makara - Reelin
Reelin ( RELN ), hücre-hücre etkileşimlerini kontrol ederek gelişen beyinde nöronal göç ve konumlandırma süreçlerini düzenlemeye yardımcı olan, salgılanan büyük bir hücre dışı matris glikoproteinidir . Erken gelişimdeki bu önemli rolün yanı sıra , reelin yetişkin beyninde çalışmaya devam eder. Uzun süreli güçlenmenin indüksiyonunu ve sürdürülmesini artırarak sinaptik plastisiteyi modüle eder . Ayrıca dendrit ve dendritik omurga gelişimini uyarır ve subventriküler ve subgranüler bölgeler gibi yetişkin nörojenez bölgelerinde üretilen nöroblastların devam eden göçünü düzenler . Sadece beyinde değil aynı zamanda karaciğerde , tiroid bezinde , adrenal bezde , Fallop tüpünde , memede ve bir dizi anatomik bölgede nispeten daha düşük seviyelerde bulunur.
Reelin'in çeşitli beyin hastalıklarının patogenezinde rol oynadığı öne sürülmüştür. Protein ekspresyonunun şizofreni ve psikotik bipolar bozuklukta önemli ölçüde daha düşük olduğu bulunmuştur , ancak araştırmalar psikotropik ilacın kendisinin reelin ekspresyonunu etkilediğini gösterdiğinden, bu gözlemin nedeni belirsizliğini korumaktadır . Ayrıca, reelin ifadesinin değişen düzeylerini açıklamaya yönelik epigenetik hipotezler tartışmalıdır. Toplam makara eksikliği, bir tür lisensefaliye neden olur . Reelin ayrıca Alzheimer hastalığı , temporal lob epilepsisi ve otizmde de rol oynayabilir .
Reelin ismi anormal çile gelen yürümenin ait Makarası sonra bu beyin bir eksiklik olduğu görüldü fareler, protein ve were homozigot RELN geninin mutasyon için. Reelin fonksiyonunun kaybıyla ilişkili birincil fenotip, gelişen merkezi sinir sistemi (CNS) boyunca nöronal konumlandırmanın başarısızlığıdır . Reelin geni için heterozigot olan fareler , küçük nöroanatomik kusurlara sahipken, psikotik bozukluklarla bağlantılı endofenotipik özellikler sergilerler .
keşif
Mutant fareler, merkezi sinir sisteminin gelişiminin altında yatan moleküler mekanizmalar hakkında bilgi sağlamıştır . Yararlı spontan mutasyonlar ilk olarak motor davranışlarla ilgilenen bilim adamları tarafından tanımlandı ve kafeste hareket etmekte zorluk çeken fareler için yavruları taramanın nispeten kolay olduğu kanıtlandı . Bu tür birkaç fare bulundu ve makaracı, dokumacı, yalpalayıcı, sinir ve sendeleme gibi tanımlayıcı isimler verildi.
" Makarası " fare tarafından 1951 yılında ilk kez tanımlanmıştır DSFalconer içinde Edinburg Üniversitesi'nde 1948 yılında en az hafif doğuştan karlı-beyaz karınlı fareler stokunun bir koloni olarak ortaya çıkan kendiliğinden bir varyantı olarak histopatolojik 1960'larda çalışmalar ortaya koydu beyincik arasında birkaç beyin bölgesinde bulunan normal laminer organizasyon bozulurken, makaralı farelerin boyutu önemli ölçüde azalır. 1970'ler, fare neokorteksinde, makara mutasyonuna daha fazla dikkat çeken hücresel tabaka inversiyonunun keşfini getirdi.
1994 yılında, ekleme mutajenez yoluyla yeni bir makara alel elde edildi . Bu , lokusun ilk moleküler markörünü sağladı ve RELN geninin 7q22 kromozomuna eşlenmesine ve ardından klonlanmasına ve tanımlanmasına izin verdi. Kochi Tıp Okulu'ndaki Japon bilim adamları, reeler farelerde normal beyin ekstraktlarına karşı antikorları başarıyla geliştirdiler, daha sonra bu antikorların reelin için spesifik monoklonal antikorlar olduğu bulundu ve CR-50 (Cajal-Retzius marker 50) olarak adlandırıldı. CR-50'nin , o zamana kadar fonksiyonel rolü bilinmeyen Cajal-Retzius nöronları ile spesifik olarak reaksiyona girdiğini belirttiler .
Reelin reseptörleri, apolipoprotein E reseptörü 2 (ApoER2) ve çok düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü (VLDLR), başlangıçta sitozolik adaptör proteini Dab1'in LDL reseptör ailesinin sitoplazmik alanı ile etkileşime girdiğini bulan Trommsdorff, Herz ve meslektaşları tarafından keşfedildi. üyeler. Daha sonra göstermeye devam etti çifte nakavt DAB1 ile hem etkileşim, Makarası olanlara benzer kortikal katman kusurları vardı ApoER2 ve VLDLR için fareler.
Alt yol Reelin daha da dahil olmak üzere diğer mutant farelerde, yardımı ile temizlendi yotari ve karıştırıcıya . Bu mutantlar, makara farelerininkine benzer fenotiplere sahiptir, ancak makarada mutasyon yoktur. Daha sonra , bu mutantlarda Dab1 proteini bulunmadığından (yotari) veya yalnızca zorlukla saptanabildiğinden (karıştırıcı) fare devre dışı bırakılmış homolog 1 ( Dab1 ) geninin bu mutant farelerin fenotiplerinden sorumlu olduğu gösterilmiştir. Dab1'in hedeflenen bozulması da makaraya benzer bir fenotipe neden oldu. Saptayarak DAB1 reelin sinyal kaskadı bir önemli düzenleyici karmaşık etkileşimleri deşifre zahmetli bir işlem başladı.
Bunu reelin'in genetik çeşitliliğini ve etkileşimlerini şizofreni, Alzheimer hastalığı, otizm ve diğer oldukça karmaşık işlev bozukluklarıyla ilişkilendiren bir dizi spekülatif rapor izledi. Bu ve diğer keşifler, insan beyninin yaratılmasına izin veren evrimsel değişiklikleri çözme perspektifiyle birleştiğinde, araştırmayı oldukça yoğunlaştırdı. 2008 itibariyle, proteini kodlayan genin keşfedilmesinden yaklaşık 13 yıl sonra, yüzlerce bilimsel makale, yapısının ve işleyişinin çeşitli yönlerini ele almaktadır.
Doku dağılımı ve salgılanması
Çalışmalar, reelinin sinaptik veziküllerde bulunmadığını ve Golgi salgı veziküllerinde depolanarak kurucu salgı yolu yoluyla salgılandığını göstermektedir . Reelin'in salım hızı depolarizasyon tarafından düzenlenmez , ancak kesinlikle sentez hızına bağlıdır. Bu ilişki, diğer hücre dışı matris proteinlerinin salgılanması için bildirilene benzer .
Beyin gelişimi sırasında, reelin kortekste ve hipokampusta Cajal-Retzius hücreleri , Cajal hücreleri ve Retzius hücreleri olarak adlandırılan hücreler tarafından salgılanır . Prenatal ve erken postnatal beyindeki reelin eksprese eden hücreler ağırlıklı olarak korteksin marjinal bölgesinde (MZ) ve insanda ve hipokampal stratumda en yüksek oranda görülen geçici subpial granüler tabakada (SGL) bulunur. lacunosum-moleculare ve dentat girusun üst marjinal tabakası .
Gelişmekte olan serebellumda , reelin ilk olarak dış granül hücre tabakasında (EGL), granül hücre göçü iç granül hücre tabakasına (IGL) gerçekleşmeden önce eksprese edilir .
Doğumdan hemen sonra doruğa ulaşan reelin sentezi daha sonra keskin bir şekilde düşer ve gelişmekte olan beyindeki belirgin laminer ifadeyle karşılaştırıldığında daha yaygın hale gelir. Erişkin beyninde reelin, korteksin GABA- ergic internöronları ve glutamaterjik serebellar nöronlar, glutamaterjik stellat hücreler ve yüzeysel entorinal korteksteki fan hücreleri tarafından yeni epizodik anıların kodlanmasında rol oynaması gereken birkaç kişi tarafından eksprese edilir. mevcut Cajal-Retzius hücreleri. GABAerjik internöronlar arasında, reelin ağırlıklı olarak bitufted , yatay ve Martinotti hücreleri gibi kalretinin ve kalbindin ifade edenlerde saptanıyor gibi görünüyor , ancak avize veya sepet nöronları gibi parvalbumin ifade eden hücrelerde değil . Beyaz cevherde, interstisyel nöronların küçük bir oranının reelin ekspresyonu için pozitif boyandığı da bulunmuştur.
Beynin dışında, reelin yetişkin memeli kanında, karaciğerde , hipofiz pars intermedia'da ve adrenal kromaffin hücrelerinde bulunur . Karaciğerde, reelin hepatik stellat hücrelerde lokalizedir . Reelin ekspresyonu, karaciğer hasar gördüğünde artar ve tamir edildikten sonra normale döner. Gözlerde, reelin retina ganglion hücreleri tarafından salgılanır ve ayrıca korneanın endotel tabakasında bulunur . Tıpkı karaciğerde olduğu gibi, bir yaralanma meydana geldikten sonra ekspresyonu artar.
Protein ayrıca diş pulpasının kenarlarındaki hücreler olan odontoblastlar tarafından da üretilir . Reelin burada hem odontogenez sırasında hem de olgun dişte bulunur. Bazı yazarlar odontoblastlar mümkün duyusal hücrelerin gibi ek bir rol oynadığını düşündürmektedir transdüksiyonlama sinir uçlarına ağrı sinyallerini. Hipoteze göre reelin, odontoblastlar ve sinir terminalleri arasındaki teması artırarak sürece katılır.
Yapı
Reelin, göreli moleküler kütlesi 388 kDa olan 3461 amino asitten oluşur . Ayrıca serin proteaz aktivitesine sahiptir. Murin RELN geni 65 oluşur eksonlar yaklaşık 450 kapsayan kb . Proteinin C-terminaline yakın sadece iki amino asidi kodlayan bir ekson, alternatif eklemeye maruz kalır , ancak bunun tam işlevsel etkisi bilinmemektedir. Gen yapısında iki transkripsiyon başlatma bölgesi ve iki poliadenilasyon bölgesi tanımlanmıştır.
Reelin proteini, 27 amino asit uzunluğunda bir sinyal peptidi ile başlar, ardından şemada "SP" olarak işaretlenen F-spondine benzerlik taşıyan bir bölge ( makara alanı ) ve " H". Ardından, 300-350 amino asidin 8 tekrarı gelir. Bunlara reelin tekrarları denir ve merkezlerinde her tekrarı A ( BNR/Asp kutusu tekrarı ) ve B ( EGF-benzeri alan ) olmak üzere iki alt tekrara bölen bir epidermal büyüme faktörü motifi bulunur . Bu kesintiye rağmen, iki alt alan doğrudan temas halindedir ve bu da kompakt bir genel yapı ile sonuçlanır.
Son reelin alanı, 32 amino asit uzunluğunda oldukça bazik ve kısa bir C-terminal bölgesi (CTR, "+" ile işaretlenmiştir) içerir. Bu bölge, incelenen tüm memelilerde %100 aynı olduğundan yüksek oranda korunmuştur. CTR'nin reelin sekresyonu için gerekli olduğu düşünüldü, çünkü 8. tekrarın bir parçası ve tüm CTR'den yoksun olan Orleans reeler mutasyonu, sitoplazmada konsantrasyonuna yol açan yanlış şekillendirilmiş proteini salgılayamıyor. Bununla birlikte, diğer çalışmalar, CTR'nin salgılamanın kendisi için gerekli olmadığını, ancak CTR'den yoksun mutantların, aşağı akış sinyal olaylarını aktive etmede çok daha az etkili olduğunu göstermiştir.
Reelin, etki alanları 2 ve 6'dan sonra - yaklaşık olarak 2 ve 3 tekrarları arasında ve 6 ve 7 tekrarları arasında yer alan iki bölgede in vivo olarak bölünür , bu da üç parçanın üretilmesiyle sonuçlanır. Tahmin edilen merkezi parçalardan (3-6 tekrarlar) oluşan yapılar lipoprotein reseptörlerine bağlandığından, Dab1 fosforilasyonunu tetiklediğinden ve kortikal plaka gelişimi sırasında reelinin işlevlerini taklit ettiğinden , bu bölünme proteinin aktivitesini azaltmaz . Ayrıca, uygun kortikogenez için reelinin embriyonik nöronlar tarafından işlenmesi gerekli olabilir.
İşlev
Reelin'in birincil işlevleri, doğum öncesi dönemde kortikogenez ve nöronal hücre konumlandırmasının düzenlenmesidir, ancak protein yetişkinlerde de rol oynamaya devam eder. Reelin çok sayıda doku ve organda bulunur ve fonksiyonel rolleri ifade zamanı ve etkisinin lokalizasyonu ile kabaca alt bölümlere ayrılabilir.
Geliştirme sırasında
Bir dizi sinir dışı doku ve organ, gelişme sırasında, organlar oluşturulduktan sonra ifade keskin bir şekilde aşağı inerek reelin ifade eder. Buradaki proteinin rolü büyük ölçüde keşfedilmemiştir, çünkü nakavt fareler bu organlarda önemli bir patoloji göstermezler. Reelin'in büyüyen merkezi sinir sistemindeki rolü kapsamlı bir şekilde karakterize edilmiştir. Progenitör hücrelerin radyal gliaya farklılaşmasını destekler ve göç eden nöroblastlar için kılavuz görevi gören liflerinin oryantasyonunu etkiler. Reelin salgılayan hücre tabakasının konumu önemlidir, çünkü lifler kendilerini daha yüksek konsantrasyon yönünde yönlendirir. Örneğin reelin, hipokampus ve entorinal kortekste katmana özgü bağlantıların gelişimini düzenler.
Memeli kortikogenezi , reelinin önemli bir rol oynadığı başka bir süreçtir. Bu işlemde, ön plaka adı verilen geçici katman, üstte marjinal bölgeye ve altta alt plakaya bölünür ve aralarındaki boşluk, içten dışa desende nöronal katmanlar tarafından doldurulur. Yeni oluşturulan nöronların yerleşik katmanlardan geçerek kendilerini bir adım yukarıda konumlandırdıkları böyle bir düzenleme, katmanların "dıştan içe" konumlandığı evrimsel eski sürüngen korteksinin aksine, memeli beyninin ayırt edici bir özelliğidir. moda. Mutant makaralı farede olduğu gibi makara olmadığında, kortikal katmanlaşma sırası kabaca tersine çevrilir ve genç nöronlar kendilerini yerleşik katmanları geçemediklerini bulurlar. Alt plaka nöronları, Cajal-Retzius hücreleri ve normalde ikinci katmana yönelik bazı hücrelerle karıştıkları sözde süper plakayı oluşturarak, en üstteki katmanı durduramaz ve işgal eder .
Kortikal tabakaların doğru konumlandırılmasında makaranın rolüne ilişkin bir anlaşma yoktur. Proteinin göç eden hücreler için bir durdurma sinyali olduğu şeklindeki orijinal hipotez, ayrışmayı başlatma yeteneği, hipokampustaki kompakt granül hücre tabakasını öne sürmedeki rolü ve göç eden nöroblastların yeniden bağlanmayı önlemesi gerçeğiyle desteklenir. zengin alanlar. Ancak, yanlış konumlandırılmış reelin salgılayan katmana ve reelinin nöronların büyüme konilerini ve ön kenarlarını etkilediğine dair kanıt bulunmamasına rağmen murin kortikogenezinin normal gittiği bir deney, bazı ek hipotezlerin önerilmesine neden oldu. Bunlardan birine göre, reelin, hücreleri henüz tanımlanmamış bazı konumsal sinyalleşme kademelerine karşı daha duyarlı hale getirir.
Reelin ayrıca omurilikte doğru nöronal konumlandırmayı da sağlayabilir : bir çalışmaya göre, ifadesinin yeri ve seviyesi sempatik preganglionik nöronların hareketini etkiler.
Proteinin, göç eden nöronal öncüler üzerinde etki ettiği ve böylece korteks ve diğer beyin yapılarında doğru hücre konumlandırmasını kontrol ettiği düşünülmektedir. Önerilen rol, nöronal gruplar için ayrılma sinyallerinden biridir ve teğet zincir göçünden radyal bireysel göçe ayrılmalarına ve gitmelerine izin verir. Ayrışma, göç eden nöronları, kılavuz görevi gören gliyal hücrelerden ayırır ve onları, son konumlarını bulmak için tek başına saldırabilen ayrı hücrelere dönüştürür.
Reelin, NMDA reseptör konfigürasyonunun gelişimsel değişiminde yer alır , NR2B içeren reseptörlerin hareketliliğini arttırır ve böylece sinapsta geçirdikleri süreyi azaltır . Bunun, doğum sonrası gelişimi sırasında beyinde gözlenen "NR2B-NR2A anahtarının" arkasındaki mekanizmanın bir parçası olabileceği varsayılmıştır. NR2B içeren NMDA reseptörlerini düşük seviyede tutmak için GABAerjik hipokampal nöronlar tarafından devam eden reelin salgılanması gereklidir.
yetişkinlerde
Erişkin sinir sisteminde reelin, en aktif iki nörogenez bölgesinde, subventriküler bölge ve dentat girusta önemli bir rol oynar. Bazı türlerde, subventriküler bölgeden gelen nöroblastlar, rostral göç akımındaki (RMS) zincirler halinde , olfaktör ampule ulaşmak için göç eder, burada reelin, onları ayrı ayrı daha fazla göç edebilen ayrı hücrelere ayırır. Göç biçimlerini teğetten radyal'e değiştirirler ve kılavuz olarak radyal glia liflerini kullanmaya başlarlar. Gösteren çalışmalar vardır RMS kendisi iki reseptör boyunca ApoER2 ve VLDLR ve hücre içi adaptör DAB1 bağımsız Reelin işlevi, büyük olasılıkla bir yeni önerilen ligandın etkisi ile trombospondin-1 . Erişkin dentat girusta reelin, granül hücre katmanına sürekli olarak subgranüler bölgeden gelen yeni nöronlar için rehberlik ipuçları sağlar ve katmanı kompakt tutar.
Reelin da modüle ederek yetişkin beyinde önemli bir rol oynar, kortikal piramidal nöron dendritik omurga ifade yoğunluğu, dallanma dendrit ve sentezlenmesi uzun süreli potansiyel salgılanması olarak bu kökenli kadar uzanır GABAerjik kortikal internöronlar ile dağınık sürdürülür medial ganglionik eminens .
Yetişkin organizmada sinirsel olmayan ifade çok daha az yaygındır, ancak bazı organlar yaralandığında keskin bir şekilde artar. Bir yaralanmayı takiben makaranın yukarı regülasyonunun tam işlevi hala araştırılmaktadır.
evrimsel önemi
Reelin-DAB1 etkileşimleri, amniyotların ortak öncülündeki tek bir katmandan çağdaş memelilerin çok katmanlı korteksine evrilen korteksin yapısal evriminde kilit bir rol oynayabilirdi . Araştırmalar, korteks daha karmaşık hale geldikçe reelin ifadesinin arttığını ve insan beyninde reelin salgılayan Cajal-Retzius hücrelerinin önemli ölçüde daha karmaşık aksonal çardağa sahip olduğu maksimum düzeye ulaştığını gösteriyor. Reelin, şimdiye kadar incelenen tüm omurgalıların telensefalonunda bulunur, ancak ifade modeli büyük ölçüde farklılık gösterir. Örneğin, zebra balığı hiçbir Cajal-Retzius hücresine sahip değildir; bunun yerine, protein diğer nöronlar tarafından salgılanıyor. Bu hücreler amfibilerde özel bir katman oluşturmazlar ve beyinlerindeki ışınsal göç çok zayıftır.
Korteks daha karmaşık ve kıvrımlı hale geldikçe, doğru laminasyon için radyal glia lifleri boyunca göç daha önemli hale gelir. Belirgin bir yeniden salgılayan katmanın ortaya çıkmasının bu evrimde önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir. Bu katmanın önemi ile ilgili çelişkili veriler vardır ve bunlar literatürde ya reelin kaskadı ile etkileşime giren ek bir sinyalleme konumsal mekanizmasının varlığıyla ya da bu tür deneylerde kullanılan farelerin fazla salgıya sahip olduğu varsayımıyla açıklanmaktadır. insan beyninde daha lokalize sentez ile karşılaştırıldığında reelin.
Çoğu doğum sırasında ortadan kaybolan Cajal-Retzius hücreleri, insanlarda şempanzeye kıyasla en önemli evrimsel değişime uğradığı düşünülen HAR1 geni ile birlikte reelin eksprese eder. insan bölgelerini hızlandırılmış . DAB1 genindeki varyantların, Çin popülasyonlarında yakın zamanda yapılan bir seçici taramaya dahil edildiğine dair kanıtlar da vardır.
Hareket mekanizması
SFK : Src ailesi kinazlar .
JIP : JNK etkileşimli protein 1
alıcılar
Reelin'in hücre-hücre etkileşimleri üzerindeki kontrolüne, reelinin düşük yoğunluklu lipoprotein reseptör gen ailesinin iki üyesine bağlanmasının aracılık ettiği düşünülmektedir : VLDLR ve ApoER2 . İki ana reelin reseptörü biraz farklı rollere sahip görünüyor: VLDLR durma sinyalini iletirken, ApoER2 geç doğan neokortikal nöronların göçü için gereklidir. Ayrıca, VLDLR/ApoER2 ile ilişkili olduğu gösterilen reelin bölgesinden farklı bir bölge olan reelinin N-terminal bölgesinin alfa-3-beta-1 integrin reseptörüne bağlandığı da gösterilmiştir . Proto bu öneri kaderin bir Reelin reseptör olarak CNR1 boğulan bir çürütülmüştür.
Lipoprotein reseptör süper ailesinin üyeleri olarak, hem VLDLR hem de ApoER2, yapılarında NPxY motifi adı verilen bir içselleştirme alanına sahiptir . Reseptörlere bağlandıktan sonra reelin endositoz tarafından içselleştirilir ve proteinin N-terminal fragmanı yeniden salgılanır. Bu fragman, kortikal tabaka II/III piramidal nöronların apikal dendritlerinin aşırı büyümeden korunmasına postnatal olarak hizmet edebilir, kanonik reelin reseptörlerinden bağımsız bir yol üzerinden hareket eder.
Reelin reseptörleri her ikisi üzerinde mevcut olan nöron ve glial hücreler . Ayrıca, radyal glia aynı miktarda ifade ApoER2 az zengin ama olmanın on kez VLDLR . glial hücreler üzerindeki beta-1 integrin reseptörleri , nöronal tabakalanmada, migrasyon yapan nöroblastlardaki aynı reseptörlerden daha önemli bir rol oynar.
Uzun süreli güçlenmenin makaraya bağlı olarak güçlendirilmesine, NMDA reseptörü ile ApoER2 etkileşimi neden olur . Bu etkileşim, ApoER2 ekson 19 tarafından kodlanan bir bölgeye sahip olduğunda gerçekleşir. ApoER2 geni alternatif olarak ekson 19 içeren varyant aktivite periyotları sırasında daha aktif olarak üretilir. Bir araştırmaya göre, demetilazlar RELN genini açtığından , bir anıyı depolamak gerektiğinde hipokampal reelin ifadesi hızla yükselir. Reelin tarafından dendrit büyümesinin aktivasyonu, görünüşe göre Src ailesi kinazları aracılığıyla gerçekleştirilir ve Crk ve CrkL'nin tirozin-fosforile edilmiş Dab1 ile etkileşimi ile tutarlı olarak Crk ailesi proteinlerinin ekspresyonuna bağlıdır . Ayrıca, Cre-loxP rekombinasyon yoksun fare modeli CRK ve CrkL en nöronlarda sahip olduğu bildirilmiştir Makarası arasında Crk / CrkL yalan belirten fenotip DAB1 ve Akt Reelin zinciri sinyal.
Sinyal kaskadları
Reelin, Notch-1'in sinyal kaskadını aktive ederek FABP7 ekspresyonunu indükler ve progenitör hücrelerin radyal glial fenotip almasına neden olur . Ek olarak, in vivo kortikogenez , proteinin merkezi sinyal yetkin kısmını serbest bırakan henüz tanımlanmamış bazı metalloproteinazları salgıladığı düşünülen embriyonik nöronlar tarafından işlenen reeline büyük ölçüde bağlıdır . Diğer bazı bilinmeyen proteolitik mekanizmalar da rol oynayabilir. Tam boyutlu makaranın daha yüksek seviyelerde hücre dışı matris liflerine yapıştığı ve makaranın parçalanmasıyla serbest bırakılan merkezi fragmanların daha düşük seviyelere nüfuz edebildiği varsayılmaktadır. Nöroblastlar daha yüksek seviyelere ulaştıkça, ya tüm reelin biçimlerinin artan birleşik ifadesi nedeniyle ya da tam boyutlu reelin moleküllerinin ve homodimerlerinin kendine özgü hareket tarzı nedeniyle göçlerini durdurmaları mümkündür .
Hücre içi adaptör DAB1 , bir NPxY motifi aracılığıyla VLDLR ve ApoER2'ye bağlanır ve bu lipoprotein reseptörleri aracılığıyla Reelin sinyallerinin iletilmesinde rol oynar. Src ve Fyn kinazlar tarafından fosforile olur ve görünüşe göre aktin hücre iskeletini şeklini değiştirmesi için uyarır , hücre yüzeyindeki integrin reseptörlerinin oranını etkiler, bu da adezyonda değişikliğe yol açar . Onun için DAB1 potansiyel fosforilasyonu, ubikitinasyon ve daha sonra bozunması ve bu Reelin yokluğunda DAB1 yükseltilmiş seviyeleri açıklar. Bu tür olumsuz geri beslemenin uygun kortikal laminasyon için önemli olduğu düşünülmektedir. İki antikor, VLDLR ve ApoER2 neden DAB1 fosforilasyon ama görünüşte sonraki bozulma olmadan ve tahlisiye olmadan aktive Makarası fenotip ve bu sinyalin bir parçası, bağımsız bir şekilde DAB1 arasında yürütülür gösterebilir.
Lisensefalide önemli bir rolü olan ve buna göre LIS1 ( PAFAH1B1 ) olarak adlandırılan bir proteinin, VLDLR'nin hücre içi bölümü ile etkileşime girdiği ve böylece reelin yolunun aktivasyonuna tepki gösterdiği gösterilmiştir.
kompleksler
Reelin moleküllerinin, disülfid bağlantılı bir homodimer olan büyük bir protein kompleksi oluşturduğu gösterilmiştir . Homodimer oluşmazsa, DAB1'in in vitro verimli tirozin fosforilasyonu başarısız olur. Ayrıca, reelinin iki ana reseptörü, sinyalleşmede büyük olasılıkla önemli bir rol oynayan ve hücre içi adaptör DAB1'in sırayla dimerleşmesine veya oligomerleşmesine neden olan kümeler oluşturabilir. Bu tür kümelenmenin, Reelin'in kendisinin yokluğunda bile sinyal zincirini aktive ettiği çalışmada gösterilmiştir. Ayrıca reelin kendisi serin proteaz olan diğer proteinleri bir arada tutan peptit bağlarını kesebilir ve bu hücresel adezyon ve migrasyon süreçlerini etkileyebilir. Fosforilasyonuna Reelin sinyal kabloları aktin proteini -interacting 1 Kofılın Ser3 de; bu, aktin hücre iskeletini stabilize edebilir ve göç eden nöroblastların önde gelen süreçlerini sabitleyerek daha fazla büyümelerini önleyebilir.
Cdk5 ile etkileşim
Kinaz 5 bağımlı Siklin (Cdk5), nöronal migrasyon ve konumlandırma önemli bir düzenleyicisi, fosforile olduğu bilinen DAB1 ve bu şekilde reelin sinyal diğer sitozolik hedefleri, Tau bir reelin kaynaklı deaktivasyonu ile de aktive edilebilir, GSK3B ve NUDEL , DAB1 hedeflerinden biri olan Lis1 ile ilişkili . Hipokampal dilimlerde reelin ile LTP indüksiyonu, p35 nakavtlarında başarısız olur . P35, önemli bir Cdk5 aktivatörüdür ve çift p35/Dab1, p35/RELN, p35/ApoER2, p35/VLDLR nakavtları artan nöronal göç açıkları gösterir, bu da reelin → ApoER2/VLDLR → DAB1 ve p35/p39 → Cdk5 yollarının sinerjik bir etkisini gösterir normal kortikogenezde.
Olası patolojik rol
lisensefali
RELN geninin bozulmasının, Norman-Roberts sendromu olarak adlandırılan bir mikrolizensefali olarak sınıflandırılan serebellar hipoplazi ile nadir görülen lizensefali formunun nedeni olduğu düşünülmektedir . Mutasyonlar , RELN mRNA transkriptinin eklenmesini bozarak düşük veya saptanamayan miktarlarda reelin proteini ile sonuçlanır. Fenotip Bu hastalarda karakterize edilmiştir hipotoni , ataksi az veya hiç dil gelişimi ile desteklenmeyen oturma ve derin zeka geriliği eksikliği, ve gelişimsel gecikme. Nöbetler ve konjenital lenfödem de mevcuttur. Sendroma neden olan yeni bir kromozomal translokasyon 2007'de tanımlandı.
Şizofreni
Şizofreni hastalarının beyinlerinde reelin ve mRNA seviyelerinin azaltılmış ekspresyonu 1998 ve 2000 yıllarında rapor edilmişti ve hipokampus, serebellum , bazal ganglionlar ve serebral korteksle ilgili ölüm sonrası çalışmalarda bağımsız olarak doğrulandı . İndirgeme bir beyin bölgelerinde% 50 kadar ulaşabilir ve azalmış ekspresyonu ile birleştirilir GAD-67 enzimi geçişini katalize, glutamat için GABA . Bir araştırmaya göre, şizofrenide, duygudurum bozuklukları ile birlikte reelin ve izoformlarının kan seviyeleri de değişmektedir . 2001 yılında Stanley Foundation Nöropatoloji Konsorsiyumu tarafından 14 ayrı laboratuvarda yürütülen çok merkezli çalışmada, şizofrenide azalan reelin mRNA prefrontal ekspresyonu istatistiksel olarak en anlamlı bozukluk olarak bulunmuştur.
Şizofreni hastalarında DNA'nın epigenetik hipermetilasyonu, 1960'larda şizofreni hastalarına metionin verilmesinin hastaların yüzde altmış ila yetmişinde şizofreni semptomlarının derin bir alevlenmesine yol açtığına ilişkin gözlemlerle uyumlu olarak, azalmanın bir nedeni olarak öne sürülmüştür . Önerilen mekanizma, 2008 yılında bir grup bilim insanı tarafından formüle edilen "şizofreni patofizyolojisi için epigenetik hipotez"in bir parçasıdır (D. Grayson; A. Guidotti; E. Costa ). Şizofreni hastalarının kortikal katman I ve V'de ve normal kontrollerde DNA metiltransferaz ( DNMT1 ) ve Reelin mRNA ekspresyonunu karşılaştıran bir ölüm sonrası çalışma , katman V'de hem DNMT1 hem de Reelin düzeylerinin normal olduğunu, I katmanında DNMT1'in üç kat daha yüksek olduğunu göstermiştir. muhtemelen Reelin ifadesinde iki kat azalmaya yol açar. Değişikliğin seçici olduğuna ve DNMT1'in reelin salgılayan GABAerjik nöronlarda aşırı eksprese edildiğine, ancak glutamaterjik komşularında bulunmadığına dair kanıtlar vardır. Valproik asit gibi metilasyon inhibitörleri ve histon deasetilaz inhibitörleri reelin mRNA seviyelerini arttırırken, L-metionin tedavisi reelinin fenotipik ekspresyonunu aşağı regüle eder.
Bir çalışma, hastaların hipokampüsünde histon deasetilaz HDAC1'in yukarı regülasyonunu gösterdi. Histon deasetilazlar, gen promotörlerini baskılar; histonların hiperasetilasyonunun, hem reelin hem de GAD67'nin promotörlerini demetile etmek için murin modellerinde gösterilmiştir. Hayvanlarda DNMT1 inhibitörlerinin, hem reelin hem de GAD67'nin ekspresyonunu ve bir çalışmada gösterilen hem DNMT inhibitörlerinin hem de HDAC inhibitörlerinin her iki geni de karşılaştırılabilir doza ve zamana bağlı olarak aktive ettiği gösterilmiştir. Bir çalışmanın gösterdiği gibi, hastaların prefrontal korteksindeki S-adenosil metiyonin (SAM) konsantrasyonu, etkilenmemiş kişilerin kortekslerindekinin iki katıdır. DNMT aktivitesi için gerekli bir metil grubu donörü olan SAM, gen ekspresyonunun epigenetik kontrolünü daha da değiştirebilir.
RELN genini barındıran kromozom bölgesi 7q22 , şizofreni ile ilişkilidir ve genin kendisi, rs7341475 polimorfizminin kadınlarda hastalık riskini artırdığını, ancak erkeklerde olmadığını bulan geniş bir çalışmada hastalıkla ilişkilendirilmiştir . Çalışmaya göre, tek nükleotid polimorfizmi (SNP) olan kadınların hastalanma olasılığı yaklaşık 1.4 kat daha fazladır. RELN'nin alelik varyasyonları, üyelerden birinin şizofreniden muzdarip olduğu çekirdek ailelerde işleyen bellek, bellek ve yürütücü işlevlerle de ilişkilendirilmiştir. Çalışan bellekle olan ilişki daha sonra tekrarlandı. Küçük bir çalışmada, olmayan polimorfizmi Val997Leu geninin hastalarda sol ve sağ ventrikül genişlemesi ile ilişkili bulunmuştur.
Bir çalışma, hastaların periferik lenfositlerde reelin reseptörlerinden biri olan VLDLR düzeylerinin azaldığını gösterdi . Altı aylık antipsikotik tedaviden sonra ifade yükseldi; yazarlara göre, periferik VLR seviyeleri şizofreninin güvenilir bir periferik biyolojik belirteci olarak hizmet edebilir.
Reelinin dendritogenezi teşvik etmedeki rolü göz önüne alındığında, şizofrenide gözlenen lokalize dendritik omurga eksikliğinin kısmen reelinin aşağı regülasyonu ile bağlantılı olabileceği yönünde önerilerde bulunuldu.
Reelin yolu, risk genleriyle etkileşimi yoluyla şizofreni ve diğer psikotik bozukluklarla da bağlantılı olabilir. Bir örnek , bozulması şizofreni ve öğrenme güçlüğü ile bağlantılı olan nöronal transkripsiyon faktörü NPAS3'tür . NPAS3 veya benzer protein NPAS1'den yoksun olan nakavt fareler , önemli ölçüde daha düşük reelin seviyelerine sahiptir; bunun arkasındaki kesin mekanizma bilinmemektedir. Başka bir örnek, şizofreniye bağlı gen MTHFR'dir , murin nakavtları, beyincikte azalmış reelin seviyeleri gösterir. Aynı doğrultuda, NMDA reseptör kompozisyonunun NR2B->NR2A gelişimsel değişimi sürecinde muhtemelen reelin tarafından etkilenen NR2B alt birimini kodlayan genin , en güçlü risk geni adaylarından biri olarak durduğunu belirtmekte fayda var . NR2B ve RELN arasındaki bir diğer ortak özellik, her ikisinin de TBR1 transkripsiyon faktörü tarafından düzenlenebilmesidir .
Heterozigot olan Makarası fare, haplo RELN gen için, hisse birkaç nörokimyasal ve şizofreni ve bipolar bozukluğu olan davranışsal anormallikler, ancak şizofreni kalıntılarının patofizyolojisi bu fare davranış değişiklikleri tam alaka tartışmalıdır.
Daha önce açıklandığı gibi, reelin, beyin gelişimi sırasında erken nöroblast göçünün modüle edilmesinde çok önemli bir rol oynar. Ölüm sonrası şizofreni hastalarının beyinlerinde nöral hücre konumlandırmasının değiştiğine dair kanıtlar ve hücre göçünü kontrol eden gen düzenleyici ağlardaki değişiklikler , hasta beyin dokusundaki değişmiş reelin ekspresyonu ile beyin gelişimi sırasında bozulmuş hücre göçü arasında potansiyel bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir. Hücresel düzeyde şizofreni bağlamında reelinin rolünü modellemek için , şizofreni hastalarının nazal biyopsilerinden olfaktör nörosferden türetilen hücreler üretildi ve sağlıklı kontrollerden alınan hücrelerle karşılaştırıldı. Şizofreni hastasından türetilen hücreler, sağlıklı kontrol hücreleriyle karşılaştırıldığında düşük reelin mRNA ve protein seviyelerine sahiptir, ancak anahtar reelin reseptörlerini ve DAB1 aksesuar proteinini ifade eder. İn vitro olarak büyütüldüğünde , şizofreni hastasından türetilen hücreler, doku kültürü yüzeyleri üzerine kaplanan reelin'e yanıt verememiştir ; Buna karşılık, sağlıklı kontrollerden türetilen hücreler, reelin'e maruz kaldıklarında hücre göçlerini değiştirebildiler. Bu çalışma, hastadan türetilen hücrelerde hücre göçü yanıtı eksikliğinin, hücrenin hücre dışı reelin ile temas halindeyken uygun boyutta yeterli fokal adezyon üretememesinden kaynaklandığını göstermeye devam etti . Şizofreninin patofizyolojisindeki reelin veya eksikliğinin işlevine bakmak için şizofreni hücre tabanlı modellere ilişkin daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
Bipolar bozukluk
DNMT1'in eşzamanlı yukarı regülasyonu ile RELN ekspresyonundaki azalma, psikozlu bipolar bozukluk için tipiktir , ancak değişikliğin psikozlarla spesifik bir ilişkisinden bahsedebilecek psikozsuz majör depresyonlu hastaların özelliği değildir. Bir çalışma, şizofreniden farklı olarak, bu tür değişikliklerin sadece kortekste bulunduğunu ve psikotik bipolar hastalarda daha derin yapıları etkilemediğini, çünkü bazal gangliyonlarının normal DNMT1 seviyelerine sahip olduğunu ve ardından hem reelin hem de GAD67 seviyelerinin düştüğünü ileri sürmektedir. normal aralık içinde.
2009'da yürütülen bir genetik çalışmada, daha fazla DNA replikasyonu gerektiren ön kanıtlar , RELN geninin (SNP rs362719 ) varyasyonunun, kadınlarda bipolar bozukluğa yatkınlıkla ilişkili olabileceğini öne sürdü .
Otizm
Otizm , genellikle çevresel faktörlerin tetiklediği, çeşitli yerlerdeki mutasyonların neden olduğuna inanılan bir nörogelişimsel bozukluktur . Otizmde reelin rolüne henüz karar verilmedi.
Reelin ilk olarak 2001 yılında , bir İtalyan popülasyonunda RELN geninin 5' ATG başlatıcı kodonundan önceki polimorfik GGC/CGG tekrarı ile otizm arasındaki ilişkileri bulan bir çalışmada yer almıştır. 5' bölgesindeki daha uzun üçlü tekrarlar, otizm duyarlılığındaki bir artışla ilişkilendirildi. Bununla birlikte, sonraki yıl 125 çoklu vaka ailesi ve 68 tek vaka ailesi üzerinde yapılan bir başka çalışmada, etkilenen ve kontrollerdeki polimorfik tekrarların uzunluğu arasında anlamlı bir fark bulunmadı. Bununla birlikte, aile temelli bir ilişki testi kullanılarak, daha büyük reelin alellerinin, etkilenen çocuklara beklenenden daha sık iletildiği bulundu. Alman soyuna sahip 158 deneği inceleyen ek bir çalışmada da aynı şekilde otizmle ilişkili üçlü tekrar polimorfizmlerine dair hiçbir kanıt bulunamadı. 2004'te 395 aileden oluşan daha büyük bir çalışma, otistik denekler ile CGG üçlü tekrarı ve alel boyutu arasında ilk kelimenin yaşı ile karşılaştırıldığında hiçbir ilişki bulamadı. 2010'da 4 Avrupa kohortundan elde edilen verileri kullanan büyük bir çalışma, otizm ile rs362780 RELN polimorfizmi arasında bir ilişki olduğuna dair bazı kanıtlar bulacaktır.
Çalışmaları transgenik farelerde bir ilişki vardır, fakat kesin değildir olmuştur.
Temporal lob epilepsisi: granül hücre dağılımı
Temporal lob epilepsisi olan hastalardan alınan hipokampal doku örneklerinde azalan reelin ekspresyonunun, hastaların %45-73'ünde görülen, hastalığın önemli bir özelliği olan granül hücre dağılımının (GCD) kapsamı ile doğrudan ilişkili olduğu bulundu . Küçük bir araştırmaya göre dağılım, RELN promotörü hipermetilasyonu ile ilişkilidir. Bir araştırmaya göre, bir sıçan mezial temporal lob epilepsi modelinde uzun süreli nöbetler, reelin eksprese eden internöronların kaybına ve ardından ektopik zincir göçüne ve yenidoğan dentat granül hücrelerinin anormal entegrasyonuna yol açmıştır. Makara olmadan, zincir göç eden nöroblastlar düzgün bir şekilde ayrılamadı. Ayrıca, bir çalışmaya göre, kainat kaynaklı bir fare epilepsi modelinde, eksojen reelin GCD'yi önlemişti.
Alzheimer hastalığı
Reelin reseptörleri ApoER2 ve VLDLR , LDL reseptör gen ailesine aittir . Bu ailenin tüm üyeleri, Apolipoprotein E (ApoE) için reseptörlerdir . Bu nedenle, genellikle eşanlamlı olarak 'ApoE reseptörleri' olarak adlandırılırlar. ApoE, insan popülasyonunda 3 yaygın izoformda (E2, E3, E4) oluşur. ApoE4 , geç başlangıçlı Alzheimer hastalığı için birincil genetik risk faktörüdür . Bu güçlü genetik ilişki, ApoE reseptörlerinin Alzheimer hastalığının patogenezinde merkezi bir rol oynadığı önerisine yol açmıştır. Bir araştırmaya göre , Alzheimer hastalığında reelin ekspresyonu ve glikosilasyon paternleri değişiyor . Hastaların korteksinde reelin seviyeleri kontrollere göre %40 daha yüksekti, ancak aynı hastalarda proteinin serebellar seviyeleri normal kalıyor. Bu bulgu, bir transgenik AD fare modelinde amiloid plaklarla ilişkili Reelin varlığını gösteren daha önceki bir çalışma ile uyumludur. 2008'de yapılan büyük bir genetik çalışma, RELN gen varyasyonunun kadınlarda Alzheimer hastalığı riskinin artmasıyla ilişkili olduğunu gösterdi. Hastaların ilk kortikal tabakasında reelin üreten Cajal-Retzius hücrelerinin sayısı önemli ölçüde azalır. Reelin'in amiloid öncü proteini ile etkileşime girdiği gösterilmiştir ve bir in vitro çalışmaya göre, NMDA-reseptör aktivitesinin Ap kaynaklı sönümlenmesine karşı koyabilmektedir . Bu, ApoER2'nin yanı sıra AMPA ve NMDA reseptörlerinin geri dönüşümünü seçici olarak değiştiren ApoE izoformları tarafından modüle edilir.
Yengeç Burcu
DNA metilasyon paternleri tümörlerde sıklıkla değişir ve RELN geni etkilenebilir: bir çalışmaya göre, pankreas kanserinde ekspresyon, diğer reelin yolu bileşenleri ile birlikte baskılanır. hala ifade edilen reelin, artan hareketlilik ve istila ile sonuçlandı. Aksine prostat kanserinde RELN ekspresyonu aşırıdır ve Gleason skoru ile koreledir . Retinoblastom , RELN aşırı ekspresyonunun başka bir örneğini sunar. Bu genin ayrıca akut lenfoblastik lösemi vakalarında tekrar tekrar mutasyona uğradığı görülmüştür .
Diğer durumlar
Bir genom ilişkilendirme çalışması içinde RELN gen varyasyonu için olası bir rolünü işaret eder otoskleroz , kemiğin anormal bir büyüme orta kulak . Delahaye ve ark. Her iki RELN ve bir belirgin yükselterek-düzenleme tespit DAB1 ve aşırı ifadesi muhtemel koruyucu etkileri ile ilgili speküle etmişlerdir. 2020'de yapılan bir çalışmada, geniş bir ailede ankilozan spondilit ile ilişkili RELN geninde (S2486G) yeni bir varyant bildirilmiştir . Bu, ankilozan spondilitte inflamasyon ve osteogenez yolakları yoluyla reelinin patofizyolojik katılımına ilişkin potansiyel bir kavrayış önerdi ve ufku yeni terapötik stratejilere doğru genişletebilir. UT Southwestern Tıp Merkezi'nden yapılan 2020 tarihli bir araştırma, dolaşımdaki Reelin düzeylerinin MS şiddeti ve evreleri ile ilişkili olabileceğini ve Reelin düzeylerini düşürmenin MS'i tedavi etmenin yeni bir yolu olabileceğini öne sürüyor.
Reelin ifadesini etkileyen faktörler
Reelin ifadesi, çok sayıda Cajal-Retzius hücrelerinin yanı sıra bir dizi faktör tarafından kontrol edilir. Örneğin, TBR1 transkripsiyon faktörü, diğer T elementi içeren genlerle birlikte RELN'yi düzenler . Daha yüksek bir düzeyde, artan anne bakımının sıçan yavrularında reelin ekspresyonu ile ilişkili olduğu bulundu; bu tür bir korelasyon hipokampusta ve kortekste rapor edildi. Bir rapora göre, maruz kalınan süre uzadıkça kortikosteron anlamlı bir olasılıkla farazi rolüne etmek üzere formüller bulmak, fare hippocampi içinde reelin ifadesini azalmış kortikosteroid içinde depresyon . Küçük bir ölüm sonrası çalışma, henüz olgunlaşma dönemine girmemiş olanlara kıyasla, ergenlik çağını geçen kişilerin neokorteksinde RELN geninin metilasyonunun arttığını bulmuştur.
psikotrop ilaç
Reelin bir dizi beyin hastalığında rol oynadığından ve ifadesi genellikle ölümden sonra ölçüldüğünden, olası ilaç etkilerini değerlendirmek önemlidir.
Epigenetik hipoteze göre, dengeyi demetilasyon lehine değiştiren ilaçlar , RELN ve GAD67'nin önerilen metilasyona bağlı aşağı regülasyonunu hafifletme potansiyeline sahiptir. Bir çalışmada, klozapin ve sülpiridin haloperidol ve olanzapinin değil, l-metionin ile önceden tedavi edilmiş farelerde her iki genin demetilasyonunu arttırdığı gösterilmiştir. Bir histon deasetilaz inhibitörü olan valproik asidin , antipsikotiklerle birlikte alındığında bazı yararları olduğu ileri sürülmektedir. Ancak epigenetik hipotezin ana öncülüyle çelişen çalışmalar ve Fatemi ve ark. valproik asit tarafından RELN ekspresyonunda bir artış göstermez; bu, daha fazla araştırmaya ihtiyaç olduğunu gösterir.
Fatemi et al. aşağıdaki ilaçların 21 günlük intraperitoneal enjeksiyonlarının ardından sıçan prefrontal korteksinde RELN mRNA ve reelin protein seviyelerinin ölçüldüğü bir çalışma yürütmüştür :
| makara ifadesi | klozapin | fluoksetin | haloperidol | Lityum | Olanzapin | Valproik asit |
|---|---|---|---|---|---|---|
| protein | ↓ | ↔ | ↓ | ↓ | ↑ | ↔ |
| mRNA | ↑ | ↑ | ↓ | ↑ | ↑ | ↓ |
2009 yılında Fatemi ve ark. aynı ilacı kullanan sıçanlar üzerinde daha ayrıntılı bir çalışma yayınladı. Burada, sinyal zincirinin birkaç katılımcısının ( VLDLR , DAB1 , GSK3B ) kortikal ifadesi , reelinin yanı sıra GAD65 ve GAD67'nin ifadesi de ölçülmüştür .
Referanslar
Önerilen Kaynaklar
- Kitap: Fatemi, S. Hossein (2008). Reelin Glikoprotein: Sağlık ve Hastalıkta Yapısı, Biyolojisi ve Rolleri . Moleküler Psikiyatri . 10 . Berlin: Springer. s. 251–7. doi : 10.1038/sj.mp.4001613 . ISBN'si 978-0-387-76760-4. PMID 15583703 . S2CID 21206951 .
- Bir inceleme: Förster E, Jossin Y, Zhao S, Chai X, Frotscher M, Goffinet AM (Şubat 2006). "Dentat girusa özel vurgu yaparak, Reelin'in radyal nöronal göçteki rolünü anlamada son ilerleme". Avrupa Nörobilim Dergisi . 23 (4): 901–9. doi : 10.1111/j.1460-9568.2006.04612.x . PMID 16519655 . S2CID 25269492 .
Dış bağlantılar
Makaleler, yayınlar, web sayfaları
-
"Gabriella D'Arcangelo" . Rutgers Üniversitesi. Arşivlenmiş orijinal 25 Temmuz 2008 tarihinde . Erişim tarihi: 23 Ağustos 2008 .
reelin genini ve proteinini keşfeden bilim adamı
- WikiGenes'de İnsan RELN'si
Şekiller ve resimler
- "Farelerde Reelin gen ifadesi" . Beyin Geni İfade Haritası . St. Jude Çocuk Araştırma Hastanesi. Arşivlenmiş orijinal 23 Ocak 2005 tarihinde . Erişim tarihi: 23 Ağustos 2008 .
- "LDLR ailesi üyeleri apoER2 ve VLDL reseptörü aracılığıyla sinyalleşmenin şematik gösterimi" . Erişim tarihi: 23 Ağustos 2008 .– Beffert U, Stolt PC, Herz J'den bir rakam (Mart 2004). "Nöronlarda lipoprotein reseptörlerinin işlevleri" . Lipid Araştırma Dergisi . 45 (3): 403–9. doi : 10.1194/jlr.R300017-JLR200 . PMID 14657206 .
- "Fare RELN promotörünün reelin gen ekspresyonunu düzenlediği önerilen mekanizma" . Proc. Natl. Acad. bilim ABD . Erişim tarihi: 23 Ağustos 2008 .– Dong E, Agis-Balboa RC, Simonini MV, Grayson DR, Costa E, Guidotti A'dan bir rakam (Ağustos 2005). "Bir epigenetik metiyonin kaynaklı fare şizofreni modelinde yeniden yapılanma reelin ve glutamik asit dekarboksilaz67 promotörü" . Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri . 102 (35): 12578-83. Bibcode : 2005PNAS..10212578D . doi : 10.1073/pnas.0505394102 . PMC 1194936 . PMID 16113080 .
-
"Vahşi tip, makaralı mutant ve β1 eksikliği olan farelerde kortikogenez" . Arşivlenmiş orijinal 24 Aralık 2007 tarihinde . Erişim tarihi: 23 Ağustos 2008 .
Reelin eksikliğinin kortikal yapıya getirdiği farklılığın resimli anlatımı
Alıntı günlüğü gerektirir|journal=( yardım )– Magdaleno SM'den bir figür , Curran T (Aralık 2001). "Beyin gelişimi: integrinler ve Reelin yolu" . Güncel Biyoloji . 11 (24): R1032-5. doi : 10.1016/S0960-9822(01)00618-2 . PMID 11747842 . S2CID 8790079 . - Hong SE, Shugart YY, Huang DT, Shahwan SA, Grant PE, Hourihane JO, et al. (Eylül 2000). "Serebellar hipoplazi ile otozomal resesif lizensefali, insan RELN mutasyonları ile ilişkilidir". Doğa Genetiği . 26 (1): 93–6. doi : 10.1038/79246 . PMID 10973257 . S2CID 67748801 .
