Retinoblastom - Retinoblastoma

retinoblastom
Kemoterapi öncesi ve sırasında retinoscan ile alınan Rb tümörleri
uzmanlık	nöro-onkoloji

Retinoblastom (Rb), gözün ışığı algılayan dokusu olan retinanın olgunlaşmamış hücrelerinden hızla gelişen nadir bir kanser türüdür . Çocuklarda en sık görülen primer malign göz içi kanseridir ve neredeyse sadece küçük çocuklarda bulunur.

Çoğu çocuk bu kanserden kurtulsa da, etkilenen göz(ler)de görme yetisini kaybedebilir veya gözün alınması gerekebilir .

Retinoblastomlu çocukların neredeyse yarısında retinoblastoma ile ilişkili kalıtsal bir genetik kusur vardır . Diğer durumlarda, kromozom 13 gen 13q14'teki ( retinoblastoma proteini ) konjenital bir mutasyondan kaynaklanır .

Belirti ve bulgular

Retinoblastomlu bir çocukta lökokori

Retinoblastomlu bir çocukta şaşı gözler

Retinoblastom, evrensel olarak çocuklar arasında en müdahaleci göz içi kanseri olarak bilinir. Gözün yaşama ve koruma şansı tamamen ciddiyetine bağlıdır. Amerika Birleşik Devletleri'nde her yıl sadece 200 ila 300 vaka olduğu için retinoblastom oldukça nadirdir. Küresel olarak retinoblastomaya bakıldığında, yaklaşık 15.000 çocuktan sadece 1'inde bu malignite var, ancak bu sayılar sürekli artıyor.

Erken tanı ve erken tedavi prognozu nedeniyle göz içi maligniteler, göz dışı malignitelere göre daha iyi tedavi edilebilmektedir. Bebek taramalarında işitme taraması gibi göz taraması da yapılırsa daha erken yaşta tespit edilerek yayılmasının önüne geçilebilir. Leucocoria , retinoblastomun birincil belirtisidir ve kanserin hala göz içi, yani gözün içinde olduğu zamandır . Işık tehlikeli beyaz tümör tarafından yansıtıldığında, kırmızı retinanın görüşü engellenir. Retinoblastom, tümör göz içi ise, ilk belirtiden sonra ve altı aya kadar tedavi edilebilir. Lökokori belirtileri olan bir göz doktoruna makul bir süre içinde gitmezseniz, tanıdaki gecikme daha ciddi bir prognoza yol açabilir. Teşhisteki gecikme nedeniyle, daha sonra en şiddetli olan ekstraoküler olarak kabul edilen proptozis ile sonuçlanabilir.

Retinoblastomun en yaygın ve bariz belirtisi , tıbbi terimi lökokori olan ve aynı zamanda amaurotik kedi gözü refleksi olarak da bilinen öğrenciden bakıldığında retinanın anormal görünümüdür . Diğer belirti ve semptomlar arasında görmede bozulma, glokomlu kırmızı ve tahriş olmuş bir göz ve büyümede duraksama veya gecikmiş gelişme sayılabilir . Retinoblastomlu bazı çocuklar, genellikle "şaşı" veya "duvar gözlü" ( şaşılık ) olarak adlandırılan bir şaşı geliştirebilir . Retinoblastom gelişmekte olan ülkelerde ilerlemiş hastalık ile kendini gösterir ve göz büyümesi yaygın bir bulgudur.

Tümörlerin pozisyonuna bağlı olarak, bir kullanarak basit bir göz muayenesi sırasında görülebilir oftalmoskopu bakmak gözbebeğinin . Pozitif bir tanı genellikle sadece anestezi altında ( EUA ) bir muayene ile konur . Beyaz göz yansıması her zaman retinoblastomun olumlu bir göstergesi değildir ve ışığın kötü yansıtılmasından veya Coats hastalığı gibi diğer koşullardan kaynaklanabilir .

Sadece bir gözde fotografik kusurlu kırmızı gözün varlığı, diğerinde olmayan retinoblastom belirtisi olabilir. Daha net bir işaret "beyaz göz" veya "kedi gözü"dür (lökokori).

Neden

Kromozomlarda bulunan genlerin mutasyonu, hücrelerin vücutta büyüme ve gelişme şeklini etkileyebilir. RB1 veya MYCN'deki değişiklikler retinoblastoma yol açabilir.

RB1

Kalıtsal genetik retinoblastom formuna sahip çocuklarda , kromozom 13 üzerindeki RB1 geninde bir mutasyon meydana gelir . RB1 , klonlanan ilk tümör baskılayıcı gendi. RB1 , 100'den fazla hücre proteini ile etkileşime girmesine rağmen , hücre döngüsü üzerindeki negatif düzenleyici etkisi, esas olarak, transkripsiyon faktörü E2F'nin bağlanması ve inaktivasyonundan kaynaklanır , böylece S fazı için gerekli olan genlerin transkripsiyonunu baskılar .

Kusurlu RB1 geni her iki ebeveynden de miras alınabilir; Ancak bazı çocuklarda mutasyon, fetal gelişimin erken evrelerinde meydana gelir. Sentezlenmesi RB1 alel olan otozomal % 90 ile baskın penetrans .

Kalıtsal retinoblastom formlarının iki taraflı olma olasılığı daha yüksektir. Ek olarak, kalıtsal tek veya iki taraflı retinoblastomlar, pineoblastoma ve diğer kötü huylu orta hat supratentoryal ilkel nöroektodermal tümörler (PNET'ler) ile kötü bir sonuçla ilişkili olabilir ; Bir PNET ile eşzamanlı retinoblastom, üçlü retinoblastom olarak bilinir . Yakın tarihli bir meta-analiz, üç taraflı retinoblastomun hayatta kalmasının son on yılda önemli ölçüde arttığını göstermiştir.

Retinoblastomun gelişimi iki vuruşlu modelle açıklanabilir . İki vuruşlu modele göre, her iki alelin de etkilenmesi gerekir, bu nedenle retina hücresi veya hücrelerinin tümörlere dönüşmesi için iki olay gereklidir. İlk mutasyon olayı, daha sonra vücuttaki tüm hücrelerde bulunacak olan kalıtsal olabilir ( germ hattı veya yapısal). İkinci "isabet", kalan normal alel (gen) kaybıyla sonuçlanır ve belirli bir retina hücresinde meydana gelir. Sporadik, kalıtsal olmayan retinoblastom formunda, her iki mutasyon olayı da döllenmeden sonra tek bir retina hücresinde meydana gelir (somatik olaylar); sporadik retinoblastom tek taraflı olma eğilimindedir.

RB1 gen mutasyonlarını saptamak için çeşitli yöntemler geliştirilmiştir . Gen mutasyonlarını sunum sırasındaki evreyle ilişkilendirme girişimleri, bir ilişki olduğuna dair ikna edici kanıtlar göstermedi.

MYCN

Tüm retinoblastom vakaları RB1 inaktivasyonu ile birlikte değildir. Sadece bir RB1 mutasyonu veya hatta iki fonksiyonel RB1 aleli ile bildirilen ve retinoblastomun diğer onkojenik lezyonlarını gösteren vakalar vardır. MYCN onkogeninin somatik amplifikasyonu, bazı kalıtsal olmayan, erken başlangıçlı, agresif, tek taraflı retinoblastom vakalarından sorumludur. MYCN, bir transkripsiyon faktörü olarak hareket edebilir ve hücre döngüsü genlerinin ekspresyonunu düzenleyerek proliferasyonu destekler. MYCN amplifikasyonu retinoblastom vakalarının sadece % 1.4'ünü oluştursa da , araştırmacılar 6 aylıktan küçük bebeklerin %18'inde bunu tespit ettiler. MYCN retinoblastom tanısında medyan yaş, iki RB1 gen mutasyonu ile ailesel olmayan tek taraflı hastalığı olanlar için 24 aya kıyasla 4,5 aydı .

Teşhis

Retinoblastom taraması, yaşamın ilk 3 ayında yeni doğanlar için "sağlıklı bebek" taramasının bir parçası olmalıdır ve şunları içermelidir:

• Kırmızı refleks : yaklaşık 30 cm ya da 1 ayak, genellikle loş veya karanlık bir odada yapılır gelen bir oftalmoskop veya Retinoskop ile gözün retina gelen normal bir kırmızımsı-turuncu yansıma için kontrol
• Kornea ışık refleksi veya Hirschberg testi : Gözlerin çapraz olup olmadığını belirlemeye yardımcı olmak için, her bir korneaya bir ışık tutulduğunda, her bir gözde aynı noktada ışık huzmesinin simetrik yansımasının kontrol edilmesi
• Göz muayenesi : herhangi bir yapısal anormallik olup olmadığını kontrol etmek

sınıflandırma

Hastalığın iki formu kalıtsal bir form ve kalıtsal olmayan bir formdur (tüm kanserler, gelişimleri için genomdaki mutasyonların gerekli olduğu için genetik olarak kabul edilir, ancak bu onların kalıtsal oldukları veya yavrulara aktarıldığı anlamına gelmez). Retinoblastomlu çocukların yaklaşık %55'i kalıtsal olmayan forma sahiptir. Ailede hastalık öyküsü yoksa, hastalık "sporadik" olarak etiketlenir, ancak bu mutlaka kalıtsal olmayan form olduğunu göstermez. İki taraflı retinoblastomlar genellikle kalıtsaldır, tek taraflı retinoblastomlar ise genellikle kalıtsal değildir.

Vakaların yaklaşık üçte ikisinde sadece bir göz etkilenir (tek taraflı retinoblastom); diğer üçte birinde, her iki gözde de tümörler gelişir (bilateral retinoblastom). Her gözdeki tümörlerin sayısı ve boyutu değişebilir. Bazı durumlarda, epifiz bezi veya suprasellar veya parasellar bölge (veya çok nadir durumlarda diğer orta hat intrakraniyal lokasyonları) da etkilenir (üç taraflı retinoblastom). Hastalık için tedavi tipi seçilirken tümörlerin konumu, boyutu ve miktarı dikkate alınır.

Ayırıcı tanı

1. Persistan hiperplastik primer vitreus , embriyolojik, primer vitreus ve hyaloid damar sisteminin gerileyememesi sonucu gözün daha kısa olması, katarakt oluşturması ve gözbebeğinin beyazlaması ile ortaya çıkabilmesi sonucu gözün doğuştan gelişimsel bir anomalisidir.

2. Coats hastalığı , retinanın arkasındaki kan damarlarının anormal gelişimi ile karakterize edilen, retinada kan damarı anormalliklerine ve retinoblastomu taklit edecek şekilde retina dekolmanına yol açan tipik olarak tek taraflı bir hastalıktır.

3. Toksokariyaz , enfekte köpek yavrularına maruz kalma ile ilişkili, retina dekolmanına yol açan bir retina lezyonuna neden olan, gözün paraziter bir hastalığıdır.

4. Prematüre retinopatisi, doğumdan hemen sonraki dönemde ek oksijen alan düşük doğum ağırlıklı bebeklerle ilişkilidir ve retina dokusuna zarar verir ve retina dekolmanına yol açabilir.

Optik sinir tutulumu olan retinoblastomun MRG paterni (sagital gelişmiş T1 ağırlıklı sekans)

Göz muayenesi anormal ise, daha ileri testler bilgisayarlı tomografi (BT), manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ve ultrason gibi görüntüleme çalışmalarını içerebilir . BT ve MRI, yapı anormalliklerini tanımlamaya ve herhangi bir kalsiyum birikimini ortaya çıkarmaya yardımcı olabilir. Ultrason, tümörün yüksekliğini ve kalınlığını tanımlamaya yardımcı olabilir. Kemiklere veya beyne herhangi bir metastaz belirlemek için kemik iliği muayenesi veya lomber ponksiyon da yapılabilir .

morfoloji

Retinoblastomun brüt ve mikroskobik görünümleri hem kalıtsal hem de sporadik tiplerde aynıdır. Makroskopik olarak, canlı tümör hücreleri kan damarlarının yakınında bulunurken, nekroz bölgeleri nispeten avasküler alanlarda bulunur. Mikroskobik olarak, hem farklılaşmamış hem de farklılaşmış elementler mevcut olabilir. Farklılaşmamış elementler, hiperkromatik çekirdekli küçük, yuvarlak hücre toplulukları olarak görünür; farklılaştırılmış elemanlar arasında Flexner-Wintersteiner rozetleri , Homer Wright rozetleri ve fotoreseptör farklılaşmasından fleuretler yer alır.

• 

  Büyük bir retinoblastomun çizimi

• 

  MRG'de üçlü retinoblastomun görünümü

• 

  3 yaşındaki bir çocuğun gözündeki büyük bir retinoblastom tümörünün oküler ultrasonu

• 

  Bir retinoblastomun fundoskopik bulgusu

• 

  Retinoblastomun oküler fundus yönü

• 

  3 yaşındaki kadının çekirdeksiz gözünde retinoblastom tümörünün brüt patolojisi

• 

  Toplam eksüdatif retina dekolmanı oluşturan kalsifikasyon odakları olan büyük ekzofitik beyaz tümör

• 

  Retinoblastomda Flexner-Wintersteiner rozetleri

• 

  Retinoblastom, 400 X büyütme

• 

  E2F peptit polimerine bağlı retinoblastoma tümör baskılayıcı proteinin kristal yapısı

Genetik test

Bir çocuğun retinoblastomuna yol açan RB1 gen mutasyonunun belirlenmesi, etkilenen bireyin klinik bakımında ve (gelecekteki) kardeşlerin ve yavruların bakımında önemli olabilir. Ailede olabilir.

1. İki taraflı etkilenen bireylerin ve tek taraflı etkilenen bireylerin % 13-15'inin kanda bir RB1 mutasyonu göstermesi beklenir . Etkilenen bireydeki RB1 mutasyonu belirlenerek , (gelecekteki) kardeşler, çocuklar ve diğer akrabalar mutasyon için test edilebilir; eğer mutasyonu taşımazlarsa, çocuk akrabaları retinoblastom riski altında değildir, bu nedenle travmaya ve anestezi altında muayene masrafına maruz kalmazlar. Tek taraflı olarak etkilenen hastaların %85'inin kanda göz tümörü RB1 mutasyonlarından herhangi birini taşımadığı tespit edildiğinde, ne moleküler testler ne de kardeşlerin klinik gözetimi gerekli değildir.
2. Etkilenen bir bireyin RB1 mutasyonu tespit edilirse, risk altındaki bir hamilelikteki amniyotik hücreler aile mutasyonu için test edilebilir; mutasyonu taşıyan herhangi bir fetüs erken teslim edilebilir, bu da herhangi bir göz tümörünün erken tedavisine izin vererek daha iyi görsel sonuçlara yol açar.
3. Hayır ise, herhangi bir göz tümörü, test için uygun olduğu tek taraflı retinoblastoma durumlarda RB1 mutasyon yüksek hassasiyetli moleküler testler (yani>% 93 sonra kanda tespit edilir RB1 mutasyon tespit duyarlılığı), bir tohum çizgisi riski RB1 mutasyon daha indirgenir %1'den fazla, etkilenen birey ve gelecekteki yavruları için sadece klinik muayenenin (anestetik altında muayenelerin değil) önerildiği bir seviye (Ulusal Retinoblastom Stratejisi, Kanada Bakım Kılavuzu).

görüntüleme

Geleneksel ultrason B taraması, tümördeki kalsifikasyonları tespit edebilirken, yüksek frekanslı ultrason B taraması, geleneksel ultrasondan daha yüksek çözünürlük sağlayabilir ve tümörün gözün ön kısmına yakınlığını belirleyebilir. MRI taraması, optik sinir istilası gibi yüksek riskli özellikleri tespit edebilir; koroid invazyonu, skleral invazyon ve intrakraniyal invazyon. Radyasyon, RB1 genetik mutasyonu olanlarda daha fazla göz tümörü oluşumunu uyarabileceğinden, BT taramasından genellikle kaçınılır.

Evreleme

Retinoblastomu doğru şekilde teşhis etmek için, tümör riskini uygun şekilde sınıflandırmak için izlenecek kılavuzlar olmalıdır. Dr. Algernon Reese ve Dr. Robert Ellsworth tarafından hazırlanan Reese Ellsworth Sınıflandırma Sistemi, tümörün boyutunu, yerini ve çok odaklılığını belirlemek için evrensel olarak kullanılır. Sistem başlangıçta harici ışın radyoterapisi kullanılarak en iyi tedavi sonucunun yanı sıra göz küresinin kurtarılma olasılığına karar vermek için kullanıldı. Kemoterapinin Reese Ellsworth Sınıflandırma Sisteminin bir parçası olmaması nedeniyle, kemoterapinin tedavi sonuçlarını öngörmek için güncellenmiş bir sınıflandırma sistemine ihtiyaç duyulmuştur. Göz İçi Retinoblastom için Uluslararası Sınıflandırma şu anda kullanılan mevcut sistemdir ve Murphree ve ortakları tarafından oluşturulmuştur. Reese ve Ellsworth'e göre, küre kurtarmayı çok elverişsiz kategorisine çok elverişli olarak sınıflandırmak için çeşitli özelliklere sahip farklı gruplar vardı. Etkilenen gözü kurtarmak için disk çapının 4DD civarında olması ve daha yüksek tercih edilebilirliğe sahip olması için ekvatorun arkasında olması gerekiyordu. Tümör disk çapında on civarındaysa ve retinanın kabaca %50'sini içeriyorsa, kürenin kurtarılmasının elverişsiz olduğu ve bunun da enükleasyonla sonuçlanabileceği düşünülüyordu . Murphree'ye göre, farklı gruplar, verilen tümörün özelliklerine göre belirlenen çok düşük riskten çok yüksek riske kadar sınıflandırıldı. Çok düşük risk, tümörün 3 mm'den küçük olması ve vitreus veya retina altı bölgede tohumlanma olmaması gerektiği anlamına gelir . Bir hasta çok yüksek riskli olduğunda, tümör kendini birden fazla özellik ile gösterir ve konservatif tedavi yöntemleri veya enükleasyon ile tedavi edilmesi gerekecektir.

Göz İçi Retinoblastom için Uluslararası Sınıflandırma

Tedavi

1957'de retinoblastom için lineer hızlandırıcı ( dış ışın radyasyon tedavisi ) ile tedavi edilen ilk hasta olan Gordon Isaacs'i gösteren tarihsel görüntü . Gordon'un sağ gözü, kanser yayıldığı için 11 Ocak 1957'de çıkarıldı. Ancak sol gözünde sadece lokalize bir tümör vardı ve bu da Henry Kaplan'ı elektron ışını ile tedavi etmeye çalışmasına neden oldu.

Retinoblastom tedavisinin önceliği çocuğun yaşamını korumak, sonra görmeyi korumak ve ardından tedavinin komplikasyonlarını veya yan etkilerini en aza indirmektir. Kesin tedavi süreci bireysel vakaya bağlıdır ve göz doktoru tarafından pediatrik onkolog ile görüşülerek kararlaştırılır. Doğru tedavi aynı zamanda, bir germline RB1 mutasyonu, sporadik bir RB1 mutasyonu veya fonksiyonel RB1 ile MYCN amplifikasyonu olsun, mutasyon tipine de bağlıdır. Tanı anında her iki gözü de tutulmuş çocuklar genellikle multimodalite tedavisine (kemoterapi, lokal tedaviler) ihtiyaç duyarlar.

Retinoblastom için çeşitli tedavi yöntemleri şunları içerir:

• Gözün enükleasyonu – Tek taraflı hastalığı olan çoğu hasta ileri göz içi hastalığı ile başvurur, bu nedenle genellikle enükleasyona uğrar, bu da %95 iyileşme oranıyla sonuçlanır. Bilateral Rb'de, enükleasyon genellikle bilinen tüm etkili tedavilerin başarısız olduğu veya kullanışlı bir görüşü olmayan gözler için ayrılmıştır.
• Dış ışın radyoterapisi (EBR) – EBR için en yaygın endikasyon, kemoterapi ve lokal tedavilerin tamamlanmasından sonra aktif veya tekrarlayan hastalığı olan bilateral retinoblastomalı küçük bir çocukta göz içindir. Bununla birlikte, EBR tedavisi alan kalıtsal hastalığı olan hastalarda ikinci kanser riskinin %35 olduğu bildirilmektedir.
• Brakiterapi , genellikle bir tümörün tabanına bitişik sklera üzerine radyoaktif bir implantın (plak) yerleştirilmesini içerir. Küçük tümörlü hastalarda veya önceki EBR tedavisi dahil ilk tedavide başarısız olan hastalarda birincil tedavi olarak veya daha sık kullanılır.
• Termoterapi , genellikle kızılötesi radyasyon şeklinde, doğrudan tümöre ısı uygulanmasını içerir. Küçük tümörler için de kullanılır.
• Lazer fotokoagülasyon sadece küçük posterior tümörler için önerilir. Tümöre giden tüm kan akışını pıhtılaştırmak için bir argon veya diyot lazeri veya bir ksenon arkı kullanılır.
• Kriyoterapi , tümör dokusunu hızla dondurarak sekonder tromboz ve enfarktüs ile vasküler endotelde hasara neden olur. Küçük periferik tümörler için veya daha önce başka yöntemlerle tedavi edilen küçük tekrarlayan tümörler için birincil tedavi olarak kullanılabilir.
• Sistemik kemoterapi , son on yılda, küre koruyucu önlemler arayışında ve EBR tedavisinin olumsuz etkilerinden kaçınmak için tedavinin ön saflarında yer aldı. Göz içi retinoblastom için kemoterapi için yaygın endikasyonlar, bilateral tümörleri olan çocuklarda tek başına lokal tedavilerle tedavi edilemeyen büyük tümörleri içerir. Ayrıca tek taraflı hastalığı olan, tümörlerin küçük olduğu ancak tek başına lokal tedavilerle kontrol altına alınamadığı hastalarda da kullanılır.
• Damar içi kemoterapi – Kemoterapötik ilaçlar, kasık, aort ve boyundan geçirilerek doğrudan optik damarlara açılan ince bir kateter ile lokal olarak uygulanır.
• Nanopartikülat kemoterapi – Sistemik tedavinin olumsuz etkilerini azaltmak için, hayvan modellerinde retinoblastom tedavisinde yan etkiler olmadan umut verici sonuçlar gösteren kemoterapötik ajanlar (karboplatin) içeren nanopartikül taşıyıcıların subkonjuktival (lokal) enjeksiyonu geliştirilmiştir.
• Kemoredüksiyon, başlangıçta tümörün boyutunu küçültmek için kemoterapiyi ve tümörü kontrol etmek için transpupiller termoterapi gibi adjuvan fokal tedavileri kullanan kombine bir yaklaşımdır.

prognoz

Gelişmiş dünyada, retinoblastom, tüm çocukluk kanserleri arasında en iyi tedavi oranlarından birine sahiptir (%95-98), hastaların %90'ından fazlası yetişkinliğe kadar hayatta kalır. Birleşik Krallık'ta her yıl yaklaşık 40 ila 50 yeni vaka teşhis edilmektedir.

İyi prognoz, çocuğun sağlık kuruluşuna erken getirilmesine bağlıdır. Geç prezentasyon kötü prognoz ile ilişkilidir.

Kalıtsal retinoblastomdan kurtulanların daha sonraki yaşamlarında başka kanserler geliştirme riski daha yüksektir.

epidemiyoloji

Retinoblastom, dünya çapında 18000 ila 30000 canlı doğumda bir retinoblastom vakasının kümülatif yaşam boyu insidans oranı ile kendini gösterir. Gelişmekte olan ülkelerde, düşük sosyoekonomik duruma ve retinoblastom dokusunda insan papilloma virüsü dizilerinin varlığına atfedilen daha yüksek bir insidans kaydedilmiştir .

Retinoblastomlu çocukların yaklaşık %80'i üç yaşından önce teşhis edilir ve altı yaşından büyük çocuklarda teşhis son derece nadirdir. Birleşik Krallık'ta, iki taraflı vakalar genellikle 14 ila 16 ay içinde ortaya çıkarken, tek taraflı vakaların teşhisi 24 ila 30 ay arasında zirve yapar.

Ayrıca bakınız

• göz kanseri
• Göz testi
• retinoblastom proteini

Referanslar

Dış bağlantılar

• Retinoblastom bilgisi dan MedlinePlus
• retinoblastom de NIH / UW GeneTests'e
• RB1 Mutasyon Veritabanı
• Retinoblastom en Curlie
• NCBI Genetik Test Kaydı