Histon deasetilaz - Histone deacetylase
histon deasetilaz | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
tanımlayıcılar | |||||||||
AB numarası | 3.5.1.98 | ||||||||
CAS Numarası. | 9076-57-7 | ||||||||
veritabanları | |||||||||
IntEnz | IntEnz görünümü | ||||||||
BRENDA | BRENDA girişi | ||||||||
ExPASy | NiceZyme görünümü | ||||||||
fıçı | Fıçı girişi | ||||||||
MetaCyc | metabolik yol | ||||||||
PRİAM | profil | ||||||||
PDB yapıları | RCSB PDB PDBe PDB toplamı | ||||||||
Gen ontolojisi | AmiGO / QuickGO | ||||||||
|
Histon deasetilaz süper ailesi | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
tanımlayıcılar | |||||||||
Sembol | Hist_deacetyl | ||||||||
Pfam | PF00850 | ||||||||
InterPro | IPR000286 | ||||||||
SCOP2 | 1c3s / KAPSAM / SUPFAM | ||||||||
|
Histon deasetilaz ( EC 3.5.1.98 , HDAC ) sınıfıdır enzimler bu kaldırma asetil grupları (O = C-CH 3 ), bir ε-N-asetil arasından lizin amino asidinin bir ilgili histon , daha sıkı bir şekilde DNA sarmak için histonları izin . Bu önemlidir çünkü DNA histonların etrafına sarılır ve DNA ifadesi asetilasyon ve deasetilasyon ile düzenlenir. Eylemi, histon asetiltransferazınkinin tersidir . HDAC proteinleri, histon olmayan proteinleri de içeren hedeflerinden ziyade işlevlerini tanımlamak için artık lizin deasetilazlar (KDAC) olarak da adlandırılmaktadır.
HDAC süper ailesi
Birlikte acetylpolyamine amidohydrolases ve asetoin kullanım proteinleri , histon deasetilazlar histon deasetilaz üst-ailesi olarak eski bir protein üst bilinen oluşturur.
Yüksek ökaryotlarda HDAC sınıfları
HDAC'ler, maya orijinal enzimlerine dizi homolojisine ve alan organizasyonuna bağlı olarak dört sınıfta sınıflandırılır:
Sınıf | Üyeler | Katalitik siteler | Hücre altı yerelleştirme | Doku dağılımı | yüzeyler | bağlayıcı ortaklar | nakavt fenotipi |
---|---|---|---|---|---|---|---|
ben | HDAC1 | 1 | çekirdek | her yerde | Androjen reseptörü , SHP , p53 , MyoD , E2F1 , STAT3 | - | Embriyonik öldürücü, artan histon asetilasyonu, p21 ve p27'de artış |
HDAC2 | 1 | çekirdek | her yerde | Glukokortikoid reseptörü , YY1 , BCL6 , STAT3 | - | kalp kusuru | |
HDAC3 | 1 | çekirdek | her yerde | SHP , YY1 , gata1 , RELA , STAT3 , MEF2D | NCOR1 | - | |
HDAC8 | 1 | çekirdek/sitoplazma | Her yerde mi? | - | EST1B | - | |
IIA | HDAC4 | 1 | çekirdek / sitoplazma | kalp, iskelet kası, beyin | GCMA , GATA1 , HP1 | RFXANK | Kondrosit farklılaşmasındaki kusurlar |
HDAC5 | 1 | çekirdek / sitoplazma | kalp, iskelet kası, beyin | GCMA , SMAD7 , HP1 | REA , östrojen reseptörü | kalp kusuru | |
HDAC7 | 1 | Çekirdek / sitoplazma / mitokondri | kalp, iskelet kası, pankreas, plasenta | PLAG1 , PLAG2 | HIF1A , BCL6 , endotelin reseptörü , ACTN1 , ACTN4 , androjen reseptörü , Tip60 | Vasküler bütünlüğün korunması, MMP10'da artış | |
HDAC9 | 1 | çekirdek / sitoplazma | beyin, iskelet kası | - | FOXP3 | kalp kusuru | |
IIB | HDAC6 | 2 | Çoğunlukla sitoplazma | kalp, karaciğer, böbrek, plasenta | α-Tubulin , HSP90 , SHP , SMAD7 | RUNX2 | - |
HDAC10 | 1 | Çoğunlukla sitoplazma | karaciğer, dalak, böbrek | - | - | - | |
III | güncellik kazanırken memelilerde ( SIRT1'in , SIRT2 , SIRT3 , SIRT4 , SIRT5 , SIRT6 , SIRT7 ) | - | - | - | - | - | - |
S. cerevisiae mayasındaki Sir2 | - | - | - | - | - | - | |
IV | HDAC11 | 2 | çekirdek / sitoplazma | beyin, kalp, iskelet kası, böbrek | - | - | - |
HDAC (sınıf III hariç) çinko içerir ve Zn 2+ bağımlı histon deasetilazlar olarak bilinir . Klasik bir arginaz kıvrımına sahiptirler ve bir Rossmann mimarisine katlanan ve NAD + bağımlı olan sirtuinlerden (sınıf III) yapısal ve mekanik olarak farklıdırlar .
alt türleri
HDAC proteinleri, işlev ve DNA dizi benzerliğine dayalı olarak dört sınıfa (yukarıya bakın) ayrılır. Sınıf I, II ve IV, faaliyetleri tarafından inhibe edilen "klasik" HDAC'ler olarak kabul edilir bir trikostatin Sınıf III enzimleri NAD ailesidir oysa (TSA) ve çinko bağımlı aktif bölgeye sahip oldukları + olarak bilinen bağımlı protein Sirtuins ve etkilenmez TSA tarafından. Bu üç grubun homologları mayada şu isimlere sahiptir: Sınıf I'e karşılık gelen azaltılmış potasyum bağımlılığı 3 (Rpd3); Sınıf II'ye karşılık gelen histon deasetilaz 1 (hda1); ve Sınıf III'e karşılık gelen sessiz bilgi düzenleyicisi 2 ( Sir2 ). Sınıf IV, Rpd3 veya hda1 maya enzimleriyle yüksek düzeyde homolog olmayan yalnızca bir izoform (HDAC11) içerir ve bu nedenle HDAC11 kendi sınıfına atanır. Sınıf III enzimler, ayrı bir enzim türü olarak kabul edilir ve farklı bir etki mekanizmasına sahiptir; bu enzimler NAD +'ya bağımlıyken, diğer sınıflardaki HDAC'ler bir kofaktör olarak Zn 2+ gerektirir .
Evrim
HDAC'ler tüm ökaryotlarda ve hatta Archaea'da ortologlar göstererek evrim boyunca korunur . Omurgalılar, bitkiler ve eklembacaklılar da dahil olmak üzere tüm üst ökaryotlar, sınıf başına en az bir HDAC'ye sahipken, çoğu omurgalı, HDAC2'den yoksun, ancak HDAC12 olarak adlandırılan ekstra bir HDAC11 kopyasına sahip gibi görünen kemik balıkları hariç, 11 standart HDAC taşır. . Bitkiler, hayvanlara kıyasla ek HDAC'ler taşırlar ve bu da, varsayılan olarak bu sabit organizmaların gerektirdiği daha karmaşık transkripsiyonel düzenlemeyi gerçekleştirir. HDAC homologları bakterilerde Asetoin kullanım proteinleri (AcuC) proteinleri şeklinde bulunduğundan, HDAC'lerin atalardan kalma bir asetil bağlama alanından türediği görülmektedir.
hücre altı dağıtım
Sınıf I HDAC'ler içinde, HDAC 1, 2 ve 3 esas olarak çekirdekte bulunurken, HDAC8 hem çekirdekte hem de sitoplazmada bulunur ve ayrıca zarla ilişkilidir. Sınıf II HDAC'ler (HDAC4, 5, 6, 7 9 ve 10), farklı sinyallere bağlı olarak çekirdeğe girip çıkabilir.
HDAC6 sitoplazmik, mikrotübül ile ilişkili bir enzimdir. HDAC6 deacetylates tubulin , HSP90 ve cortactin nedenle, biyolojik süreçlerin çeşitli katılan, diğer ortak proteinleri ile, ve formlar kompleksleri, ve bir.
fonksiyon
Histon modifikasyonu
Histon kuyrukları normalde lizin ve arginin amino asitlerinde bulunan amin grupları nedeniyle pozitif olarak yüklenir . Bu pozitif yükler, histon kuyruklarının DNA omurgasındaki negatif yüklü fosfat gruplarıyla etkileşime girmesine ve bunlara bağlanmasına yardımcı olur . Normalde bir hücrede meydana gelen asetilasyon , aminleri amidlere dönüştürerek histon üzerindeki pozitif yükleri nötralize eder ve histonların DNA'ya bağlanma yeteneğini azaltır. Bu azalmış bağlanma, kromatin genişlemesine izin vererek genetik transkripsiyonun gerçekleşmesine izin verir . Histon deasetilazlar bu asetil gruplarını uzaklaştırarak histon kuyruklarının pozitif yükünü arttırır ve histonlar ile DNA omurgası arasında yüksek afiniteli bağlanmayı teşvik eder. Artan DNA bağlanması, DNA yapısını yoğunlaştırır ve transkripsiyonu önler.
Histon deasetilaz, canlı sistem içinde bir dizi yolakta yer alır. Göre Kyoto Genler Ansiklopedisi ve Genomlarının ( KEGG ), bunlar:
- Çevresel bilgi işleme; sinyal iletimi ; çentik sinyal yolu YOL:ko04330
- Hücresel süreçler; hücre büyümesi ve ölümü; hücre döngüsü YOL: ko04110
- İnsan hastalıkları; kanserler; kronik miyeloid lösemi YOL:ko05220
Histon asetilasyonu, gen ekspresyonunun düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Hiperasetillenmiş kromatin transkripsiyonel olarak aktiftir ve hipoasetillenmiş kromatin sessizdir. Fareler üzerinde yapılan bir araştırma, HDAC1'in yokluğunda fare genlerinin belirli bir alt kümesinin (%7) kuralsızlaştırıldığını buldu. Çalışmaları ayrıca HDAC1 ve HDAC2 arasında düzenleyici bir karışma buldu ve HDAC1 için transkripsiyonel bir koaktivatör olarak yeni bir işlev önerdi. HDAC1 ekspresyonunun, şizofreni deneklerinin prefrontal korteksinde arttığı ve GAD67 mRNA'nın ekspresyonu ile negatif korelasyon içinde olduğu bulundu .
Histon olmayan etkiler
Her ne kadar baskın işlev bu gibi görünse de, HDAC'leri yalnızca histonları ve kromatin yapısını değiştirerek gen transkripsiyonunu düzenleme bağlamında değerlendirmek bir hatadır. Proteinlerin işlevi, aktivitesi ve stabilitesi, translasyon sonrası modifikasyonlarla kontrol edilebilir . Protein fosforilasyonu , belirli amino asit kalıntılarının protein kinazların etkisiyle fosforile edildiği veya fosfatazların etkisiyle defosforile edildiği belki de en çok çalışılan ve anlaşılan modifikasyondur . Asetilasyon lizin kalıntılarının histon olmayan proteinler acetylases ve deasetilazlar ile etkinmektedir edildiği bir analog mekanizma olarak ortaya çıkmaktadır. Bu bağlamda, HDAC'lerin çeşitli histon olmayan proteinlerle etkileşime girdiği bulunmuştur - bunlardan bazıları transkripsiyon faktörleri ve yardımcı düzenleyicilerdir , bazıları değildir. Aşağıdaki dört örneğe dikkat edin:
- HDAC6 ile ilişkilidir aggresomes . Yanlış katlanmış protein agregatları ubiquitination ile etiketlenir ve dynein motorları tarafından sitoplazmadan mikrotübül ağı yoluyla agresom olarak adlandırılan bir organele çıkarılır. HDAC 6, poliübikitlenmiş yanlış katlanmış proteinleri bağlar ve dynein motorlarına bağlanır, böylece yanlış katlanmış protein yükünün daha sonraki yıkım için fiziksel olarak şaperonlara ve proteazomlara taşınmasına izin verir. HDAC6, HSP90 fonksiyonunun önemli bir düzenleyicisidir ve metabolik bozuklukları tedavi etmek için önerilen inhibitörüdür.
- PTEN , fosfoinositoller ve AKT / PI3 kinaz yolu aracılığıyla hücre sinyallemesinde rol oynayan önemli bir fosfatazdır . PTEN, fosforilasyon, ubiquitination, oksidasyon ve asetilasyon yoluyla karmaşık düzenleyici kontrole tabidir. PTEN'in histon asetiltransferaz p300/CBP-ilişkili faktör ( PCAF ) tarafından asetilasyonu, aktivitesini baskılayabilir; tersine, PTEN'in SIRT1 deasetilaz ve HDAC1 tarafından deasetilasyonu , aktivitesini uyarabilir.
- APE1/Ref-1 ( APEX1 ) hem DNA onarım aktivitesine (abazik ve tek iplikli kırılma bölgelerinde) hem de oksidatif stres ile bağlantılı transkripsiyonel düzenleyici aktiviteye sahip çok işlevli bir proteindir . APE1/Ref-1, PCAF tarafından asetillenir; tersine, Sınıf I HDAC'ler ile stabil bir şekilde ilişkilendirilir ve deasetillenir. APE1/Ref-1'in asetilasyon durumu, DNA onarım aktivitesini etkilemiyor gibi görünmektedir , ancak PTH promotörüne bağlanma ve paratiroid hormon geninin transkripsiyonunu başlatma yeteneği gibi transkripsiyonel aktivitesini düzenler .
- NF-κB , bir p50/p65 heterodimerinden oluşan hücre stresine verilen yanıtlarda yer alan anahtar bir transkripsiyon faktörü ve efektör moleküldür. p65 alt birimi, PCAF aracılığıyla asetilasyon ve HDAC3 ve HDAC6 aracılığıyla deasetilasyon ile kontrol edilir.
Bunlar, HDAC'ler için sürekli ortaya çıkan histon olmayan, kromatin olmayan rollerin sadece birkaç örneğidir.
Nörodejeneratif hastalıklar
Kodlayan gende mutasyonlar Kalıtsal FUS , bir RNA / DNA bağlayıcı protein, nedensel olarak bağlı amyotrofik lateral skleroz (ALS). FUS, histon deasetilaz 1 (HDAC1) ile doğrudan etkileşimini içeren DNA hasar yanıtında çok önemli bir role sahiptir . ALS mutant FUS proteinleri, DNA hasar tepkisinde ve rekombinasyonel DNA onarımında kusurludur ve ayrıca HDAC1 ile azaltılmış etkileşim gösterir.
Ataksi-telanjiektazi , Atm genindeki mutasyondan kaynaklanır . Yabani tip Atm , kromatin yeniden şekillenmesinde ve DNA çift sarmal kırıklarının onarılması için gerekli olan epigenetik değişikliklerde kullanılan bir protein kinazı kodlar . Atm mutasyonu, nöronların nükleer histon deasetilaz 4'ü (HDAC4) biriktirmesine neden olur, bu da artan histon deasetilasyonuna ve muhtemelen ataksi-telanjiektazinin nörodejenerasyon özelliğine katkıda bulunan değiştirilmiş nöronal gen ekspresyonuna neden olur .
HDAC inhibitörleri
Histon deasetilaz inhibitörleri (HDI'ler), psikiyatri ve nörolojide duygudurum dengeleyicileri ve anti-epileptikler, örneğin valproik asit olarak uzun bir kullanım geçmişine sahiptir . Daha yakın zamanlarda, İGE'ler, nörodejeneratif hastalıklar için bir hafifletici veya tedavi olarak incelenmektedir . Ayrıca son yıllarda kanser tedavisi için İGE'ler geliştirme çabası olmuştur. Vorinostat (SAHA) , daha önceki tedavilerde başarısız olan kutanöz T hücreli lenfoma (CTCL) hastalarında kutanöz bulguların tedavisi için 2006 yılında FDA tarafından onaylanmıştır . İkinci bir HDI, Istodax ( romidepsin ), CTCL'li hastalar için 2009'da onaylandı. Bileşiklerin çalışabileceği kesin mekanizmalar belirsizdir, ancak epigenetik yollar önerilmiştir. Ek olarak, klinik bir çalışma, enfekte kişilerde gizli HIV havuzları üzerindeki valproik asit etkilerini araştırıyor. HDI'ler şu anda sitotoksik kemoterapi veya radyasyon tedavisi için kemosensitizörler olarak veya in vitro sinerjiye dayalı DNA metilasyon inhibitörleri ile birlikte araştırılmaktadır. Bireysel HDAC izoformlarının rolünün aydınlatılmasına yardımcı olabilecek izoform seçici HDI'ler geliştirilmiştir.
HDAC inhibitörlerinin, asetilasyon ile ilgili olan histon olmayan proteinler üzerinde etkileri vardır. HDI'ler bu moleküllerin asetilasyon derecesini değiştirebilir ve bu nedenle aktivitelerini artırabilir veya bastırabilir. Histon olmayan proteinler üzerinde etkili olan HDAC'ler üzerinde yukarıda verilen dört örnek için (bkz. İşlev ), bu örneklerin her birinde HDAC inhibitörü Trichostatin A (TSA) etkiyi bloke eder. HDI'lerin , ACTR , cMyb , E2F1, EKLF , FEN 1 , GATA, HNF-4 , HSP90, Ku70 , NFκB, PCNA , p53, RB , Runx, SF1 Sp3, STAT, dahil olmak üzere birçok transkripsiyon faktörünün aktivitesini değiştirdiği gösterilmiştir. TFIIE , TCF , YY1.
Keton vücut β-hidroksibutirat geliştirmek için farelerde gösterilmiştir gen ekspresyonunu histon deasetilaz inhibe edilmesiyle FOXO3a arasında.
Histon deasetilaz inhibitörleri, bazı virüslerin gecikmesini modüle ederek reaktivasyona neden olabilir. Bunun, örneğin, gizli bir insan herpes virüsü-6 enfeksiyonu ile meydana geldiği gösterilmiştir .
Histon deasetilaz inhibitörleri , sıtma tedavisinde potansiyelleri olduğunu gösterebilecek belirli Plasmodium türlerine ve aşamalarına karşı aktivite göstermiştir . HDI'lerin, sınıf I HDAC'lerin aşağı akış hedefi olan asetillenmiş histon H3K9/H3K14'ü biriktirdiği gösterilmiştir.
Ayrıca bakınız
- Histon asetiltransferaz (HAT)
- Histon deasetilaz inhibitörü
- Histon metiltransferaz (HMT)
- Histon değiştirici enzimler
- Kromatin yapısı ile RNA polimeraz kontrolü
Referanslar
Dış bağlantılar
- ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi Tıbbi Konu Başlıklarında (MeSH) Histon+deasetilaz
- Animasyon de Merck