Hücre göçü - Cell migration

Hücre göçü , çok hücreli organizmaların gelişimi ve bakımında merkezi bir süreçtir . Embriyonik gelişim sırasında doku oluşumu , yara iyileşmesi ve bağışıklık tepkilerinin tümü, hücrelerin belirli yönlerde belirli yerlere yönlendirilmiş hareketini gerektirir. Hücreler genellikle kimyasal sinyaller ve mekanik sinyaller dahil olmak üzere belirli harici sinyallere yanıt olarak göç eder . Bu süreçteki hataların zihinsel engellilik , damar hastalığı , tümör oluşumu ve metastaz gibi ciddi sonuçları vardır . Hücrelerin göç ettiği mekanizmanın anlaşılması, örneğin istilacı tümör hücrelerinin kontrol edilmesi için yeni terapötik stratejilerin geliştirilmesine yol açabilir.

Oldukça viskoz ortam nedeniyle (düşük Reynolds sayısı ), hücrelerin hareket etmek için sürekli olarak kuvvet üretmesi gerekir. Hücreler aktif hareketi çok farklı mekanizmalarla gerçekleştirir. Daha az karmaşık birçok prokaryotik organizma (ve sperm hücreleri), kendilerini ilerletmek için flagella veya kirpikler kullanır. Ökaryotik hücre göçü tipik olarak çok daha karmaşıktır ve farklı göç mekanizmalarının kombinasyonlarından oluşabilir. Genellikle hücre iskeleti tarafından yönlendirilen hücre şeklindeki ciddi değişiklikleri içerir . Çok farklı iki göç senaryosu, emekleme hareketi (en yaygın olarak incelenen) ve taşma hareketidir. Emekleme hareketinin paradigmatik bir örneği, araştırma ve öğretimde yaygın olarak kullanılan balık epidermal keratositleri durumudur.

Hücre göçü çalışmaları

Bir yüzeye veya 3D'ye bağlı kültürlenmiş hücrelerin göçü , yaygın olarak mikroskopi kullanılarak incelenir . Hücre hareketi çok yavaş olduğundan, hareketi hızlandırmak için göç eden hücrelerin birkaç µm/dakika, hızlandırılmış mikroskopi videoları kaydedilir. Bu tür videolar (Şekil 1), önde gelen hücre cephesinin, ardışık kasılma ve genişlemelerin karakteristik bir davranışı ile çok aktif olduğunu ortaya koymaktadır. Genelde ön cephenin hücreyi ileri doğru çeken ana motor olduğu kabul edilir.

Ortak özellikler

Memeli hücre göçü altında yatan süreçlerin (non ile tutarlı olduğuna inanılmaktadır spermatozooic ) lokomosyon . Ortak gözlemler şunları içerir:

  • ön kenarda sitoplazmik yer değiştirme (ön)
  • arka kenara (arka) doğru dorsal olarak biriken kalıntıların laminer olarak çıkarılması

İkinci özellik, bir yüzey molekülünün agregaları bir floresan antikorla çapraz bağlandığında veya küçük boncuklar yapay olarak hücrenin önüne bağlandığında en kolay şekilde gözlemlenir .

Diğer ökaryotik hücrelerin de benzer şekilde göç ettiği gözlemlenir. Amip Dictyostelium discoideum , döngüsel AMP'ye yanıt olarak sürekli olarak kemotaksi sergiledikleri için araştırmacılar için yararlıdır ; kültürlenmiş memeli hücrelerinden daha hızlı hareket ederler; ve belirli bir gen ürününün hücresel davranış üzerindeki etkisiyle bağlantı sürecini basitleştiren bir haploid genoma sahiptirler.

Hücrelerin nasıl hareket ettiğine dair iki farklı model. A) Hücre iskeleti modeli. B) Membran Akış Modeli
(A) Dinamik mikrotübüller, kuyruğun geri çekilmesi için gereklidir ve göç eden bir hücrede arka uçta dağıtılır. Yeşil, son derece dinamik mikrotübüller; sarı, orta derecede dinamik mikrotübüller ve kırmızı, kararlı mikrotübüller. (B) Stabil mikrotübüller dikme görevi görür ve kuyruğun geri çekilmesini önler ve böylece hücre göçünü engeller.

Moleküler göç süreçleri

Hücrenin ön kenarını nasıl ilerlettiğine dair iki ana teori vardır: hücre iskeleti modeli ve zar akış modeli. Altta yatan her iki sürecin de hücre uzamasına katkıda bulunması mümkündür.

Hücre iskeleti modeli (A)

Öncü

Deney, hücrenin ön kenarında hızlı aktin polimerizasyonu olduğunu göstermiştir . Bu gözlem, aktin filamentlerinin oluşumunun ön kenarı "ileriye doğru ittiği" ve hücrenin ön kenarını ilerletmek için ana hareketli kuvvet olduğu hipotezine yol açmıştır. Ek olarak, hücre iskeleti elemanları, bir hücrenin plazma zarı ile kapsamlı ve yakından etkileşime girebilir.

Arka kenar

Diğer hücre iskeleti bileşenleri (mikrotübüller gibi) hücre göçünde önemli işlevlere sahiptir. Mikrotübüllerin, hücre hareketi sırasında arka kenarın geri çekilmesi için gerekli olan kasılma kuvvetlerine karşı koyan "destekler" gibi davrandığı bulunmuştur. Hücrenin arka kenarındaki mikrotübüller dinamik olduğunda, geri çekilmeye izin vermek için yeniden şekillenebilirler. Dinamikler baskılandığında, mikrotübüller yeniden şekillenemez ve bu nedenle kasılma kuvvetlerine karşı çıkar. Bastırılmış mikrotübül dinamiğine sahip hücrelerin morfolojisi, hücrelerin ön kenarı uzatabildiğini (hareket yönünde polarize), ancak arka kenarlarını geri çekmekte zorlandıklarını gösterir. Öte yandan, yüksek ilaç konsantrasyonları veya mikrotübülleri depolimerize eden mikrotübül mutasyonları hücre göçünü yeniden sağlayabilir ancak yön kaybı vardır. Mikrotübüllerin hem hücre hareketini kısıtlamak hem de yönlülük oluşturmak için hareket ettiği sonucuna varılabilir.

Membran akış modeli (B)

Çalışmalar ayrıca, göçün ön tarafının, endositik döngünün sonunda zarın iç zar havuzlarından hücre yüzeyine geri döndüğü bölge olduğunu göstermiştir . Bu, hücum kenarının uzamasının öncelikle hücrenin ön tarafına membran eklenmesiyle meydana geldiği hipotezine yol açmıştır. Eğer öyleyse, ön tarafta oluşan aktin filamentleri, eklenen zarı stabilize edebilir, böylece ön tarafında kabarcık benzeri bir yapı (veya kabarcık) yerine yapılandırılmış bir uzantı veya lamel oluşur. Bir hücrenin hareket etmesi için, yeni bir "ayak" kaynağı ( integrin adı verilen ve bir hücreyi süründüğü yüzeye bağlayan proteinler ) öne getirmek gerekir. Bu ayakların hücrenin arkasına doğru endositoza uğraması ve ekzositoz yoluyla hücrenin önüne getirilmesi, substrata yeni bağlantılar oluşturmak için yeniden kullanılması muhtemeldir.

Arkaya doğru membran akışı (kırmızı oklar) ve arkadan öne doğru vezikül kaçakçılığı (mavi oklar) yapışmadan bağımsız göçü sağlar.

Ameboid göçün mekanik temeli

Yapışkan tarama, ökaryotik hücreler tarafından sergilenen tek göç modu değildir. Önemli olarak, metastatik kanser hücreleri ve makrofajlar ve nötrofiller gibi bağışıklık hücrelerinin yapışmadan bağımsız göç etme yeteneğine sahip olduğu bulunmuştur. Bu göç modunun mekanik temeli, ökaryotik hücre taramasından veya mikroorganizmalar tarafından kamçı bazlı yüzmeden daha az anlaşılmıştır. Fizikçi EM Purcell , hücresel ölçekte geçerli olan düşük Reynolds sayılı akışkan dinamiği koşulları altında , geriye doğru yüzey akışının, mikroskobik nesnelerin ileriye doğru yüzmesi için bir mekanizma sağlayabileceğini kuramlaştırdı . Birkaç on yıl sonra, optogenetik kullanılarak bu model için deneysel destek sağlandı . Yapışma olmadan amoeboid bir şekilde göç eden hücrelerin, çevreleyen sıvı üzerinde teğet kuvvetler uygulayarak hücreleri itebilen hücre arkasına doğru plazma zarı akışı sergiledikleri gösterilmiştir. Zar içeren keseciklerin hücrenin arkasından önüne polarize geçişi, hücre boyutunun korunmasına yardımcı olur. Dictyostelium discoideum hücrelerinde de arkaya doğru membran akışı gözlendi . İlginç bir şekilde, supraselüler kümelerin göçünün de benzer bir arkaya yüzey akışı mekanizması tarafından desteklendiği bulunmuştur.

Hücre hareketinin toplu biyomekanik ve moleküler mekanizmasının şematik gösterimi

Hücre hareketinin toplu biyomekanik ve moleküler mekanizması

Bazı matematiksel modellere dayalı olarak, son çalışmalar, hücre hareketinin toplu biyomekanik ve moleküler mekanizması için yeni bir biyolojik model varsaymaktadır. Mikro alanların hücre iskeletinin dokusunu ördüğü ve bunların etkileşimlerinin yeni yapışma bölgelerinin oluşumunun yerini belirlediği öne sürülmektedir. Bu modele göre, mikro alan sinyal dinamikleri, hücre iskeletini ve bunun alt tabaka ile etkileşimini düzenler. Mikro bölgeler, aktin filamentlerinin aktif polimerizasyonunu tetiklediğinden ve koruduğundan, bunların zar üzerindeki yayılması ve zikzak hareketi, hücre sınırına geniş bir açı yelpazesinde yönlendirilmiş, yüksek derecede birbirine bağlı kavisli veya doğrusal filamentler ağı oluşturur. Mikro alan etkileşiminin hücre çevresinde yeni odak yapışma bölgelerinin oluşumunu işaret ettiği de ileri sürülmektedir. Aktin ağı ile miyozin etkileşimi daha sonra membran geri çekilmesi/kabarması, geriye doğru akış ve ileri hareket için kasılma kuvvetleri oluşturur. Son olarak, eski fokal adezyon bölgelerine sürekli stres uygulanması, kalsiyumun neden olduğu kalpain aktivasyonuna ve sonuç olarak döngüyü tamamlayan fokal adezyonların ayrılmasına neden olabilir.

Göç eden hücrelerde polarite

Göç eden hücrelerin bir polaritesi vardır - bir ön ve bir arka. Onsuz, aynı anda her yöne hareket eder, yani yayılırlardı. Bu polaritenin bir hücre içinde moleküler düzeyde nasıl formüle edildiği bilinmemektedir. Rastgele bir şekilde kıvrılan bir hücrede, hücrenin diğer bazı bölgeleri veya bölgeleri yeni bir cephe oluştururken, cephe kolayca pasif hale gelebilir. Kemotaksing hücrelerinde, hücre uyarıcı kimyasalın daha yüksek konsantrasyonuna doğru ilerledikçe cephenin stabilitesi artar. Bu polarite, belirli moleküllerin iç hücre yüzeyinin belirli bölgeleriyle sınırlandırılmasıyla moleküler düzeyde yansıtılır . Böylece, fosfolipid PIP3 ve aktive edilmiş Rac ve CDC42 hücrenin önünde bulunurken, Rho GTPaz ve PTEN arkada bulunur.

Filamentli aktinlerin ve mikrotübüllerin bir hücrenin polaritesini oluşturmak ve sürdürmek için önemli olduğuna inanılmaktadır . Aktin filamentlerini yok eden ilaçların, bu filamentlerin birçok hücre sürecinde oynadığı geniş rolü yansıtan çoklu ve karmaşık etkileri vardır. Lokomotor işlemin bir parçası olarak, zar veziküllerinin bu filamentler boyunca hücrenin önüne taşınması olabilir. Kemotaksing hücrelerinde, hedefe doğru artan göç kalıcılığı, hücre içindeki filamentli yapıların düzenlenmesinin artan stabilitesinden kaynaklanabilir ve polaritesini belirleyebilir. Buna karşılık, bu ipliksi yapılar, PIP3 ve PTEN gibi moleküllerin iç hücre zarı üzerinde nasıl düzenlendiğine göre hücre içinde düzenlenebilir. Ve bunların nerede olduğu , hücrenin dış yüzeyindeki belirli alıcılara çarptığı için kemo-çekici sinyaller tarafından belirleniyor gibi görünüyor .

Mikrotübüllerin uzun yıllardır hücre göçünü etkilediği bilinmesine rağmen, bunu hangi mekanizma ile yaptıkları tartışmalıdır. Düzlemsel bir yüzeyde, hareket için mikrotübüllere ihtiyaç yoktur, ancak hücre hareketine yönlülük ve hücum kenarının verimli çıkıntısını sağlamak için gereklidirler. Mevcut olduklarında, mikrotübüller, dinamikleri ilaç tedavisi veya tübülin mutasyonları tarafından baskılandığında hücre hareketini geciktirir.

Hücre hareketliliği bağlamında ters problemler

Hücre hareketliliğinde ters problemler adı verilen bir araştırma alanı kurulmuştur. Bu yaklaşım, bir hücrenin davranış veya şekil değişikliklerinin, bu değişiklikleri oluşturan temel mekanizmalar hakkında bilgi taşıdığı fikrine dayanmaktadır. Hücre hareketini okumak, yani altta yatan biyofiziksel ve mekanokimyasal süreçleri anlamak çok önemlidir. Bu çalışmalarda geliştirilen matematiksel modeller, canlı hücre görüntü dizilerinin analizi yoluyla hücrelerin bazı fiziksel özelliklerini ve malzeme özelliklerini yerel olarak belirler ve bu bilgileri, aktin gibi hücrelerdeki moleküler yapılar, dinamikler ve süreçler hakkında daha fazla çıkarım yapmak için kullanır. ağ, mikro alanlar, kemotaksis, yapışma ve geriye dönük akış.

Ayrıca bakınız

Referanslar

Dış bağlantılar