Kaderin - Cadherin

Kadherin bazlı yapışık kavşakta yapısal proteinlerin temel etkileşimleri. Aktin filamentleri α-aktinine ve vinkülin yoluyla zara bağlanır. Vinkulinin baş bölgesi, α-, β- ve γ-kateninler yoluyla E-kadherin ile birleşir. Vinkulinin kuyruk bölgesi, membran lipidlerine ve aktin filamentlerine bağlanır.

Kadherinler ("kalsiyum bağımlı yapışma" olarak adlandırılır), hücrelerin birbirine yapışmasını sağlamak için yapışık bağlantıların oluşumunda önemli olan bir tür hücre yapışma molekülüdür (CAM) . Kadherinler, tip-1 transmembran proteinlerinin bir sınıfıdır ve işlev görmeleri için kalsiyum (Ca2 ⁺ ) iyonlarına bağlıdırlar , dolayısıyla isimleri. Hücre-hücre yapışmasına hücre dışı kaderin alanları aracılık eder, oysa hücre içi sitoplazmik kuyruk , topluca kaderin adhezomu olarak adlandırılan çok sayıda adaptör ve sinyal proteini ile birleşir .

Kadherin ailesi, hücre-hücre temasını sürdürmede ve hücre iskeleti komplekslerini düzenlemede esastır. Kaderin üst familyası kaderinleri içerir protocadherins , desmogleinler , desmocollins ve daha fazlası. Yapıda, paylaştıkları tekrarlar kaderin hücre dışı Ca olan, ^{2 +} - bağlayıcı alanları . Kadherin moleküllerinin çok sayıda sınıfı vardır ve her biri bir önekle (genel olarak, ilişkili olduğu doku türlerine dikkat edilerek) atanır. Klasik kaderinler, cis'te bir homodimer oluşturarak dokuların tonunu korurken, dezmozomal kaderinler heterodimeriktir. Klasik kaderinlerin hücre içi kısmı, aktin hücre iskeletine bağlantı sağlayan bir protein kompleksi ile etkileşime girer. Klasik kaderinler hücre tabakası oluşumunda ve yapı oluşumunda rol alsa da, dezmozomal kaderinler hücre hasarına direnmeye odaklanır. Desmozomal kaderinler, dokuların mekanik stresini altüst etmek olan dezmozomların işlevini sürdürmekten sorumludur. Klasik kaderinlere benzer şekilde, dezmozomal kaderinlerin tek bir transmembran alanı, beş EC tekrarı ve bir hücre içi alanı vardır. İki tip dezmozomal kaderin mevcuttur ve bunlara desmogleinler ve hücre içi bir çapa ve kaderin benzeri dizi (ICS) içeren desmokollinler denir. Dezmozomal kaderinlerle ilişkili adaptör proteinler plakoglobin (-katenin ile ilgili ), plakofilinler (p120 katenin alt ailesi) ve desmoplakinlerdir. Desmoplakinlerin ana işlevi, desmogleinlerin ve desmocollinlerin ve plakophilinlerin ICS'sine bağlanan plakoglobin ile etkileşim yoluyla ara filamente bağlanmak. Tipik kaderinler, diğer kaderin türlerinden farklıdır ve bir veya daha fazla hücre dışı tekrar alanından oluşur. Atipik bir kaderin oluşturan bileşenler flamingo (yedi geçişli transmembran) ve Dcad102F benzeri kaderinlerdir. Görevleri, hücre-hücre yapışmasını gerçekleştirmek yerine sinyal yolunda yer almaktır. ${\görüntüleme stili \beta }$

Spesifik bir kaderin alt tipini içeren hücrelerin, hem hücre kültüründe hem de gelişim sırasında diğer tiplerin dışlanmasıyla birlikte kümelenme eğiliminde olduğu gözlemlenmiştir . Örneğin, N-kadherin içeren hücreler , diğer N-kadherin eksprese eden hücrelerle kümelenme eğilimindedir. Bununla birlikte, hücre kültürü deneylerindeki karıştırma hızının, homotipik özgüllük derecesi üzerinde bir etkisi olabileceği kaydedilmiştir. Ek olarak, birkaç grup, çeşitli deneylerde heterotipik bağlanma afinitesi (yani, farklı cadherin türlerinin birbirine bağlanması) gözlemlemiştir. Mevcut bir model, hücrelerin kaderin alt tiplerini termodinamik özgüllükten ziyade kinetik özgüllüğe dayalı olarak ayırt etmesini önermektedir, çünkü farklı kaderin homotipik bağ türleri farklı ömürlere sahiptir.

Yapı

Farklı kaderin türlerinin etki alanı organizasyonu

Kadherinler polipeptitler olarak sentezlenir ve hücre-hücre yapışmasına ve tanınmasına aracılık eden proteinler olmak için birçok translasyon sonrası modifikasyona uğrar. Bu polipeptitler yaklaşık 720-750 amino asit uzunluğundadır. Her kaderinin küçük bir C-terminal sitoplazmik bileşeni, bir transmembran bileşeni vardır ve proteinin geri kalan kısmı hücre dışıdır (hücre dışında). Transmembran bileşeni, tek zincirli glikoprotein tekrarlarından oluşur . Kadherinler Ca2 ^+'ya bağımlı olduklarından, Ca2 ⁺ iyonları için bağlanma yeri olarak görev yapan beş ardışık hücre dışı alan tekrarına sahiptirler .  Hücre dışı alanları, iki ayrı trans  dimer yapısı ile etkileşime girer  : iplik değiştirme dimerleri (S-dimerler) ve X-dimerler. Bugüne kadar insanlarda 100'den fazla kaderin türü tanımlanmış ve dizilenmiştir.

 Kadherinlerin işlevselliği, homodimerler olarak bilinen iki özdeş alt birimin oluşumuna dayanır. Homodimerik kaderinler, konformasyonu cis- dimerlerden trans- dimerlere değiştirerek diğer hücrelerin zarlarında bulunan kaderinlerle hücre-hücre yapışması yaratır. İki farklı hücrenin hücre zarlarında bulunan kaderinler arasında hücre-hücre adezyonu oluştuktan sonra, genellikle a-, β- ve γ-kateninlerden oluşan protein kompleksleri hücrenin sitoplazmik kısmına bağlandığında yapışık bağlantılar yapılabilir . kaderin. Düzenleyici proteinler, p-120 katenin içerir P-katenin,   p-katenin ve vinkülin . p-120 katenin ve -katenin'in homodimere bağlanması, klasik kaderinin stabilitesini arttırır. -katenin, aktin hücre iskeleti ile dolaylı ilişkide rol almak için vinculin'in görevlendirildiği p120-katenin kompleksi ile birleşir. Bununla birlikte, kaderin-katenin kompleksi, vinculin yardımı olmadan doğrudan aktine bağlanabilir. Ayrıca, kaderin yapışmasının gücü, p120 katenin'in fosforilasyonu ve -katenin ile vinkülinin bağlanmasıyla artabilir. ${\görüntüleme stili \alfa }$${\görüntüleme stili \beta }$${\görüntüleme stili \beta }$${\görüntüleme stili \alfa }$${\görüntüleme stili \alfa }$

İşlev

Gelişim

Kadherinler, diğer moleküller için hem reseptör hem de ligand gibi davranır. Gelişim sırasında davranışları, hücrelerin uygun şekilde konumlandırılmasına yardımcı olur: farklı doku katmanlarının ayrılmasından ve hücresel göçten sorumludurlar. Gelişimin çok erken aşamalarında, E-kadherinler (epitel kaderin) en fazla ifade edilir.  Birçok kaderin hücrede belirli işlevler için belirtilir ve bunlar gelişmekte olan bir embriyoda farklı şekilde eksprese edilir. Örneğin, nörülasyon sırasında , bir embriyoda bir nöral plaka oluştuğunda, kraniyal nöral kıvrımların yakınında bulunan dokular, N-kadherin ekspresyonunu azaltmıştır. Tersine, N-kadherinlerin ifadesi, omurgalıların ön-arka ekseninde yer alan nöral tüpün diğer bölgelerinde değişmeden kalır. N-kadherinler, hücre yapısını, hücre-hücre yapışmasını, iç yapışmaları koruyan farklı işlevlere sahiptir. Kanın pompalanması ve serbest bırakılması nedeniyle yapılandırılmış kalbin yeteneğini korumaya büyük ölçüde katılırlar. Kardiyomiyositlerin arasına güçlü bir şekilde yapışan N-kadherinlerin katkısı nedeniyle kalp, kan basıncından kaynaklanabilecek kırık, deformasyon ve yorgunluğun üstesinden gelebilir. N-cadherin, embriyo sırasında kalbin gelişiminde, özellikle prekardiyak mezodermin ayrılmasında yer alır. N-kadherinler, prekardiyak mezodermde güçlü bir şekilde eksprese edilir, ancak kardiyak linajda rol almazlar. N-kadherin mutasyonuna sahip bir embriyo hala ilkel kalp tüpünü oluşturur; bununla birlikte, N-kadherin eksikliği olan fareler, kardiyomiyosit gelişimini sürdürmekte güçlük çekecektir. Bu farelerin miyositleri, kalbin pompalamaya başlaması nedeniyle hücre yapışmasını koruyamadıklarında endokardiyal hücre tabakasını çevreleyen ayrışmış miyositlerle sonuçlanacaktır. Sonuç olarak, kardiyak çıkış yolu bloke edilerek kardiyak şişmeye neden olur. Hücrelerde farklı tipte kaderinlerin ekspresyonu, gelişim sırasında bir organizmanın spesifik farklılaşmasına ve spesifikasyonuna bağlı olarak değişir. Kadherinler , komşu hücrelerle yapışık bağlantılar oluşturmak için kaderinleri gerektiren epitelyal-mezenkimal geçiş (EMT) yoluyla hücrelerin göçünde hayati bir rol oynar . Gelişmekte olan organizmada gastrulasyon sırasında ortaya çıkan ve omurgalı vücut planının modellenmesinde işlev gören geçici hücreler olan nöral krest hücrelerinde, kaderinler, hücrelerin doku veya organlar oluşturmak üzere göç etmesine izin vermek için gereklidir. Ek olarak, erken gelişimde EMT olayından sorumlu olan kaderinlerin , belirli yetişkin hücrelerin pluripotent duruma yeniden programlanmasında, uyarılmış pluripotent kök hücreler (iPSC'ler) oluşturmada kritik olduğu gösterilmiştir .

Gelişimden sonra kaderinler hücre ve doku yapısının korunmasında ve hücresel harekette rol oynar. Kadherin ekspresyonunun düzenlenmesi, diğer epigenetik mekanizmalar arasında promotör metilasyonu yoluyla gerçekleşebilir.

tümör metastazı

E-cadherin-katenin kompleksi, hücresel yapışmada önemli bir rol oynar; bu fonksiyonun kaybı, artan invazivlik ve tümörlerin metastazı ile ilişkilendirilmiştir. E-kadherin ekspresyonunun baskılanması, hücre-hücre adezyonundaki işlev bozukluğundan sorumlu ana moleküler olaylardan biri olarak kabul edilir, bu da lokal invazyona ve nihayetinde tümör gelişimine yol açabilir. E-kadherinler, tümör baskılanmasında önemli bir rol oynadığından, "invazyon baskılayıcıları" olarak da adlandırılırlar.

kanser ile korelasyon

Kadherinlerin ve diğer ek faktörlerin, bazı kanserlerin oluşumu ve büyümesi ve bir tümörün nasıl büyümeye devam ettiği ile ilişkili olduğu keşfedilmiştir. Epitelyal kaderinler olarak bilinen E-kadherinler, bir hücrenin yüzeyinde bulunur ve diğerinde aynı türden olanlarla birleşerek köprüler oluşturabilir. Hücre yapışma moleküllerinin kaybı, E kaderinler, karsinomlar gibi epitelyal kanser türlerinin oluşumunda nedensel olarak yer alır. Kadherin ekspresyonunun herhangi bir türündeki değişiklikler, yalnızca tümör hücresi yapışmasını kontrol etmekle kalmaz, aynı zamanda kanser hücrelerinin kontrolsüz bir şekilde büyümesine yol açan sinyal iletimini de etkileyebilir.

Epitelyal hücre kanserlerinde, bozulmuş hücre-hücre yapışması, ikincil malign büyümelerin gelişmesine yol açabilir; birincil kanser bölgesinden uzaktadırlar ve E- kadherinlerin veya bununla ilişkili kateninlerin ekspresyonundaki anormalliklerden kaynaklanabilirler . CAMlar, yapıştırıcı gibi kaderin glikoproteinler gibi normal olarak fonksiyon ve hücre birbirine hücre etkileşimleri hücrenin önemli aracıları olarak hareket tutar. Tüm epitel hücrelerinin yüzeyinde bulunan e-kadherinler, sitoplazmada kateninler ile etkileşimler yoluyla aktin hücre iskeletine bağlanır. Böylece, hücre iskeletine sabitlenmiş, bir hücrenin yüzeyindeki E-kadherinler, köprüler oluşturmak için diğerindekilerle bağlanabilir. Epitelyal hücre kanserlerinde, metastazlara yol açabilecek bozulmuş hücre-hücre yapışması, E-cadherin veya bununla ilişkili kateninlerin ekspresyonundaki anormalliklerden kaynaklanabilir .

Endometrium ve embriyogenez ile korelasyon

Bu glikoprotein ailesi, hücre içi yapışmanın kalsiyuma bağımlı mekanizmasından sorumludur. E-kadherinler, gastrulasyon, nörülasyon ve organogenez dahil olmak üzere çeşitli süreçler sırasında embriyogenezde çok önemlidir. Ayrıca, E-kadherinlerin baskılanması hücre içi yapışmayı bozar. Bu moleküllerin seviyeleri luteal fazda artarken, ekspresyonları progesteron ve endometrial kalsitonin tarafından düzenlenir.

Türler

Kadherin alanı (tekrar)
Farenin hücre dışı E- kadherin ektodomaininde tekrar eden bir birimin şerit temsili ( PDB : 3Q2V ​)
tanımlayıcılar
Sembol	Kadherin
Pfam	PF00028
InterPro	IPR002126
AKILLI	CA
PROZİT	PDOC00205
SCOP2	1nci / KAPSAM / SUPFAM
membran	114
Mevcut protein yapıları: Pfam   yapılar / ECOD   PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDB toplamı yapı özeti
Diğer Cadherin aileleri için bkz. Pfam CL0159 .

Omurgalılarda bulunan ve dört gruba ayrılabilen 100'den fazla farklı kaderin türü olduğu söylenir: klasik, dezmozomal, protocadherinler ve geleneksel olmayan. Bu büyük miktarda çeşitlilik, alternatif RNA ekleme mekanizmalarıyla birleştirilmiş birden fazla kaderin kodlayan genlere sahip olarak gerçekleştirilir. Omurgasızlar 20'den az kaderin türü içerir.

Klasik

Kadherin ailesinin farklı üyeleri farklı yerlerde bulunur.

• CDH1 – E-kadherin (epitel): E-kadherinler epitel dokusunda bulunur; APC/C aktivatör proteini CDH1 ile karıştırılmamalıdır .
• CDH2 – N- kadherin (nöral): N- kadherinler nöronlarda bulunur
• CDH12 – kaderin 12, tip 2 (N-kadherin 2)
• CDH3 – P- kadherin (plasental): Plasentada P- kadherinler bulunur.

Dezmozomal

• Desmoglein ( Dsg 1 , DSG2 , Dsg3 , DSG4 )
• Desmokollin ( DSC1 , DSC2 , DSC3 )

protocadherinler

Protocadherinler, homofilik hücre yapışma proteinlerinin kaderin süper ailesinin en büyük memeli alt grubudur.

Geleneksel olmayan/gruplandırılmamış

Ayrıca bakınız

• Masatoshi Takeichi
• katenin
• Pemfigustaki hedef antijenlerin listesi

Referanslar

daha fazla okuma

Dış bağlantılar

• Proteopedia Cadherin - kaderin yapısını etkileşimli 3D olarak görüntüleyin
• Kadherin alanı içinde PROSITE
• kaderin ailesi
• Kadherin Kaynağı
• InterPro :  IPR002126
• [1]