Amiloid-beta öncü proteini - Amyloid-beta precursor protein

UYGULAMA
PBB Protein APP image.jpg
Mevcut yapılar
PDB Ortologtur arama: PDBe RCSB
tanımlayıcılar
takma adlar APP , AAA, ABETA, ABPP, AD1, APPI, CTFgamma, CVAP, PN-II, PN2, amiloid beta öncü proteini, preA4, alfa-sAPP
Harici kimlikler OMIM : 104760 MGI : 88059 HomoloGene : 56379 GeneCards : APP
ortologlar
Türler İnsan Fare
giriş
Topluluk
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_001198823
NM_001198824
NM_001198825
NM_001198826
NM_007471

RefSeq (protein)

NP_001185752
NP_001185753
NP_001185754
NP_001185755
NP_031497

Konum (UCSC) Chr 21: 25.88 – 26.17 Mb Chr 16: 84.95 – 85.17 Mb
PubMed'de arama
Vikiveri
İnsan Görüntüle/Düzenle Fareyi Görüntüle/Düzenle
(a) Yuvarlak sarı bir küre olarak görünen, bir yağ damlacığı ile işaretlenmiş, enjeksiyon bölgesini gösteren kırmızı negatif yüklü ve yeşil glisin-konjuge boncukların birlikte enjeksiyonundan hemen sonra düşük büyütmeli bir görüntü. Kırmızı ve yeşil flüoresansın örtüşmesi sarı bir görüntü oluşturur. (b) Enjeksiyondan 50 dakika sonra, kırmızı karboksilatlı boncuklar anterograd yönde (sağa doğru) ilerlerken yeşil glisin-konjuge boncuklar ilerleme kaydetmedi. (c)–(e) Kırmızı APP-C boncukları ve yeşil glisin boncukları ile birlikte enjekte edilen ve 40x büyütmede 4 s aralıklarla 100 kare için görüntülenen bir akson. (c) Kırmızı kanal (sol) ilk kare; (ortada) üst üste bindirilmiş 50 kare; (sağda) 100 karenin tümü üst üste bindirilmiş. Presinaptik terminale doğru giden enjeksiyon bölgesinin sağ, anterograd tarafına doğru tek tek boncukların ilerleyişine dikkat edin. (d) Aynı video dizisinden yeşil kanalın iki görüntüsü; (solda) ilk kare; (ortada) 100 kare üst üste bindirilmiş. Yeşil glisin boncuklarının önemli hareket eksikliğine dikkat edin. (e) (c) ve (d)'deki ile aynı videonun üst üste bindirilmiş 100 karesinden hem kırmızı hem de yeşil kanallar. (f) Boncukların hareketlerini gösteren bir dizi üst üste bindirilmiş çerçeveden yüksek büyütmede tek boncuk yörüngeleri.

Amiloid-P ön-madde proteini ( APP ) bir bir entegre membran proteini pek çok ifade dokularda ve konsantre edildi sinaps arasında nöronlar . Bir hücre yüzeyi reseptörü olarak işlev görür ve sinaps oluşumu, nöral plastisite , antimikrobiyal aktivite ve demir ihracatının düzenleyicisi olarak rol oynar . APP geni tarafından kodlanır ve substrat sunumu ile düzenlenir . APP en iyi, proteolizi , 37 ila 49 amino asit kalıntısı içeren bir polipeptit olan amiloid beta (Aβ) üreten öncü molekül olarak bilinir ve amiloid fibriller formu, Alzheimer hastalığı hastalarının beyinlerinde bulunan amiloid plaklarının birincil bileşenidir .

Genetik

Amiloid-beta öncü proteini, eski ve yüksek oranda korunmuş bir proteindir . Olarak , insanlarda , gen APP bulunur kromozom 21 ve 18 içerir eksonları 290 kapsayan kilobaz . İnsanlarda, uzunlukları 639 ila 770 amino asit arasında değişen, çeşitli alternatif APP izoformları gözlemlenmiştir, belirli izoformlar tercihen nöronlarda eksprese edilir; bu izoformların nöronal oranındaki değişiklikler Alzheimer hastalığı ile ilişkilendirilmiştir. Homolog proteinler, Drosophila (meyve sinekleri), C. elegans (yuvarlak solucanlar) ve tüm memeliler gibi diğer organizmalarda tanımlanmıştır . Membran kapsayan alanda yer alan proteinin amiloid beta bölgesi, türler arasında iyi korunmamıştır ve APP'nin doğal durumdaki biyolojik işlevleriyle belirgin bir bağlantısı yoktur .

Amiloid beta (Aβ) üreten bölge de dahil olmak üzere, amiloid öncü proteininin kritik bölgelerindeki mutasyonlar, Alzheimer hastalığına ailesel duyarlılığa neden olur. Örneğin, ailesel Alzheimer ile ilişkili Aβ bölgesi dışındaki birkaç mutasyonun, Aβ üretimini önemli ölçüde arttırdığı bulunmuştur.

APP genindeki bir mutasyon (A673T), Alzheimer hastalığına karşı koruma sağlar. Bu ikame, beta sekretaz bölünme bölgesine bitişiktir ve in vitro amiloid beta oluşumunda %40'lık bir azalma ile sonuçlanır.

Yapı

Bağlı bir bakır iyonu ile APP'nin metal bağlama alanı . Yan zincirler, iki histidin ve bir tirosin , metal koordinasyon içinde bir rol oynadığı artıkları Cu gösterilmiştir (I), Cu bağlanmış (II) ve yönelimde sadece küçük değişiklikleri ile farklılık bağlanmamış konformasyonları, bağlandı.
Hücre dışı E2 alanı, bir dimerik sarmal sarmal ve Drosophila'dan insanlara kadar proteinin en yüksek oranda korunan bölgelerinden biridir . Spektrinin yapısına benzeyen bu alanın heparan sülfat proteoglikanlarını bağladığı düşünülmektedir .

APP dizisinde bir dizi farklı, büyük ölçüde bağımsız katlanan yapısal alan tanımlanmıştır. Hücre içi bölgeden çok daha büyük olan hücre dışı bölge, asidik bir alan (AcD) ile bağlanan E1 ve E2 alanlarına bölünür; E1, büyüme faktörü benzeri bir alan (GFLD) ve birlikte sıkı bir şekilde etkileşime giren bir bakır bağlayıcı alan (CuBD) dahil olmak üzere iki alt alan içerir . Beyinde farklı şekilde ifade edilen izoformda bulunmayan bir serin proteaz inhibitör alanı, asidik bölge ile E2 alanı arasında bulunur. APP'nin tam kristal yapısı henüz çözülmemiştir; bununla birlikte, bireysel alanlar, büyüme faktörü benzeri alan , bakır bağlayıcı alan, tam E1 alanı ve E2 alanı gibi başarılı bir şekilde kristalize edilmiştir .

Çeviri sonrası işleme

APP , glikosilasyon , fosforilasyon , sialilasyon ve tirozin sülfatlama dahil olmak üzere kapsamlı translasyon sonrası modifikasyonun yanı sıra peptit fragmanları oluşturmak için birçok proteolitik işlemden geçer. Genellikle vasıtasıyla bölünür proteazlar içinde sekretaz ailesi; alfa sekretaz ve beta sekretaz , apoptoz ile ilişkili olabilecek zara bağlı karboksi-terminal parçalarını serbest bırakmak için neredeyse tüm hücre dışı alanı çıkarır . Beta-sekretaz bölünmesinin amiloid-beta fragmanını oluşturmasından sonra membranı kapsayan alan içinde gama sekretaz tarafından bölünme; gama sekretaz, bileşenleri henüz tam olarak karakterize edilmemiş, ancak geni Alzheimer için majör bir genetik risk faktörü olarak tanımlanan presenilin içeren büyük bir çok alt birimli komplekstir .

APP'nin amiloidojenik işlenmesi, lipid sallarındaki varlığına bağlanmıştır . APP molekülleri, zarın bir lipid sal bölgesini işgal ettiğinde, beta sekretaz tarafından daha erişilebilir ve farklı şekilde bölünürken, bir sal dışındaki APP molekülleri, amiloidojenik olmayan alfa sekretaz tarafından farklı şekilde bölünür. Gama sekretaz aktivitesi ayrıca lipid salları ile ilişkilendirilmiştir. Kolesterolün lipid sal bakımındaki rolü, yüksek kolesterol ve apolipoprotein E genotipinin Alzheimer hastalığı için başlıca risk faktörleri olduğuna dair gözlemler için olası bir açıklama olarak gösterildi .

biyolojik fonksiyon

APP'nin doğal biyolojik rolü Alzheimer araştırmalarına açık bir ilgi gösterse de, tam olarak anlaşılması zor kalmıştır.

Sinaptik oluşum ve onarım

APP'nin en çok kanıtlanmış rolü sinaptik oluşum ve onarımdır; Bunu ifade edilir yukarı regüle nöronal sırasında farklılaşma ve nöral yaralanma sonrası. Hücre sinyalizasyonu , uzun süreli güçlenme ve hücre yapışmasındaki roller, henüz sınırlı araştırma tarafından önerilmiş ve desteklenmiştir. Özellikle, çeviri sonrası işlemedeki benzerlikler, yüzey reseptör proteini Notch'in sinyalleme rolüyle karşılaştırmaları davet etti .

APP nakavt fareler yaşayabilir ve genel nöron kaybı olmaksızın uzun süreli güçlenme ve hafıza kaybının bozulması dahil olmak üzere nispeten küçük fenotipik etkilere sahiptir. Öte yandan, yukarı regüle edilmiş APP ekspresyonuna sahip transgenik farelerin de bozulmuş uzun vadeli güçlenme gösterdiği rapor edilmiştir.

Mantıksal çıkarım, Aβ'nın Alzheimer hastalığında aşırı bir şekilde birikmesi nedeniyle, öncülü APP'nin de yükseleceğidir. Bununla birlikte, nöronal hücre gövdeleri, amiloid plaklarına yakınlıklarının bir fonksiyonu olarak daha az APP içerir. Veriler, APP'deki bu açığın, katalizdeki bir artıştan ziyade üretimdeki düşüşten kaynaklandığını göstermektedir. Bir nöronun APP'sinin kaybı, bunamaya katkıda bulunan fizyolojik eksiklikleri etkileyebilir.

somatik rekombinasyon

İnsan nöronlar beyin , somatik rekombinasyon APP kodlayan gen içinde sık sık ortaya çıkar. Nöronlar sporadik olan bireylerden Alzheimer hastalığı daha göstermek APP dolayı sağlıklı bireylerden nöronlar daha somatik rekombinasyon gen çeşitliliğini.

Anterograd nöronal taşıma

Nöronların hücre gövdelerinde sentezlenen moleküller, dışarı doğru distal sinapslara iletilmelidir. Bu, hızlı anterograd taşıma ile gerçekleştirilir . APP'nin kargo ve kinesin arasındaki etkileşime aracılık edebileceği ve böylece bu taşımayı kolaylaştırabileceği bulunmuştur. Spesifik olarak, motor protein ile etkileşim için sitoplazmik karboksi terminalinden kısa bir peptit 15-amino asit dizisi gereklidir.

Ek olarak, APP ile kinesin arasındaki etkileşimin, APP'nin peptit dizisine özgü olduğu gösterilmiştir. Peptid-konjuge renkli boncukların taşınmasını içeren yakın tarihli bir deneyde , kontroller, yukarıda bahsedilen araya giren 15-amino-asit dizisi olmadan APP ile aynı terminal karboksilik asit grubunu gösterecek şekilde tek bir amino asit olan glisine konjuge edildi . Kontrol boncukları hareketli değildi, bu da peptitlerin terminal COOH parçasının taşımaya aracılık etmek için yeterli olmadığını gösterdi.

demir ihracatı

Alzheimer'a farklı bir bakış açısı, APP'nin seruloplazmine benzer ferroksidaz aktivitesine sahip olduğunu ve ferroportin ile etkileşim yoluyla demir ihracatını kolaylaştırdığını bulan bir fare çalışmasıyla ortaya çıkar ; Görünüşe göre bu aktivite Alzheimer'da biriken Aβ tarafından tutulan çinko tarafından bloke ediliyor. Gösterilmiştir tek nükleotid polimorfizm olarak 5'UTR APP mRNA translasyonunu bozabilir.

APP'nin kendi E2 alanında ferroksidaz aktivitesine sahip olduğu ve Fe(II)'nin ihracatını kolaylaştırdığı hipotezi muhtemelen yanlıştır çünkü E2 alanında yer alan APP'nin önerilen ferroksidaz sahası ferroksidaz aktivitesine sahip değildir.

APP, E2 alanı içinde ferroksidaz aktivitesine sahip olmadığından, ferroportinden APP ile modüle edilmiş demir dışa akışının mekanizması inceleme altına alınmıştır. Bir model, APP'nin hücrelerin plazma membranındaki demir dışa akış proteini ferroportini stabilize etmek üzere hareket ettiğini ve böylece membrandaki toplam ferroportin moleküllerinin sayısını arttırdığını öne sürer. Bu demir taşıyıcılar daha sonra bilinen memeli ferroksidazları (yani seruloplazmin veya hephaestin) tarafından aktive edilebilir.

Hormonal düzenleme

Amiloid-β öncü proteini (AβPP) ve tüm ilişkili sekretazlar, gelişimin erken döneminde eksprese edilir ve üreme endokrinolojisinde önemli bir rol oynar - insan embriyonik kök hücre (hESC) proliferasyonunu da düzenleyen sekretazlar tarafından AβPP'nin farklı işlenmesi ile. kendi olarak farklılaşma nöral öncü hücreleri (NPC) toplandı. Hamilelik hormonu insan koryonik gonadotropini (hCG), AβPP ekspresyonunu ve hESC proliferasyonunu arttırırken, progesteron, AβPP işlemeyi NPC'ye hESC farklılaşmasını destekleyen amiloidojenik olmayan yola doğru yönlendirir.

AβPP ve bölünme ürünleri, post-mitotik nöronların çoğalmasını ve farklılaşmasını desteklemez; daha ziyade, mitotik sonrası nöronlarda vahşi tipte veya mutant AβPP'nin aşırı ekspresyonu, hücre döngüsüne yeniden girişlerini takiben apoptotik ölümü indükler . Cinsiyet steroidlerinin (progesteron dahil) kaybının, ancak hCG'nin yetişkin eşdeğeri olan luteinize edici hormondaki artışın, menopoz sonrası ve andropoz sırasında amiloid-β üretimini ve post-mitotik nöronların hücre döngüsüne yeniden girişini sağladığı varsayılmaktadır. .

Etkileşimler

Amiloid öncü proteinin aşağıdakilerle etkileşime girdiği gösterilmiştir :

APP , Alzheimer hastalığı da dahil olmak üzere bir dizi beyin bozukluğunda rol oynayan bir protein olan reelin ile etkileşime girer .

Referanslar

daha fazla okuma

Dış bağlantılar