre olma güçlüğü vardır. Deliğe girme, kaybolma, erime hissi, renkler ve halüsinasyonlar görme gibi psikoz belirtileri insanların %6-10'u tarafından tanımlanır. Baş dönmesi, bulanık görme, ağız kuruluğu, hipertansiyon, mide bulantısı, artan/azalan vücut ısısı veya kızarma hissi yaygın (>%10) psikiyatrik olmayan yan etkilerdir. Tüm bu yan etkiler, enjeksiyonun sonunda en belirgindir, 40 dakika sonra dramatik bir şekilde azalır ve enjeksiyondan 4 saat sonra tamamen kaybolur.

İdrar ve karaciğer toksisitesi

İdrar toksisitesi öncelikle rutin olarak büyük miktarlarda ketamin kullanan kişilerde görülür ve sık kullanıcıların %20-30'unda mesane şikayetleri olur. Bu gelen bir dizi bozukluğu içerir sistit için hidronefroza için böbrek yetmezliği . Ketamin kaynaklı sistitin tipik semptomları, sık idrara çıkma , dizüri ve idrara çıkma sırasında ağrı ve idrarda kanın eşlik ettiği idrar aciliyetidir . Mesane duvarına zarar hem benzerlikler vardır interstisyel ve eozinofilik sistit . Duvar kalınlaşmıştır ve fonksiyonel mesane kapasitesi 10-150 mL kadar düşüktür.

Ketamin kaynaklı sistitin tedavisi, ilk adım olarak ketamin kesilmesini içerir. Bunu NSAID'ler ve antikolinerjikler ve yanıt yetersizse tramadol takip eder . İkinci basamak tedaviler, oral pentosan polisülfat veya intravezikal (mesane içi) hyaluronik asit damlatma gibi epitel koruyucu maddelerdir . İntravezikal botulinum toksini de faydalıdır.

Ketaminin karaciğer toksisitesi ayrıca daha yüksek dozları ve tekrarlanan uygulamayı içerir. Bir grup kronik yüksek doz ketamin kullanıcısında karaciğer hasarı sıklığının yaklaşık %10 olduğu bildirilmiştir. Kronik ağrının ketamin tedavisini içeren karaciğer enzimlerinin arttığına dair vaka raporları vardır.

Bağımlılık ve tolerans

Ketamin bağımlılığının görülme sıklığı bilinmemekle birlikte, düzenli olarak ketamin kullanan bazı kişilerde ketamin bağımlılığı gelişir. Hayvan deneyleri de yanlış kullanım riskini doğrulamaktadır. Ek olarak, üflemeyi takiben etkilerin hızlı başlaması , ilacın eğlence amaçlı kullanım potansiyelini artırabilir. Etkilerin kısa süresi aşırı yemeyi teşvik eder . Ketamin toleransı , tekrarlanan tıbbi kullanımlarda bile hızla gelişir ve daha yüksek dozların kullanılmasına neden olur. Bazı günlük kullanıcılar , durdurma girişimlerinin ardından başta kaygı, titreme, terleme ve çarpıntı olmak üzere yoksunluk belirtileri bildirdiler . Ketamini sık sık eğlence amaçlı kullananlarda bilişsel eksikliklerin yanı sıra artan ayrışma ve sanrı semptomları gözlendi.

Etkileşimler

Ketamin, propofol ve midazolamın yatıştırıcı etkilerini güçlendirir . Naltrekson , düşük doz ketaminin psikotomimetik etkilerini güçlendirirken, lamotrijin ve nimodipin bunları azaltır. Klonidin , ketamin anestezisi sırasında tükürük salgısını azaltır, kalp hızı ve kan basıncı yükselir ve kabus görülme sıklığını azaltır.

Klinik gözlemler, benzodiazepinlerin ketaminin antidepresan etkilerini azaltabileceğini düşündürmektedir. Ketamin, çeşitli antidepresanlara ek olarak dirençli depresyonu tedavi etmek için sıklıkla kullanılır. Bu nedenle, çoğu geleneksel antidepresanın ketamin ile güvenli bir şekilde birleştirilebileceği görülmektedir.

Farmakoloji

farmakodinamik

Hareket mekanizması

NMDA reseptörünün antagonizması, ketaminin anestezik, analjezik ve psikotomimetik etkilerinden sorumludur. NMDA reseptör antagonizması , dorsal boynuz nöronlarında merkezi sensitizasyonu önleyerek analjezi ile sonuçlanır ; başka bir deyişle, ketaminin eylemleri omurilikteki ağrı iletimini engeller .

Ketaminin antidepresan etkisinin mekanizması belirsizdir. NMDA reseptörünün bu eylemden tek başına sorumlu olup olmadığı veya diğer reseptörlerle etkileşimlerin de gerekli olup olmadığı açık değildir. Antidepresif etki için tek başına ketaminin yeterli olup olmadığı veya metabolitlerinin de önemli olup olmadığı açık değildir. Her durumda, beyindeki NMDA reseptörlerinin akut blokajının , a-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropionik asit reseptörlerinin (AMPA reseptörleri) aktivasyonuyla sonuçlandığı ve bunun da çeşitli modülleri modüle ettiği açıklanmıştır. aşağısındaki sinyal yollarının etkilemek için sinir olarak limbik sistemi ve ketamin gibi, NMDA reseptör antagonistlerinin antidepresan etkileri aracılık eder. AMPA alıcılarının bu aktivasyon gibi aşağı işlemler bulunmaktadır yukarı-regülasyonunu arasında beyinden türetilen nörotrofik faktör (BDNF) ve sinyal veren reseptör aktivasyonunu tropomiyosin reseptör kinaz B (TrkB), aktivasyonu rapamisin memeli hedefinin arasında (mTOR) yolu, deaktivasyonu glikojen sentaz 3 kinaz ve (GSK-3), ve inhibisyon fosforilasyon bölgesinin ökaryotik uzama faktör 2 (EEF2 sınıfı) kinaz . NMDA reseptörünün blokajına ek olarak, NMDA reseptörü ile önemli ölçüde etkileşime girmeyen ancak yine de AMPA reseptörlerini benzer şekilde dolaylı olarak aktive eden ketamin hidroksinorketaminin aktif metaboliti, ketaminin hızlı başlangıçlı antidepresan etkilerine de veya alternatif olarak dahil olabilir. Son araştırmalar, beynin limbik sistemdeki bir parçası olan ve "anti-ödül merkezi" olarak adlandırılan ( mezolimbik ödül yolunu yansıtan ve inhibe eden ve diğer limbik alanları modüle eden) lateral habenula'nın akut bir inhibisyonunun olduğunu açıklamıştır. , ketaminin antidepresan etkilerine dahil olabilir.

Ketamin eşit miktarlarda iki enantiyomerin karışımıdır : esketamin ve arketamin . Esketamin, arketaminden daha güçlü bir NMDA reseptör antagonisti ve disosiyatif halüsinojendir. Ketaminin antidepresan etkilerinin altında NMDA reseptör antagonizmasının yattığı hipotezi nedeniyle, esketamin bir antidepresan olarak geliştirilmiştir. Bununla birlikte, memantin , lanicemin , rislenemdaz , rapastinel ve 4-klorokinürenin dahil olmak üzere birçok başka NMDA reseptör antagonisti , şimdiye kadar depresyon için yeterli etkinliği gösteremedi. Bundan başka, hayvan araştırmalar arketamine, daha zayıf bir NMDA reseptör antagonizmi ile enantiomerini hem de gösterir (2 R , 6 R ) -hydroxynorketamine , metaboliti ihmal edilebilir NMDA reseptörü için afinitesi, ancak güçlü bir ile alfa-7 nikotinik reseptör antagonisti olabilir antidepresif eylem. Şimdi, ketaminin antidepresan etkilerinden NMDA reseptör antagonizmasının sorumlu olmayabileceği tartışılmaktadır.

moleküler hedefler

Ketamin ve biyolojik hedefler (K i 100 μM'nin altında)
Alan Değer ( μM ) Tip Eylem Türler Referans
NMDA 0,25-0,66 K i Rakip İnsan
MOR 42 K i Rakip İnsan
MOR 2 12.1 K i Rakip İnsan
KOR 28
25
K i
K i
düşman
agonist
İnsan
σ 2 26 K i ND Fare
D 2. 0,5
>10
K i
K i
agonist
ND
İnsan
M 1 45 K i ND İnsan
α 2 β 2 92 IC 50 Rakip İnsan
α 2 β 4 29 IC 50 Rakip İnsan
α 3 β 2 50 IC 50 Rakip İnsan
α 3 β 4 9.5 IC 50 Rakip İnsan
α 4 β 2 72 IC 50 Rakip İnsan
α 4 β 4 18 IC 50 Rakip İnsan
α 7 3.1 IC 50 Rakip Fare
ERα 0.34 K i ND İnsan
82-291 IC 50 inhibitör İnsan
DAT 63 K i inhibitör Fare
HCN1 8-16 AK 50 inhibitör Fare
Değer ne kadar küçük olursa, site ile etkileşim o kadar güçlü olur.

Ketamin esas olarak bir iyonotropik glutamat reseptörü olan NMDA reseptörünün bir antagonisti olarak görev yapar . Ketaminin S (+) ve R (-) stereoizomerleri , NMDA reseptörünün dizosilpin bölgesine farklı afinitelerle bağlanır ; ilki, reseptör için ikincisinden yaklaşık 2 ila 3 kat daha fazla afinite gösterir.

Ketamin ayrıca reseptör üzerindeki başka bir allosterik bölge yoluyla NMDAR ile etkileşime girebilir ve onu inhibe edebilir .

Birkaç istisna dışında, diğer reseptörlerdeki ketamin etkileri, ketaminin NMDA reseptörünü antagonizminden çok daha zayıftır (sağdaki aktivite tablosuna bakınız).

Ketamin çok zayıf bir liganddır, ancak monoamin taşıyıcılarının (K i > 60 uM), etkileşime girebilir olduğu öne sürülmüştür allosterik siteleri üretmek için monoamin taşıyıcılarının üzerine monoamin geri alım inhibisyonu . Bununla birlikte, herhangi bir fonksiyonel engellenmesi ( IC 50 insan monoamin taşıyıcılarının) ketamin veya gözlenmiştir metabolitleri kadar 10,000 nM konsantrasyonlarda. Ayrıca, hayvan çalışmaları ve en az üç insan vaka raporu , ketamin ile monoamin oksidaz inhibitörü (MAOI) tranilsipromin arasında hiçbir etkileşim bulmamıştır ; bu, bir monoamin geri alım inhibitörünün bir MAOI ile kombinasyonu, serotonin sendromu gibi ciddi toksisite üretebileceğinden önemlidir. veya hipertansif kriz . Toplu olarak, bu bulgular, monoamin geri alım inhibisyonunun insanlarda ketaminin etkilerine dahil olduğu konusunda şüphe uyandırdı. Ketaminin beyinde dopaminerjik nörotransmisyonu arttırdığı bulunmuştur , ancak bu dopamin geri alım inhibisyonundan kaynaklanmak yerine dolaylı/aşağı yönde mekanizmalar, yani NMDA reseptörünün antagonizmi yoluyla olabilir.

Ketamin D bir agonisti olup olmadığı 2 reseptörleri tartışmalıdır. Erken araştırma Philip Seeman grubuna ketamin D olduğu tespit 2 NMDA reseptör antagonizma izleri edilene benzer etkinlik ile kısmi agonisti. Bununla birlikte, farklı araştırmacılar tarafından daha sonraki çalışmalar normal insan ve sıçan D> 10 uM ketamin afinitesi 2 D ise, reseptörler, Ayrıca 2 benzeri reseptör agonistleri Bromokriptin hızlı ve güçlü bir şekilde bastırmak mümkün prolaktin salgılama , ketamin subanestezik sahip insanlarda bunu yapmadığı ve aslında doza bağlı olarak prolaktin seviyelerini arttırdığı bulunmuştur. Görüntüleme çalışmalar inhibisyonu üzerinde karışık sonuçlar göstermiştir striatal [ 11 C] rakloprid bazı önemli bir düşüş tespit çalışmaları ve diğerleri böyle bir etkisi bulma ile insanda ketamin ile bağlanma. Bununla birlikte, değişiklikleri [ 11 C] rakloprid nedeniyle D ketamin yerine ketamin yapışması ile ortaya çıkan dopamin konsantrasyonlarda değişiklikler olabilir bağlama 2 reseptörü.

Seviyeler ve etkiler arasındaki ilişkiler

Yaklaşık 100 ila 250 ng/mL (0.42-1.1 μM) plazma konsantrasyonlarında ketamin ile tedavi edilen hastalarda ayrışma ve psikotomimetik etkiler rapor edilmiştir. Depresyonu tedavi etmek için kullanılan tipik intravenöz antidepresan ketamin dozu düşüktür ve maksimum plazma konsantrasyonları 70 ila 200 ng/mL (0,29-0,84 μM) ile sonuçlanır. Benzer plazma konsantrasyonlarında (70 ila 160 ng/mL; 0,29-0,67 μM) analjezik etkiler de gösterir. Hızlı bir intravenöz ketamin enjeksiyonu ile anestezi indüklendikten 1-5 dakika sonra, plazma konsantrasyonu 60-110 μM'ye kadar ulaşır. Anestezi, sürekli ketamin enjeksiyonu ile birlikte nitröz oksit kullanılarak sürdürüldüğünde , ketamin konsantrasyonu yaklaşık 9.3 uM'de stabilize oldu. Saf ketamin anestezisi ile yapılan bir deneyde, ketamin plazma seviyesi yaklaşık 2.600 ng/mL'ye (11 μM) düştüğünde hastalar uyanmaya başladı ve seviye 1.000 ng/mL'ye (4 μM) düştüğünde yer ve zamana yönlendiler. . Tek vakalı bir çalışmada, beyin omurilik sıvısındaki ketamin konsantrasyonu, beyin konsantrasyonunun bir temsilcisi, anestezi sırasında 2,8 ila 6,5 ​​μM arasında değişmiştir ve plazmadakinden yaklaşık %40 daha düşüktür.

farmakokinetik

Ketamin, hem suda hem de lipidde çözünürlüğü nedeniyle birçok farklı yoldan emilebilir. Tanım olarak intravenöz ketamin biyoyararlanımı %100'dür, intramüsküler enjeksiyon biyoyararlanımı %93 ile biraz daha düşüktür ve epidural biyoyararlanımı %77'dir. Deri altı biyoyararlanımı hiç ölçülmemiştir, ancak yüksek olduğu tahmin edilmektedir. Daha az invaziv yollar arasında, intranazal en yüksek biyoyararlanıma (%45-50) ve oral - en düşük (%16-20) sahiptir. Dil altı ve rektal biyoyararlanımlar yaklaşık %25-50 arasında orta düzeydedir.

Emiliminden sonra ketamin hızla beyne ve diğer dokulara dağılır . Plazma proteinlerine bağlanma ketamin 23 47 ila% değişkendir.

Ketamin metabolizmasının ana yolları.

Vücutta ketamin yoğun bir metabolizmaya uğrar . Bu edilir biyolojik olarak transforme tarafından CYP3A4 ve CYP2B6 izoenzimleri içine norketamin sırayla, tarafından dönüştürülür, CYP2A6 içine ve CYP2B6 hydroxynorketamine ve dehidronorketamine . Ketaminin düşük oral biyoyararlanımı, ilk geçiş etkisinden ve muhtemelen CYP3A4 tarafından ketamin bağırsak metabolizmasından kaynaklanmaktadır. Sonuç olarak, norketamin plazma seviyeleri, oral uygulamayı takiben ketaminden birkaç kat daha yüksektir ve norketamin, oral ketaminin anestezik ve analjezik etkisinde rol oynayabilir. Bu ayrıca, subkutan ketamin düzeylerinden farklı olarak, oral ketamin düzeylerinin neden CYP2B6 aktivitesinden bağımsız olduğunu da açıklar.

Trityum etiketli ketaminin intravenöz enjeksiyonundan sonra , radyoaktivitenin %91'i idrardan ve %3'ü dışkıdan geri kazanılır. İlaç çoğunlukla metabolitler şeklinde atılır , sadece %2'si değişmeden kalır. Konjuge hidroksillenmiş ketamin türevleri (%80), ardından dehidronorketamin (%16) idrarda saptanan en yaygın metabolitlerdir.

Kimya

sentez

2-klorobenzonitril, (2-klorofenil)(siklopentil)metanon verecek şekilde Grignard reaktifi siklopentilmagnezyum bromür ile reaksiyona sokulur . Bu daha sonra karşılık gelen bromoketon'u oluşturmak için brom kullanılarak bromlanır, bu daha sonra üçüncül brom atomunun hidrolizi ile metilimino türevi, 1-(2-Kloro-N-metilbenzimidoil)siklopentanol'ü oluşturmak için sulu bir çözelti içinde metilamin ile reaksiyona sokulur . Bu son ara ürün daha sonra dekalin veya başka bir uygun yüksek kaynama noktalı çözücü içinde ısıtılır , bunun üzerine halka genişlemesi yeniden düzenlenmesi meydana gelir ve ketamin oluşturulur.

Ketamin hazırlanması.

Yapı

(S) -ketamin
(R) -ketamin

Kimyasal yapıda ketamin bir arilsikloheksilamin türevidir. Ketamin, kiral bir bileşiktir. Daha aktif enantiyomer olan esketamin ( S- ketamin), Ketanest S markası altında tıbbi kullanım için de mevcuttur, daha az aktif enantiyomer olan arketamin ( R- ketamin), klinik kullanım için bir enantiopür ilaç olarak hiçbir zaman pazarlanmamıştır .

Optik rotasyon ketamin belli bir enantiyomer kendi arasında değişebilir tuzları ve serbest baz formu. ( S )‑ketaminin serbest baz formu dekstrorotasyon sergiler ve bu nedenle ( S )‑(+)‑ketamin olarak etiketlenir . Bununla birlikte, hidroklorür tuzu levorotasyon gösterir ve bu nedenle ( S )‑(−)‑ketamin hidroklorür olarak etiketlenir .

Tespit etme

Ketamin, hastanede yatan hastalarda zehirlenme tanısını doğrulamak, araç kullanmanın durdurulması durumunda kanıt sağlamak veya adli bir ölüm soruşturmasına yardımcı olmak için kanda veya plazmada ölçülebilir. Kan veya plazma ketamin konsantrasyonları, ilacı terapötik olarak (genel anestezi sırasında) alan kişilerde genellikle 0,5-5,0 mg/L aralığında, sürüş bozukluğu nedeniyle tutuklananlarda 1-2 mg/L ve mağdurlarda 3-20 mg/L aralığındadır. akut ölümcül doz aşımı. Rutin ilaç kullanımı izleme amaçları için genellikle idrar tercih edilen örnektir. Farmakolojik olarak aktif bir metabolit olan norketaminin varlığı, ketamin alımının doğrulanması için yararlıdır.

Tarih

Ketamin ilk olarak 1962'de Wayne State Üniversitesi'nde Kimya profesörü ve Parke-Davis danışmanı olan Calvin L. Stevens tarafından sentezlendi . CI-581 geliştirme kod adıyla biliniyordu . Hayvanlarda umut verici klinik öncesi araştırmalardan sonra, ketamin 1964'te insan mahkumlarda test edildi . Bu araştırmalar, ketaminin kısa etki süresinin ve azaltılmış davranışsal toksisitenin, onu bir anestezik olarak fensiklidine (PCP) göre daha uygun bir seçim haline getirdiğini gösterdi . Araştırmacılar ketamin anestezisinin durumunu "rüya görme" olarak adlandıracaklardı ama Parke-Davis bundan hoşlanmadı. Ketamin üzerinde çalışan farmakologlardan biri olan Edward Domino'nun karısı, bu sorunu ve hastaların "bağlantısız" görünümlerini duyan "dissosiyatif anestezi" önerdi. 1970 yılında FDA onayını takiben, ketamin anestezisi ilk olarak Vietnam Savaşı sırasında Amerikan askerlerine verildi .

2000 yılında ketaminin antidepresif etkisinin keşfi, 50 yılı aşkın süredir depresyon tedavisindeki en önemli ilerleme olarak tanımlanmıştır. Depresyon için NMDA reseptör antagonistlerine ilgi uyandırdı ve antidepresan araştırma ve geliştirme yönünü değiştirdi.

Toplum ve kültür

Hukuki durum

Ketamin dünya çapında birçok ülkede yasal olarak pazarlanırken, aynı zamanda birçok ülkede kontrollü bir maddedir .

eğlence amaçlı kullanım

Subanestezik dozlarda ketamin, kişinin fiziksel bedeninden ve depersonalizasyon ve derealizasyon olarak bilinen dış dünyadan ayrılma hissi ile karakterize edilen bir dissosiyatif durum üretir . Yeterince yüksek dozlarda, kullanıcılar görsel ve işitsel halüsinasyonlarla bir ayrışma durumu olan "K-deliği" olarak adlandırılan şeyi deneyimleyebilirler. John C. Lilly , Marcia Moore , DM Turner ve David Woodard (diğerlerinin yanı sıra) ketaminle ilgili kendi enteojenik kullanımları ve psikonotik deneyimleri hakkında kapsamlı yazılar yazdılar. Turner, denetimsiz olduğu varsayılan ketamin kullanımı sırasında boğularak erken öldü. 2006 yılında Rus baskısı Adam Parfrey 'ın Apocalypse Kültür II yasaklanmış ve ketamin ile arasında entheogenic kullanımı ve psychonautic deneyimlerini Woodard'la tarafından bir deneme kendi dahil nedeniyle yetkililer tarafından imha etti. Rekreasyonel ketamin kullanımı, 2005-2013 yıllarında İngiltere ve Galler'de 90'dan fazla ölümle birlikte, dünya çapında ölümlere dahil edilmiştir. Kaza sonucu zehirlenmeleri, boğulmaları, trafik kazalarını ve intiharları içerir. Ölümlerin çoğu gençler arasındaydı. Kafa karışıklığına ve hafıza kaybına neden olma özelliğinden dolayı ketamin hurma tecavüzü için kullanılmıştır .

Araştırma

Rus doktor Evgeny Krupitsky, psikedelik ve caydırıcı teknikleri birleştiren alkol kullanım bozukluğu tedavisinin bir parçası olarak ketamin kullanarak cesaret verici sonuçlar elde ettiğini iddia etti . Krupitsky ve Kolp, bugüne kadarki çalışmalarını 2007'de özetledi.

Veteriner

Gelen veteriner anestezi , ketamin genellikle kediler, köpekler, üzerindeki anestezik ve analjezik etkileri için kullanılır tavşan , sıçan ve diğer küçük hayvanlar. Atlarda indüksiyon ve anestezik bakımda sıklıkla kullanılmaktadır. Bu "önemli bir parçası olan kemirgen kokteyl ", anestetize için kullanılan ilaçların karışımı kemirgenler . Veteriner hekimler genellikle dengeli anestezi ve analjezi sağlamak için yatıştırıcı ilaçlarla birlikte ketamin ve ağrının başlamasını önlemeye yardımcı olmak için sabit hızlı bir infüzyon olarak kullanırlar . Ketamin, büyük hayvanlar arasında ağrıyı yönetmek için de kullanılır. At cerrahisinde sıklıkla detomidin ve tiyopental veya bazen guaifenesin ile birlikte kullanılan birincil intravenöz anestezik ajandır .

Ketamin salyangozlarda sedasyon veya anestezi üretmiyor gibi görünüyor. Bunun yerine, uyarıcı bir etkiye sahip görünüyor.

Referanslar

Dış bağlantılar