Amiloid-beta öncü proteini - Amyloid-beta precursor protein
Amiloid-P ön-madde proteini ( APP ) bir bir entegre membran proteini pek çok ifade dokularda ve konsantre edildi sinaps arasında nöronlar . Bir hücre yüzeyi reseptörü olarak işlev görür ve sinaps oluşumu, nöral plastisite , antimikrobiyal aktivite ve demir ihracatının düzenleyicisi olarak rol oynar . APP geni tarafından kodlanır ve substrat sunumu ile düzenlenir . APP en iyi, proteolizi , 37 ila 49 amino asit kalıntısı içeren bir polipeptit olan amiloid beta (Aβ) üreten öncü molekül olarak bilinir ve amiloid fibriller formu, Alzheimer hastalığı hastalarının beyinlerinde bulunan amiloid plaklarının birincil bileşenidir .
Genetik
Amiloid-beta öncü proteini, eski ve yüksek oranda korunmuş bir proteindir . Olarak , insanlarda , gen APP bulunur kromozom 21 ve 18 içerir eksonları 290 kapsayan kilobaz . İnsanlarda, uzunlukları 639 ila 770 amino asit arasında değişen, çeşitli alternatif APP izoformları gözlemlenmiştir, belirli izoformlar tercihen nöronlarda eksprese edilir; bu izoformların nöronal oranındaki değişiklikler Alzheimer hastalığı ile ilişkilendirilmiştir. Homolog proteinler, Drosophila (meyve sinekleri), C. elegans (yuvarlak solucanlar) ve tüm memeliler gibi diğer organizmalarda tanımlanmıştır . Membran kapsayan alanda yer alan proteinin amiloid beta bölgesi, türler arasında iyi korunmamıştır ve APP'nin doğal durumdaki biyolojik işlevleriyle belirgin bir bağlantısı yoktur .
Amiloid beta (Aβ) üreten bölge de dahil olmak üzere, amiloid öncü proteininin kritik bölgelerindeki mutasyonlar, Alzheimer hastalığına ailesel duyarlılığa neden olur. Örneğin, ailesel Alzheimer ile ilişkili Aβ bölgesi dışındaki birkaç mutasyonun, Aβ üretimini önemli ölçüde arttırdığı bulunmuştur.
APP genindeki bir mutasyon (A673T), Alzheimer hastalığına karşı koruma sağlar. Bu ikame, beta sekretaz bölünme bölgesine bitişiktir ve in vitro amiloid beta oluşumunda %40'lık bir azalma ile sonuçlanır.
Yapı
APP dizisinde bir dizi farklı, büyük ölçüde bağımsız katlanan yapısal alan tanımlanmıştır. Hücre içi bölgeden çok daha büyük olan hücre dışı bölge, asidik bir alan (AcD) ile bağlanan E1 ve E2 alanlarına bölünür; E1, büyüme faktörü benzeri bir alan (GFLD) ve birlikte sıkı bir şekilde etkileşime giren bir bakır bağlayıcı alan (CuBD) dahil olmak üzere iki alt alan içerir . Beyinde farklı şekilde ifade edilen izoformda bulunmayan bir serin proteaz inhibitör alanı, asidik bölge ile E2 alanı arasında bulunur. APP'nin tam kristal yapısı henüz çözülmemiştir; bununla birlikte, bireysel alanlar, büyüme faktörü benzeri alan , bakır bağlayıcı alan, tam E1 alanı ve E2 alanı gibi başarılı bir şekilde kristalize edilmiştir .
Çeviri sonrası işleme
APP , glikosilasyon , fosforilasyon , sialilasyon ve tirozin sülfatlama dahil olmak üzere kapsamlı translasyon sonrası modifikasyonun yanı sıra peptit fragmanları oluşturmak için birçok proteolitik işlemden geçer. Genellikle vasıtasıyla bölünür proteazlar içinde sekretaz ailesi; alfa sekretaz ve beta sekretaz , apoptoz ile ilişkili olabilecek zara bağlı karboksi-terminal parçalarını serbest bırakmak için neredeyse tüm hücre dışı alanı çıkarır . Beta-sekretaz bölünmesinin amiloid-beta fragmanını oluşturmasından sonra membranı kapsayan alan içinde gama sekretaz tarafından bölünme; gama sekretaz, bileşenleri henüz tam olarak karakterize edilmemiş, ancak geni Alzheimer için majör bir genetik risk faktörü olarak tanımlanan presenilin içeren büyük bir çok alt birimli komplekstir .
APP'nin amiloidojenik işlenmesi, lipid sallarındaki varlığına bağlanmıştır . APP molekülleri, zarın bir lipid sal bölgesini işgal ettiğinde, beta sekretaz tarafından daha erişilebilir ve farklı şekilde bölünürken, bir sal dışındaki APP molekülleri, amiloidojenik olmayan alfa sekretaz tarafından farklı şekilde bölünür. Gama sekretaz aktivitesi ayrıca lipid salları ile ilişkilendirilmiştir. Kolesterolün lipid sal bakımındaki rolü, yüksek kolesterol ve apolipoprotein E genotipinin Alzheimer hastalığı için başlıca risk faktörleri olduğuna dair gözlemler için olası bir açıklama olarak gösterildi .
biyolojik fonksiyon
APP'nin doğal biyolojik rolü Alzheimer araştırmalarına açık bir ilgi gösterse de, tam olarak anlaşılması zor kalmıştır.
Sinaptik oluşum ve onarım
APP'nin en çok kanıtlanmış rolü sinaptik oluşum ve onarımdır; Bunu ifade edilir yukarı regüle nöronal sırasında farklılaşma ve nöral yaralanma sonrası. Hücre sinyalizasyonu , uzun süreli güçlenme ve hücre yapışmasındaki roller, henüz sınırlı araştırma tarafından önerilmiş ve desteklenmiştir. Özellikle, çeviri sonrası işlemedeki benzerlikler, yüzey reseptör proteini Notch'in sinyalleme rolüyle karşılaştırmaları davet etti .
APP nakavt fareler yaşayabilir ve genel nöron kaybı olmaksızın uzun süreli güçlenme ve hafıza kaybının bozulması dahil olmak üzere nispeten küçük fenotipik etkilere sahiptir. Öte yandan, yukarı regüle edilmiş APP ekspresyonuna sahip transgenik farelerin de bozulmuş uzun vadeli güçlenme gösterdiği rapor edilmiştir.
Mantıksal çıkarım, Aβ'nın Alzheimer hastalığında aşırı bir şekilde birikmesi nedeniyle, öncülü APP'nin de yükseleceğidir. Bununla birlikte, nöronal hücre gövdeleri, amiloid plaklarına yakınlıklarının bir fonksiyonu olarak daha az APP içerir. Veriler, APP'deki bu açığın, katalizdeki bir artıştan ziyade üretimdeki düşüşten kaynaklandığını göstermektedir. Bir nöronun APP'sinin kaybı, bunamaya katkıda bulunan fizyolojik eksiklikleri etkileyebilir.
somatik rekombinasyon
İnsan nöronlar beyin , somatik rekombinasyon APP kodlayan gen içinde sık sık ortaya çıkar. Nöronlar sporadik olan bireylerden Alzheimer hastalığı daha göstermek APP dolayı sağlıklı bireylerden nöronlar daha somatik rekombinasyon gen çeşitliliğini.
Anterograd nöronal taşıma
Nöronların hücre gövdelerinde sentezlenen moleküller, dışarı doğru distal sinapslara iletilmelidir. Bu, hızlı anterograd taşıma ile gerçekleştirilir . APP'nin kargo ve kinesin arasındaki etkileşime aracılık edebileceği ve böylece bu taşımayı kolaylaştırabileceği bulunmuştur. Spesifik olarak, motor protein ile etkileşim için sitoplazmik karboksi terminalinden kısa bir peptit 15-amino asit dizisi gereklidir.
Ek olarak, APP ile kinesin arasındaki etkileşimin, APP'nin peptit dizisine özgü olduğu gösterilmiştir. Peptid-konjuge renkli boncukların taşınmasını içeren yakın tarihli bir deneyde , kontroller, yukarıda bahsedilen araya giren 15-amino-asit dizisi olmadan APP ile aynı terminal karboksilik asit grubunu gösterecek şekilde tek bir amino asit olan glisine konjuge edildi . Kontrol boncukları hareketli değildi, bu da peptitlerin terminal COOH parçasının taşımaya aracılık etmek için yeterli olmadığını gösterdi.
demir ihracatı
Alzheimer'a farklı bir bakış açısı, APP'nin seruloplazmine benzer ferroksidaz aktivitesine sahip olduğunu ve ferroportin ile etkileşim yoluyla demir ihracatını kolaylaştırdığını bulan bir fare çalışmasıyla ortaya çıkar ; Görünüşe göre bu aktivite Alzheimer'da biriken Aβ tarafından tutulan çinko tarafından bloke ediliyor. Gösterilmiştir tek nükleotid polimorfizm olarak 5'UTR APP mRNA translasyonunu bozabilir.
APP'nin kendi E2 alanında ferroksidaz aktivitesine sahip olduğu ve Fe(II)'nin ihracatını kolaylaştırdığı hipotezi muhtemelen yanlıştır çünkü E2 alanında yer alan APP'nin önerilen ferroksidaz sahası ferroksidaz aktivitesine sahip değildir.
APP, E2 alanı içinde ferroksidaz aktivitesine sahip olmadığından, ferroportinden APP ile modüle edilmiş demir dışa akışının mekanizması inceleme altına alınmıştır. Bir model, APP'nin hücrelerin plazma membranındaki demir dışa akış proteini ferroportini stabilize etmek üzere hareket ettiğini ve böylece membrandaki toplam ferroportin moleküllerinin sayısını arttırdığını öne sürer. Bu demir taşıyıcılar daha sonra bilinen memeli ferroksidazları (yani seruloplazmin veya hephaestin) tarafından aktive edilebilir.
Hormonal düzenleme
Amiloid-β öncü proteini (AβPP) ve tüm ilişkili sekretazlar, gelişimin erken döneminde eksprese edilir ve üreme endokrinolojisinde önemli bir rol oynar - insan embriyonik kök hücre (hESC) proliferasyonunu da düzenleyen sekretazlar tarafından AβPP'nin farklı işlenmesi ile. kendi olarak farklılaşma nöral öncü hücreleri (NPC) toplandı. Hamilelik hormonu insan koryonik gonadotropini (hCG), AβPP ekspresyonunu ve hESC proliferasyonunu arttırırken, progesteron, AβPP işlemeyi NPC'ye hESC farklılaşmasını destekleyen amiloidojenik olmayan yola doğru yönlendirir.
AβPP ve bölünme ürünleri, post-mitotik nöronların çoğalmasını ve farklılaşmasını desteklemez; daha ziyade, mitotik sonrası nöronlarda vahşi tipte veya mutant AβPP'nin aşırı ekspresyonu, hücre döngüsüne yeniden girişlerini takiben apoptotik ölümü indükler . Cinsiyet steroidlerinin (progesteron dahil) kaybının, ancak hCG'nin yetişkin eşdeğeri olan luteinize edici hormondaki artışın, menopoz sonrası ve andropoz sırasında amiloid-β üretimini ve post-mitotik nöronların hücre döngüsüne yeniden girişini sağladığı varsayılmaktadır. .
Etkileşimler
Amiloid öncü proteinin aşağıdakilerle etkileşime girdiği gösterilmiştir :
APP , Alzheimer hastalığı da dahil olmak üzere bir dizi beyin bozukluğunda rol oynayan bir protein olan reelin ile etkileşime girer .
Referanslar
daha fazla okuma
- Beyreuther K, Pollwein P, Multhaup G, Mönning U, König G, Dyrks T, Schubert W, Masters CL (Eylül 1993). "Sağlık, hastalık ve Down sendromunda Alzheimer beta / A4 amiloid protein öncüsünün düzenlenmesi ve ifadesi". New York Bilimler Akademisi'nin Annals . 695 (1 İletim): 91–102. doi : 10.1111/j.1749-6632.1993.tb23035.x . PMID 8239320 . S2CID 22058428 .
- Straub JE, Guevara J, Huo S, Lee JP (Haziran 2002). "Uzun süreli dinamik simülasyonlar: bir Alzheimer amiloid Abeta-peptidinin katlanma yollarını keşfetmek". Kimyasal Araştırma Hesapları . 35 (6): 473–81. doi : 10.1021/ar010031e . PMID 12069633 .
- Annaert W, De Strooper B (2003). "Alzheimer hastalığına hücre biyolojik bir bakış açısı". Hücre ve Gelişim Biyolojisinin Yıllık Gözden Geçirilmesi . 18 (1): 25–51. doi : 10.1146/annurev.cellbio.18.020402.142302 . PMID 12142279 .
- Koo EH (Kasım 2002). "Beta-amiloid öncü proteini (APP) ve Alzheimer hastalığı: kuyruk köpeği sallıyor mu?" . Trafik . 3 (11): 763-70. doi : 10.1034/j.1600-0854.2002.31101.x . PMID 12383342 . S2CID 40411806 .
- Van Nostrand WE, Melchor JP, Romanov G, Zeigler K, Davis J (Kasım 2002). "Amiloid beta-protein öncüsünde serebral amiloid anjiyopati mutasyonlarının patojenik etkileri". New York Bilimler Akademisi'nin Annals . 977 (1): 258–65. Bibcode : 2002NYASA.977..258N . doi : 10.1111/j.1749-6632.2002.tb04824.x . PMID 12480759 . S2CID 22567664 .
- Ling Y, Morgan K, Kalsheker N (Kasım 2003). "Amiloid öncü proteini (APP) ve proteolitik işleme biyolojisi: Alzheimer hastalığı ile alaka". Uluslararası Biyokimya ve Hücre Biyolojisi Dergisi . 35 (11): 1505–35. doi : 10.1016/S1357-2725(03)00133-X . PMID 12824062 .
- Kerr ML, Küçük DH (Nisan 2005). "Alzheimer hastalığının beta-amiloid protein öncüsünün sitoplazmik alanı: fonksiyon, proteolizin düzenlenmesi ve ilaç gelişimi için çıkarımlar". Nörobilim Araştırmaları Dergisi . 80 (2): 151–9. doi : 10.1002/jnr.20408 . PMID 15672415 . S2CID 31985212 .
- Maynard CJ, Bush AI, Masters CL, Cappai R, Li QX (Haz 2005). "Alzheimer hastalığında metaller ve amiloid-beta" . Uluslararası Deneysel Patoloji Dergisi . 86 (3): 147-59. doi : 10.1111/j.0959-9673.2005.00434.x . PMC 2517409 . PMID 15910549 .
- Tickler AK, Wade JD, Separovic F (Ağustos 2005). "Alzheimer hastalığında Abeta peptitlerinin rolü". Protein ve Peptit Harfleri . 12 (6): 513–9. doi : 10.2174/0929866054395905 . PMID 16101387 .
- Reinhard C, Hébert SS, De Strooper B (Aralık 2005). "Amiloid-beta öncü proteini: yapıyı biyolojik işlevle bütünleştirme" . EMBO Dergisi . 24 (23): 3996–4006. doi : 10.1038/sj.emboj.7600860 . PMC 1356301 . PMID 16252002 .
- Watson D, Castaño E, Kokjohn TA, Kuo YM, Lyubchenko Y, Pinsky D, Connolly ES, Esh C, Luehrs DC, Stine WB, Rowse LM, Emmerling MR, Roher AE (Aralık 2005). "Çözünür oligomerik Abeta'nın fizikokimyasal özellikleri ve Alzheimer hastalığındaki patolojik rolü". Nörolojik Araştırma . 27 (8): 869-81. doi : 10.1179/016164105X49436 . PMID 16354549 . S2CID 25687818 .
- Calinisan V, Gravem D, Chen RP, Brittin S, Mohandas N, Lecomte MC, Gascard P (2006). "Böbrek epitelindeki proteinlerin protein 4.1 süper ailesi için potansiyel fonksiyonlara ilişkin yeni görüşler" . Biyobilimde Sınırlar . 11 (1): 1646–66. doi : 10.2741/1911 . PMID 16368544 .
- Vetrivel KS, Thinakaran G (Ocak 2006). "Hücre içi bölmelerde beta-amiloid öncü proteinin amiloidojenik işlenmesi". Nöroloji . 66 (2 Ek 1): S69–73. doi : 10.1212/01.wnl.0000192107.17175.39 . PMID 16432149 . S2CID 35965729 .
- Gallo C, Orlassino R, Vineis C (Şubat 2006). "[Serebral amiloidotik anjiyopatili bir hastada tekrarlayan parankim içi kanamalar: bir otopsi vakasının tanımı]". patolojik . 98 (1): 44–7. PMID 16789686 .
- Coulson EJ (Ağustos 2006). "P75 nörotrofin reseptörü, Alzheimer hastalığında Abeta'nın neden olduğu toksisiteye aracılık ediyor mu?" . Nörokimya Dergisi . 98 (3): 654–60. doi : 10.1111/j.1471-4159.2006.03905.x . PMID 16893414 . S2CID 20879380 .
- Menéndez-González M, Pérez-Pinera P, Martínez-Rivera M, Calatayud MT, Blázquez Menes B (2006). "Amiloid kaskadında APP işleme ve APP-KPI alanı katılımı". Nöro-Dejeneratif Hastalıklar . 2 (6): 277–83. doi : 10.1159/000092315 . PMID 16909010 . S2CID 45002038 .
- Neve RL, McPhie DL (Nisan 2007). "Nöronlarda amiloid öncü protein sinyallemesinin işlev bozukluğu, DNA sentezine ve apoptoza yol açar" . Biochimica et Biophysica Açta (BBA) - Hastalığın Moleküler Temeli . 1772 (4): 430–7. doi : 10.1016/j.bbadis.2006.10.008 . PMC 1862818 . PMID 17113271 .
- Chen X, Stern D, Yan SD (Aralık 2006). "Mitokondriyal disfonksiyon ve Alzheimer hastalığı". Güncel Alzheimer Araştırması . 3 (5): 515–20. doi : 10.2174/156720506779025215 . PMID 17168650 .
- Caltagarone J, Jing Z, Bowser R (Nis 2007). "Odak adezyonları, Alzheimer hastalığında Abeta sinyalini ve hücre ölümünü düzenler" . Biochimica et Biophysica Açta (BBA) - Hastalığın Moleküler Temeli . 1772 (4): 438–45. doi : 10.1016/j.bbadis.2006.11.007 . PMC 1876750 . PMID 17215111 .
- Wolfe MS (Şubat 2007). "Kayıp kazanç olduğunda: azaltılmış presenilin proteolitik işlevi, artan Abeta42/Abeta40'a yol açar. Alzheimer hastalığında presenilin mutasyonlarının rolü üzerine Konuşma Noktası" . EMBO Raporları . 8 (2): 136-40. doi : 10.1038/sj.embo.7400896 . PMC 1796780 . PMID 17268504 .
Dış bağlantılar
- Erken Başlangıçlı Ailesel Alzheimer Hastalığı hakkında GeneReviews/NCBI/NIH/UW girişi
- Amiloid+Protein+Öncüsü ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi Tıbbi Konu Başlıklarında (MeSH)
- Entrez Geni: APP amiloid beta (A4) öncü proteini (peptidaz nexin-II, Alzheimer hastalığı)
- UCSC Genom Tarayıcısında insan APP genom konumu ve APP geni ayrıntıları sayfası .