Klinik araştırmanın aşamaları - Phases of clinical research

Ulusal Kanser Enstitüsü klinik deneme aşamaları hakkında video

Klinik araştırmaların aşamaları bilim adamları denemeler yapmak hangi aşamaları şunlardır sağlık müdahalesi bir şekilde etkili olarak kabul bir süreç için yeterli delil elde etmek tıbbi tedavi . İçin ilaç geliştirme , klinik fazlar birkaç güvenlik için test ile başlayan insan deneklerde , o zaman tedavi etkili olup olmadığını belirlemek için (potansiyel olarak on binlerce) birçok çalışma katılımcılarının genişler. İlaç adayları, aşı adayları, yeni tıbbi cihazlar ve yeni teşhis testleri üzerinde klinik araştırmalar yapılmaktadır .

Özet

Potansiyel tıbbi ürünleri test eden klinik deneyler genellikle dört aşamada sınıflandırılır. İlaç geliştirme süreci normalde uzun yıllar boyunca dört aşamanın tamamından geçecektir. İlaç, Aşama I, II ve III'ten başarıyla geçerse, genel popülasyonda kullanım için genellikle ulusal düzenleyici otorite tarafından onaylanacaktır. Faz IV denemeleri, birkaç yıl boyunca güvenliği izlemek için yürütülen 'pazarlama sonrası' veya 'gözetim' çalışmalarıdır.

Klinik araştırma aşamalarının özeti
Faz Birincil hedef Doz Hasta monitörü Tipik katılımcı sayısı Başarı oranı Notlar
klinik öncesi Etkinlik , toksisite ve farmakokinetik bilgi toplamak için insan dışı deneklerde ilacın test edilmesi sınırsız Bilimsel araştırmacı Hiçbir insan denek, yalnızca in vitro ve in vivo Model organizmalarda yapılan testleri içerir . İnsan ölümsüzleştirilmiş hücre dizileri ve diğer insan dokuları da kullanılabilir.
Aşama 0 Farmakokinetik ; özellikle oral biyoyararlanım ve ilacın yarı ömrü Küçük, subterapötik Klinik araştırmacı 10 kişi Genellikle Aşama I için atlanır.
Aşama I Güvenlik için sağlıklı gönüllülerde doz aralığı Genellikle subterapötik, ancak artan dozlarda Klinik araştırmacı 20-100 normal sağlıklı gönüllü (veya kanser ilaçları için kanser hastaları) Yaklaşık. %70 İlacın etkinliğini kontrol etmek için güvenli olup olmadığını belirler.
Aşama II Etkinliği ve yan etkileri değerlendirmek için ilacın katılımcılar üzerinde test edilmesi terapötik doz Klinik araştırmacı Belirli bir hastalığı olan 100-300 katılımcı Yaklaşık. %33 İlacın herhangi bir etkinliğe sahip olup olmayacağını belirler; Bu noktada, ilacın herhangi bir terapötik etkiye sahip olduğu varsayılmamaktadır.
Faz III Etkinliği, etkililiği ve güvenliği değerlendirmek için ilacın katılımcılar üzerinde test edilmesi terapötik doz Klinik araştırmacı ve kişisel doktor Belirli bir hastalığı olan 300–3.000 kişi %25-30 Bir ilacın terapötik etkisini belirler; Bu noktada, ilacın bir miktar etkisi olduğu varsayılmaktadır.
Faz IV Kamuda pazarlama sonrası gözetim terapötik doz Kişisel doktor Bir doktordan tedavi arayan herkes Yok Uzun vadeli etkileri izleyin

klinik öncesi çalışmalar

Bir aday ilaç, aşı, tıbbi cihaz veya tanı testi için klinik denemeler yapılmadan önce, ürün adayı klinik öncesi çalışmalarda kapsamlı bir şekilde test edilir . Bu tür çalışmalar, ön etkinlik , toksisite ve farmakokinetik bilgi elde etmek için çalışma ajanının geniş aralıklı dozlarını kullanan in vitro ( test tüpü veya hücre kültürü ) ve in vivo ( hayvan modeli ) deneyleri içerir . Bu tür testler geliştiriciye, bir ilaç adayının araştırma aşamasındaki yeni bir ilaç olarak daha fazla geliştirilmesi için bilimsel değere sahip olup olmadığına karar vermede yardımcı olur .

Aşama 0

Faz 0, Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç Dairesi'nin (FDA) 2006 Keşifsel Araştırmaya Dayalı Yeni İlaç (IND) Çalışmaları Kılavuzuna uygun olarak yürütülen isteğe bağlı keşif denemeleri için yeni bir atamadır. Faz 0 denemeleri, insan mikrodoz çalışmaları olarak da bilinir ve ilacın veya ajanın insan deneklerde klinik öncesi çalışmalardan beklendiği gibi davranıp davranmadığını çok erken belirleyerek umut verici ilaçların veya görüntüleme ajanlarının gelişimini hızlandırmak için tasarlanmıştır . Faz 0 denemelerinin ayırt edici özellikleri, ajanın farmakokinetiği (vücudun ilaçlara ne yaptığı ) hakkında ön verileri toplamak için az sayıda deneğe (10 ila 15) çalışma ilacının tek subterapötik dozlarının uygulanmasını içerir .

Faz 0 çalışması, tanımı gereği herhangi bir terapötik etkiye neden olamayacak kadar düşük bir doz olduğundan, güvenlik veya etkililik hakkında veri vermez. İlaç geliştirme şirketleri , insanlarda hangisinin en iyi farmakokinetik parametrelere sahip olduğuna karar vermek için ilaç adaylarını sıralamak için Faz 0 çalışmaları yürütür ve daha fazla gelişmeye yönlendirir. Yap/yapma kararlarının bazen tutarsız hayvan verilerine dayanmak yerine ilgili insan modellerine dayanmasını sağlarlar.

Aşama I

Faz I denemeleri daha önce “insanda ilk çalışmalar” olarak adlandırılıyordu, ancak bu alan genellikle 1990'larda cinsiyetten bağımsız bir dil olan "insanlarda ilk" ifadesine taşındı ; bu denemeler, insan deneklerde yapılan testlerin ilk aşamasıdır. İlacın güvenliğini, yan etkilerini, en iyi dozu ve formülasyon yöntemini test etmek için tasarlanmıştır. Faz I denemeleri randomize değildir ve bu nedenle seçim yanlılığına karşı savunmasızdır .

Normalde, 20-100 sağlıklı gönüllüden oluşan küçük bir grup işe alınacaktır. Bu denemeler genellikle, deneğin tam zamanlı personel tarafından gözlemlenebildiği bir klinik araştırma kliniğinde yürütülür. Bu klinik deney klinikleri genellikle bu çalışmaları ilaç şirketleri veya diğer araştırma araştırmacıları adına yürüten sözleşmeli araştırma kuruluşları (CRO'lar) tarafından yürütülür . İlacı alan kişi genellikle ilacın birkaç yarılanma ömrü geçene kadar gözlemlenir . Bu aşama, bir ilacın güvenliğini ( farmakovijilans ), tolere edilebilirliğini, farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini değerlendirmek için tasarlanmıştır . Faz I denemeleri, normal olarak , en iyi ve en güvenli dozun bulunabilmesi ve bir bileşiğin uygulanamayacak kadar zehirli olduğu noktanın keşfedilebilmesi için doz artırma çalışmaları olarak da adlandırılan doz aralığını içerir . Test edilen doz aralığı, genellikle hayvan testlerinde zarara neden olan dozun bir kısmı olacaktır . Faz I denemeleri çoğunlukla sağlıklı gönüllüleri içerir. Bununla birlikte, terminal kanseri veya HIV'i olan hastalar gibi klinik hastaların kullanıldığı bazı durumlar vardır ve tedavinin sağlıklı bireyleri hasta etmesi muhtemeldir. Bu çalışmalar genellikle, katılımcıların 24 saat tıbbi yardım ve gözetim aldığı CPU'lar (Merkezi Farmakolojik Birimler) adı verilen sıkı kontrol edilen kliniklerde yürütülür. Daha önce bahsedilen sağlıksız bireylere ek olarak, “mevcut standart tedavileri daha önce deneyen ve geliştiremeyen hastalar” da faz I denemelerine katılabilir. Gönüllülere gönüllü merkezinde geçirdikleri süre için değişken bir rahatsızlık ücreti ödenir.

Birinci aşama denemesine başlamadan önce, sponsor , hücresel modellerden ve hayvan çalışmalarından toplanan ilaca ilişkin ön verileri detaylandıran FDA'ya bir Araştırma Yeni İlaç başvurusu sunmalıdır .

Faz I denemeleri daha da bölünebilir:

Tek artan doz (Faz Ia)
Artan tek doz çalışmalarında, güvenliği doğrulamak için bir süre boyunca gözlemlenir ve test edilirken küçük denek gruplarına ilacın tek bir dozu verilir. Tipik olarak, az sayıda katılımcı, genellikle üç, belirli bir dozda sırayla girilir. Herhangi bir olumsuz yan etki göstermezlerse ve farmakokinetik veriler, tahmin edilen güvenli değerlerle kabaca uyumluysa, doz artırılır ve yeni bir süje grubuna daha sonra daha yüksek bir doz verilir. Üç katılımcıdan herhangi birinde kabul edilemez toksisite gözlemlenirse, genellikle üç olmak üzere ek sayıda katılımcı aynı dozda tedavi edilir. Bu, önceden hesaplanmış farmakokinetik güvenlik seviyelerine ulaşılana veya dayanılmaz yan etkiler ortaya çıkana kadar devam eder (bu noktada ilacın maksimum tolere edilen doza (MTD) ulaştığı söylenir ). Kabul edilemez ilave bir toksisite gözlemlenirse, doz artışı sonlandırılır ve bu doz veya belki de önceki doz, maksimum tolere edilen doz olarak beyan edilir. Bu özel tasarım, maksimum tolere edilen dozun, katılımcıların yaklaşık üçte biri kabul edilemez toksisite yaşadığında gerçekleştiğini varsayar. Bu tasarımın varyasyonları mevcuttur, ancak çoğu benzerdir.
Çoklu artan doz (Faz Ib)
Çoklu artan doz çalışmaları, ilacın çoklu dozlarının farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini, güvenlik ve tolere edilebilirliğe bakarak araştırır. Bu çalışmalarda, bir grup hasta ilacın çok sayıda düşük dozunu alırken, numuneler (kan ve diğer sıvılardan) çeşitli zaman noktalarında toplanır ve ilacın vücutta nasıl işlendiğine dair bilgi edinmek için analiz edilir. Doz daha sonra başka gruplar için önceden belirlenmiş bir düzeye kadar yükseltilir.
Gıda etkisi
İlaç verilmeden önce yemek yemenin neden olduğu, ilacın vücut tarafından emilimindeki farklılıkları araştırmak için tasarlanmış kısa bir deneme. Bu çalışmalar genellikle , gönüllülere açken ve beslendikten sonra ilacın iki özdeş dozunun verildiği çapraz bir çalışma olarak yürütülür .

Aşama II

Bir doz veya doz aralığı belirlendikten sonra, sonraki hedef, ilacın herhangi bir biyolojik aktivite veya etkiye sahip olup olmadığını değerlendirmektir . Faz II denemeleri daha büyük gruplar (50-300) üzerinde gerçekleştirilir ve ilacın ne kadar iyi çalıştığını değerlendirmek ve daha geniş bir gönüllü ve hasta grubunda Faz I güvenlik değerlendirmelerine devam etmek için tasarlanmıştır. Genetik testler, özellikle metabolik hızda varyasyon kanıtı olduğunda yaygındır. Yeni bir ilaç için geliştirme süreci başarısız olduğunda, bu genellikle, ilacın planlandığı gibi çalışmadığı veya toksik etkileri olduğu keşfedildiğinde, Faz II denemeleri sırasında ortaya çıkar.

Faz II çalışmaları bazen Faz IIa ve Faz IIb olarak ikiye ayrılır. Bu iki alt kategori için resmi bir tanım yoktur, ancak genel olarak:

  • Faz IIa çalışmaları genellikle klinik etkinliği veya biyolojik aktiviteyi göstermek için tasarlanmış pilot çalışmalardır ('kavram kanıtı' çalışmaları);
  • Faz IIb çalışmaları, ilacın minimum yan etkilerle biyolojik aktivite gösterdiği optimal dozu belirler ('kesin doz bulma' çalışmaları).

deneme tasarımı

Bazı Faz II denemeleri, seçilen bir katılımcı grubunda bir ilacın güvenliğini ve etkinliğini gösteren vaka serileri olarak tasarlanmıştır . Diğer Faz II denemeleri, bazı hastaların ilacı/cihazı, diğerlerinin ise plasebo /standart tedaviyi aldığı randomize kontrollü çalışmalar olarak tasarlanmıştır . Randomize Faz II denemelerinde, randomize Faz III denemelerinden çok daha az hasta vardır.

Örnek: kanser tasarımı

İlk aşamada, araştırmacı biyolojik aktivitesi olmayan veya çok az olan ilaçları ekarte etmeye çalışır. Örneğin, araştırmacı, örneğin katılımcıların %20'sinde bir ilacın minimum düzeyde aktiviteye sahip olması gerektiğini belirtebilir. Tahmini aktivite seviyesi %20'den azsa, araştırmacı bu ilacı en azından tolere edilen maksimum dozda daha fazla düşünmemeyi seçer. Tahmini aktivite seviyesi %20'yi aşarsa, araştırmacı yanıt oranını daha iyi tahmin etmek için daha fazla katılımcı ekleyecektir. %20 veya daha düşük bir yanıt oranını dışlamak için yapılan tipik bir araştırmaya 14 katılımcı girmektedir. İlk 14 katılımcıda herhangi bir yanıt gözlenmezse, ilacın %20 veya daha yüksek bir aktivite düzeyine sahip olmasının muhtemel olmadığı kabul edilir. Eklenen ilave katılımcıların sayısı, istenen kesinlik derecesine bağlıdır, ancak 10 ila 20 arasında değişir. Bu nedenle, tipik bir kanser faz II çalışması, yanıt oranını tahmin etmek için 30'dan az kişiyi içerebilir.

Etkinlik ve etkililik

Bir çalışma etkinliği değerlendirirken, çalışmada açıklanan spesifik şekilde verilen ilacın seçilen popülasyonda (örn. devam eden başka hastalıkları olmayan kanser hastaları) ilgili bir sonucu (örn. tümör boyutu) etkileyip etkilemediğine bakılır. Bir çalışma etkinliği değerlendirirken, bir tedavinin hastalığı etkileyip etkilemeyeceğini belirlemektedir. Bir etkililik çalışmasında, gerçek uygulamada tedavi reçete edildiğinde katılımcılara nasıl davranılacağı esastır. Bu, rutin klinik uygulamada ortaya çıkacak olanlardan daha fazla uyumu artırmak için tasarlanmış çalışmanın hiçbir yönünün olmaması gerektiği anlamına gelir. Etkililik araştırmalarındaki sonuçlar, çoğu etkinlik çalışmasından daha genel olarak uygulanabilirdir (örneğin, etkinlik çalışmalarında daha iyi test puanları veya daha düşük hücre sayıları yerine, etkinlik çalışmalarında hasta daha iyi hissediyor, hastaneye daha az geliyor veya daha uzun yaşıyor). Araştırmacılar, ilacın hastalığa sahip hasta popülasyonunda geniş bir etkiye sahip olup olmayacağıyla ilgilendikleri için, etkinlik çalışmalarına dahil edilecek katılımcı tipinin genellikle daha az katı kontrolü vardır.

Başarı oranı

Faz II klinik programları, tarihsel olarak dört geliştirme fazının en düşük başarı oranını yaşamıştır. 2010'da, Faz III'e geçen Faz II denemelerinin yüzdesi %18'di ve 2006-2015 arasında yürütülen geniş bir deneme çalışmasında, gelişimsel adayların sadece %31'i Faz II'den Faz III'e geçti.

Faz III

Bu aşama, yeni müdahalenin etkinliğini ve dolayısıyla klinik uygulamadaki değerini değerlendirmek için tasarlanmıştır. Faz III çalışmaları, büyük hasta grupları üzerinde (incelenen hastalığa/tıbbi duruma bağlı olarak 300-3000 veya daha fazla) randomize kontrollü çok merkezli çalışmalardır ve mevcut 'altın standart' ile karşılaştırıldığında ilacın ne kadar etkili olduğunun kesin değerlendirmesi olmayı amaçlar. tedavi. Boyutları ve nispeten uzun süreleri nedeniyle, Faz III denemeleri, özellikle kronik tıbbi durumların tedavilerinde, tasarlanması ve yürütülmesi en pahalı, zaman alıcı ve zor denemelerdir . Kronik durumlar veya hastalıklarla ilgili Faz III denemelerinin, müdahalenin pratikte kullanılabileceği süreye göre, değerlendirme için genellikle kısa bir takip süresi vardır. Bu, bazen "pazarlama öncesi aşama" olarak adlandırılır, çünkü aslında ilaca tüketici tepkisini ölçer.

Düzenleyici sunum uygun düzenleyici kurumda beklerken belirli Faz III denemelerinin devam etmesi yaygın bir uygulamadır. Bu, hastaların ilaç satın alınarak elde edilene kadar muhtemelen hayat kurtarıcı ilaçları almaya devam etmelerini sağlar. Bu aşamada denemeler gerçekleştirmenin diğer nedenleri arasında, sponsorun "etiket genişletme" girişimleri (ilacın pazarlama için onaylandığı orijinal kullanımın ötesinde ek hasta/hastalık türleri için ilaç çalışmalarını göstermek), ek güvenlik verileri elde etmek yer alır. veya ilaca yönelik pazarlama iddialarını desteklemek için. Bu aşamadaki çalışmalar, "Faz IIIB çalışmaları" olarak sınıflandırılan bazı şirketler tarafından yapılmıştır.

Her durumda gerekli değildir rağmen, normalde gibi uygun düzenleyici kurumundan onay elde etmek için, bir ilacın güvenliğini ve etkinliğini gösteren, en az iki başarılı Faz III çalışmaları olması beklenmektedir FDA (ABD) veya EMA ( Avrupa Birliği).

Bir ilacın Faz III denemelerinden sonra tatmin edici olduğu kanıtlandığında, deneme sonuçları genellikle insan ve hayvan çalışmalarının yöntem ve sonuçlarının, üretim prosedürlerinin, formülasyon ayrıntılarının ve raf ömrünün kapsamlı bir tanımını içeren büyük bir belgede birleştirilir. Bu bilgi koleksiyonu, farklı ülkelerdeki uygun düzenleyici makamlara gözden geçirilmek üzere sunulan "düzenleme sunumunu" oluşturur. Başvuruyu gözden geçirecekler ve kabul edilebilirse, ilacı pazarlamak için sponsora onay verecekler.

Faz III klinik deneylerinden geçen çoğu ilaç , tüm üretim, klinik öncesi ve klinik verileri içeren Yeni İlaç Uygulaması (NDA) aracılığıyla uygun tavsiyeler ve kılavuzlarla FDA normları altında pazarlanabilir . Herhangi bir yerde herhangi bir olumsuz etki bildirilmesi durumunda, ilaçların piyasadan derhal geri çağrılması gerekir. Çoğu ilaç firması bu uygulamadan kaçınırken, piyasada çok sayıda ilacın Faz III klinik denemelerinden geçmesi anormal değildir.

Uyarlanabilir tasarım

Bireysel denemelerin tasarımı, bir deneme sırasında - genellikle Faz II veya III sırasında - tedavinin yararına ara sonuçlara uyum sağlamak, istatistiksel analizi ayarlamak veya başarısız bir tasarımın erken sonlandırılmasına ulaşmak için "uyarlanabilir" olarak adlandırılan bir süreç olarak değiştirilebilir. tasarım". Örnekler, 2020 Dünya Sağlık Örgütü Dayanışma Denemesi , Avrupa Keşif denemesi ve şiddetli COVID-19 enfeksiyonu olan hastanede yatan kişilerin UK RECOVERY Denemesidir ve bunların her biri, deneysel terapötik stratejilerin sonuçları ortaya çıktıkça deneme parametrelerini hızla değiştirmek için uyarlanabilir tasarımlar uygular.

Aday terapötikler üzerinde devam eden Faz II-III klinik denemeleri içindeki uyarlanabilir tasarımlar, deneme sürelerini kısaltabilir ve daha az denek kullanabilir, muhtemelen erken sonlandırma veya başarı için kararları hızlandırabilir ve uluslararası lokasyonlarında belirli bir deneme için tasarım değişikliklerini koordine edebilir.

Başarı oranı

Aşılar için, başarı olasılığı endüstri sponsorlu olmayan adaylar için %7'den endüstri sponsorlu adaylar için %40'a kadar değişmektedir.

2005-15 yılları arasında farklı evrelerde ve hastalıklarda klinik denemelerin ortalama başarı oranlarının 2019 yılında gözden geçirilmesi, %5-14'lük bir başarı aralığı bulmuştur. Çalışılan hastalıklara göre ayrılarak, kanser ilacı denemeleri ortalama olarak sadece %3 başarılı olurken, oftalmoloji ilaçları ve bulaşıcı hastalıklara yönelik aşılar %33 başarılı olmuştur. Özellikle kanser çalışmalarında hastalık biyobelirteçlerini kullanan denemeler , biyobelirteç kullanmayanlara göre daha başarılıydı.

2010 yılında yapılan bir inceleme, uyuşturucu adaylarının yaklaşık %50'sinin ya Faz III denemesi sırasında başarısız olduğunu ya da ulusal düzenleyici kurum tarafından reddedildiğini buldu.

Faz II/III maliyeti

Faz II/III denemeleri için harcanan para miktarı, üzerinde çalışılan terapötik alan ve klinik prosedürlerin türleri kilit faktörler olarak çok sayıda faktöre bağlıdır; Faz II çalışmaları 20 milyon dolara, Faz III ise 53 milyon dolara mal olabilir.

Faz IV

Faz IV denemesi, ilacın, aşının, cihazın veya tanı testinin uzun vadeli güvenliğini ve etkinliğini sağlamak için pazarlama sonrası gözetim denemesi veya ilaç izleme denemesi olarak da bilinir . Faz IV denemeleri , bir ilacın satılmak üzere yasal onay aldıktan sonra güvenlik gözetimini ( farmakovijilans ) ve devam eden teknik desteği içerir. Faz IV çalışmaları düzenleyici otoriteler tarafından gerekli olabilir veya rekabetçi (ilaç için yeni bir pazar bulmak) veya başka nedenlerle (örneğin, ilaç diğer ilaçlarla etkileşimler için test edilmemiş olabilir) veya sponsor şirket tarafından üstlenilebilir . kendilerini denemelere tabi tutma olasılığı düşük olan hamile kadınlar gibi belirli nüfus grupları). Güvenlik sürveyansı, Faz I-III klinik denemelerinde mümkün olandan çok daha büyük bir hasta popülasyonu ve daha uzun bir süre boyunca herhangi bir nadir veya uzun vadeli olumsuz etkileri tespit etmek için tasarlanmıştır. Faz IV denemeleri tarafından keşfedilen zararlı etkiler, bir ilacın piyasadan çekilmesine veya belirli kullanımlarla sınırlandırılmasına neden olabilir; örnekler serivastatin (marka isimleri Baycol ve Lipobay), troglitazonu (rezulin) ve rofekoksib (Vioxx).

Genel maliyet

Preklinik araştırmadan pazarlamaya kadar bir ilaç geliştirme sürecinin tamamı yaklaşık 12 ila 18 yıl sürebilir ve çoğu zaman 1 milyar doların üzerinde bir maliyete sahiptir.

Referanslar