Proto-onkogen tirozin-protein kinaz Src - Proto-oncogene tyrosine-protein kinase Src
Proto-onkogen tirozin-protein kinaz Src , aynı zamanda proto-onkogen c-Src veya basitçe c-Src olarak da bilinir (hücresel Src; sarkomun kısaltması olduğu için "sarc" olarak telaffuz edilir ), reseptör olmayan bir tirozin kinaz proteinidir. insanlarda SRC geni tarafından kodlanır . Bir Src ailesi kinaz ailesine aittir ve Rous sarkom virüsünün v-Src (viral Src) genine benzer . Bir SH2 alanı , bir SH3 alanı ve bir tirozin kinaz alanı içerir. Bu gen için aynı proteini kodlayan iki transkript varyantı bulunmuştur.
c-Src , diğer tirozin kinazlardaki spesifik tirozin kalıntılarını fosforile eder . Embriyonik gelişme ve hücre büyümesinin düzenlenmesinde rol oynar. c-Src'nin yüksek bir aktivitesinin, diğer sinyalleri teşvik ederek kanser ilerlemesi ile bağlantılı olduğu ileri sürülmektedir. c-Src'deki mutasyonlar, kolon kanserinin malign ilerlemesinde rol oynayabilir . c-Src ile karıştırılmamalıdır CSK (kinaz C-terminali Src), bir enzim , onun en-Src c fosforlaştırır bu C-terminali ve Src enzimatik aktivitesinin negatif düzenler.
c-Src ilk olarak Amerikalı bilim adamları J. Michael Bishop ve Harold E. Varmus tarafından keşfedildi ve 1989 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'ne layık görüldüler .
keşif
1979'da J. Michael Bishop ve Harold E. Varmus , normal tavukların yapısal olarak v-Src ile yakından ilişkili bir gene sahip olduğunu keşfettiler . Normal hücresel gene c-src (hücresel-src) adı verildi. Bu keşif, kanser hakkındaki mevcut düşünceyi, kansere yabancı bir maddenin (viral bir gen) neden olduğu bir modelden, normalde hücrede bulunan bir genin kansere neden olabileceği bir modele değiştirdi. Bir noktada, atalardan kalma bir virüsün , hücresel konağının c-Src genini yanlışlıkla dahil ettiğine inanılmaktadır . Sonunda bu normal gen , Rous sarkom virüsü içinde anormal şekilde işleyen bir onkogene mutasyona uğradı . Onkogen bir kez bir tavuğa geri transfekte edildiğinde kansere yol açabilir.
Yapı
Src ailesi kinazlarının 9 üyesi vardır: c-Src, Yes , Fyn , Fgr , Yrk , Lyn , Blk , Hck ve Lck . Bu Src ailesi üyelerinin ifadesi, tüm dokularda ve hücre tiplerinde aynı değildir. Src, Fyn ve Yes, tüm hücre tiplerinde her yerde bulunurken diğerleri genellikle hematopoietik hücrelerde bulunur.
c-Src 6 fonksiyonel bölgeden oluşur: Src homoloji 4 alanı (SH4 alanı), benzersiz bölge, SH3 alanı , SH2 alanı , katalitik alan ve kısa düzenleyici kuyruk. Src aktif olmadığında, 527 pozisyonundaki fosforile tirozin grubu SH2 domaini ile etkileşir, bu da SH3 domaininin esnek linker domain ile etkileşime girmesine yardımcı olur ve böylece aktif olmayan üniteyi sıkıca bağlı tutar. c-Src'nin aktivasyonu, tirozin 527'nin fosforilasyonuna neden olur. Bu , protein alanı dinamikleri yoluyla uzun menzilli allosteriyi indükler , yapının dengesizleşmesine neden olur, bu da SH3, SH2 ve kinaz alanlarının açılmasına ve otofosforilasyonuna neden olur. kalıntı tirozin 416.
Y416'nın otofosforilasyonu ve ayrıca seçilen Src substratlarının fosforilasyonu, c-Src'nin dimerizasyonu yoluyla arttırılır. c-Src'nin dimerizasyonuna, bir partnerin miristoillenmiş N-terminal bölgesi ile başka bir partnerin kinaz alanının etkileşimi aracılık eder. Etkileşimde hem N-terminal olarak bağlı miristik asit hem de benzersiz bölgenin peptit dizileri yer alır. Bu doğal olarak düzensiz bölgede bulunan çok yönlülük, çok bölgeli fosforilasyonları ve aile içindeki farklılığı göz önüne alındığında, benzersiz alan muhtemelen Src ailesi kinazlarının enzimatik aktivitelerinin ve benzersiz işlevlerinin çoğunu denetleyen merkezi bir sinyalleme merkezi olarak işlev görür.
c-Src, adezyon reseptörleri , reseptör tirozin kinazlar , G-proteinine bağlı reseptörler ve sitokin reseptörleri gibi birçok transmembran protein tarafından aktive edilebilir . Çoğu çalışma reseptör tirozin kinazlarına bakmıştır ve bunların örnekleri trombosit kaynaklı büyüme faktörü reseptörü (PDGFR) yolu ve epidermal büyüme faktörü reseptörüdür (EGFR).
Src, miristoilasyon ile birlikte membranlara bağlanmaya aracılık edebilen ve hücre altı lokalizasyonu belirleyebilen en az üç esnek protein alanı içerir .
İşlev
Bu proto-onkogen, embriyonik gelişim ve hücre büyümesinin düzenlenmesinde rol oynayabilir.
src aktive edildiğinde, hayatta kalma, anjiyogenez , proliferasyon ve invazyon yollarını destekler. Ayrıca fokal serebral iskemi-reperfüzyondan sonra anjiyojenik faktörleri ve vasküler geçirgenliği düzenler ve intraserebral kanamadan sonra matris metaloproteinaz-9 aktivitesini düzenler.
kanserdeki rolü
c-Src yolunun aktivasyonu, kolon, karaciğer, akciğer, meme ve pankreas tümörlerinin yaklaşık %50'sinde gözlenmiştir. c-Src'nin aktivasyonu, hayatta kalma, anjiyogenez, proliferasyon ve invazyon yollarının desteklenmesine yol açtığından, kanserlerde tümörlerin anormal büyümesi gözlenir. Yaygın bir mekanizma, c-Src'nin sürekli aktivasyonuna yol açan artan aktivite veya c-Src'nin aşırı ekspresyonu ile sonuçlanan genetik mutasyonların olmasıdır.
Kolon kanseri
c-Src'nin aktivitesi en iyi kolon kanserinde tanımlanmıştır. Araştırmacılar, premalign poliplerde Src ekspresyonunun normal mukozaya göre 5 ila 8 kat daha yüksek olduğunu göstermiştir. Yükselen c-Src seviyelerinin ayrıca tümörün ileri evreleri, tümörün boyutu ve tümörlerin metastatik potansiyeli ile bir korelasyonu olduğu gösterilmiştir.
Meme kanseri
EGFR, c-Src'yi aktive ederken EGF, c-Src'nin aktivitesini de arttırır. Ek olarak, c-Src'nin aşırı ekspresyonu, EGFR aracılı işlemlerin yanıtını arttırır. Böylece hem EGFR hem de c-Src birbirinin etkilerini arttırır. Normal dokulara kıyasla insan meme kanseri dokularında yüksek c-Src ekspresyon seviyeleri bulundu.
erbB2 olarak da bilinen İnsan Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü 2'nin (HER2) aşırı ekspresyonu, meme kanseri için daha kötü bir prognoz ile ilişkilidir. Bu nedenle c-Src, meme kanserlerinin tümör ilerlemesinde anahtar rol oynar.
Prostat kanseri
Src ailesi kinazları Src, Lyn ve Fgr üyeleri, normal prostat hücrelerine kıyasla habis prostat hücrelerinde yüksek oranda eksprese edilir. Primer prostat hücreleri, Lyn'in bir inhibitörü olan KRX-123 ile tedavi edildiğinde, hücrelerin in vitro olarak proliferasyon, migrasyon ve invaziv potansiyelleri azaldı. Bu nedenle, bir tirozin kinaz inhibitörünün kullanılması, prostat kanserlerinin ilerlemesini azaltmanın olası bir yoludur.
Bir ilaç hedefi olarak
Terapötik kullanım için c-Src tirozin kinazı (ve ilgili tirozin kinazları) hedefleyen bir dizi tirozin kinaz inhibitörü geliştirilmiştir. Kayda değer bir örnek, kronik miyeloid lösemi (KML) ve Philadelphia kromozomu pozitif (PH+) akut lenfositik lösemi (ALL) tedavisi için onaylanmış dasatinib'dir . Dasatinib ayrıca Hodgkin dışı lenfoma, metastatik meme kanseri ve prostat kanserinde kullanım için klinik deneylerdedir. Klinik deneylerde olan diğer tirozin kinaz inhibitörü ilaçlar arasında bosutinib , bafetinib , AZD-0530, XLl-999, KX01 ve XL228 bulunur. HSP90 inhibitörü NVP-BEP800'ün, Src tirozin kinazın stabilitesini ve T-hücresi ve B-hücresi akut lenfoblastik lösemilerin büyümesini etkilediği tarif edilmiştir.
Etkileşimler
Src'nin (gen) aşağıdaki sinyal yollarıyla etkileşime girdiği gösterilmiştir:
hayatta kalma
Damarlanma
Çoğalma
hareketlilik
Ek resimler
|
Referanslar
Dış bağlantılar
- src+Gene ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi Tıbbi Konu Başlıklarında (MeSH)
- src-Aile+Kinazlar , ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi'nde Tıbbi Konu Başlıkları (MeSH)
- Proteopedia SRC - SRC yapısının etkileşimli 3D modeli
- Vega genetiği
- Hücre Geçiş Ağ Geçidinde bağlantılar içeren Src Bilgisi
- Uygun yapısal bilginin her genel PDB için Uniprot : P12931 de (proto-onkogen tirozin protein Src kinaz) PDBe-KB .