Tau proteini - Tau protein
Tau proteinleri (veya τ proteinler , sonra bu adı Yunan harfi ), altı yüksek derecede çözünür bir grup , protein izoformlarının tarafından üretilen alternatif ekleme gelen gen MAPT ( mikrotübüle bağlı protein tau). Öncelikli olarak stabilitesinin muhafaza edilmesinde rol oynarlar mikrotübüllerin olarak akson ve bol miktarda bulunan nöronların bir merkezi sinir sistemi (MSS). Başka yerlerde daha az yaygındırlar ancak aynı zamanda CNS astrositlerinde ve oligodendrositlerinde çok düşük seviyelerde ifade edilirler .
Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığı gibi sinir sisteminin patolojileri ve demansları , nörofibriler yumaklar adı verilen hiperfosforile çözünmeyen kümeler haline gelen tau proteinleri ile ilişkilidir . Tau proteinleri 1975'te mikrotübül montajı için gerekli ısıya dayanıklı proteinler olarak tanımlandı ve o zamandan beri özünde düzensiz proteinler olarak nitelendirildiler .
İşlev
Mikrotübül stabilizasyonu
Tau proteinleri, insanlarda nöronal olmayan hücrelere göre nöronlarda daha sık bulunur. Tau'nun ana işlevlerinden biri, aksonal mikrotübüllerin stabilitesini modüle etmektir .Diğer sinir sistemi mikrotübül ilişkili proteinler (MAP'ler), beyin gelişiminde anormallikler göstermeyen tau nakavt farelerin önerdiği gibi benzer işlevleri yerine getirebilir - muhtemelen diğer MAP'ler tarafından tau eksikliğindeki telafi nedeniyle.
Tau, dendritlerde , postsinaptik yapı iskelesinde yer aldığı düşük seviyelerde bulunmasına rağmen , öncelikle aksonların distal kısımlarında aktiftir , burada mikrotübül stabilizasyonu sağlar, aynı zamanda gerektiğinde esneklik de sağlar. Tau proteinleri ile etkileşime tübülin mikrotübülleri stabilize etmek ve bunun mikrotübüller halinde montaj tübülin teşvik etmek. Tau'nun mikrotübül stabilitesini kontrol etmenin iki yolu vardır: izoformlar ve fosforilasyon .
Mikrotübül stabilize etme işlevine ek olarak, Tau'nun sinyal proteinlerini topladığı ve mikrotübül aracılı aksonal taşımayı düzenlediği de bulunmuştur .
Protein çevirisi
Tau, ribozomlara bağlanması yoluyla hem Drosophila hem de insan beyninde protein translasyonunun negatif düzenleyicisidir , bu da bozulmuş ribozomal fonksiyona, protein sentezinin azalmasına ve değiştirilmiş sinaptik fonksiyona neden olur.Tau, translasyon rpS6'nın çok önemli düzenleyicisi de dahil olmak üzere çeşitli ribozomal proteinlerle spesifik olarak etkileşime girer .
Davranış
Tau'nun birincil hücresel olmayan işlevi, uzun süreli belleği olumsuz olarak düzenlemek ve alışmayı kolaylaştırmaktır (bir ilişkisel olmayan öğrenme biçimi), iki daha yüksek ve daha entegre fizyolojik işlev. Tau'nun düzenlenmesi bellek için kritik olduğundan, bu, tauopatiler ve bilişsel bozulma arasındaki bağlantıyı açıklayabilir.
Farelerde, bildirilen tau nakavt suşları gençken açık fenotip olmadan mevcutken, yaşlandıklarında bir miktar kas zayıflığı, hiperaktivite ve bozulmuş korku koşullandırması gösterirler . Bununla birlikte, ne farelerde uzaysal öğrenme ne de Drosophila'daki kısa süreli hafıza (öğrenme) , tau'nun yokluğundan etkilenmiş gibi görünmektedir.
Ek olarak, tau nakavt fareler , artan uyanıklık süreleri ve azalan hızlı olmayan göz hareketleri (NREM) uyku süresi ile anormal uyku-uyanıklık döngüsüne sahiptir .
Diğer fonksiyonlar
Tau'nun diğer tipik işlevleri arasında hücresel sinyalleşme , nöronal gelişim , nöroproteksiyon ve apoptoz yer alır . Tau'nun atipik, standart olmayan rolleri, kromozom stabilitesine katılımı , hücresel transkriptom ile etkileşimi, diğer hücre iskeleti veya sinaptik proteinlerle etkileşimi, miyelinasyona veya beyin insülin sinyallemesine katılımı , rolü gibi güncel araştırmalar altındadır. kronik strese maruz kalma ve depresyonda vb.
Genetik
İnsanlarda, tau proteinini kodlayan MAPT geni , 16 ekzon içeren 17q 21 kromozomu üzerinde bulunur . İnsan beynindeki ana tau proteini, 11 ekzon tarafından kodlanır . Eksonlar 2, 3 ve 10, alternatif olarak altı tau izoformunun oluşumuna yol açan birleştirilir . İnsan beyninde, tau proteinleri altı bir aile oluştururlar izoformları 352-441 amino asitlik bir dizi. Tau izoformları, N-terminal kısmında (ekson 2 ve 3) 29 amino asidin sıfır, bir veya iki ekinde ve C-terminal kısmında (ekson 10) üç veya dört tekrar bölgesinde farklıdır. Bu nedenle, CNS'deki en uzun izoformun dört tekrarı (R1, R2, R3 ve R4) ve iki eki (toplam 441 amino asit) bulunurken, en kısa izoformun üç tekrarı (R1, R3 ve R4) vardır ve eki yoktur (352 amino asit). asitler toplamı).
MAPT geni iki sahip haplogroups gen ters oryantasyonlarda göründüğü, H1 ve H2,. Haplogroup H2, yalnızca Avrupa'da ve Avrupa kökenli insanlarda yaygındır. Haplogroup H1, Alzheimer hastalığı gibi belirli demansların artan olasılığı ile ilişkili görünmektedir. Avrupa'da her iki haplogrubun varlığı, ters çevrilmiş haplotipler arasındaki rekombinasyonun, genin işlevsel kopyalarından birinin eksikliğine neden olarak doğuştan kusurlara yol açabileceği anlamına gelir.
Yapı
İnsan beyin dokusunda altı tau izoformu bulunur ve bunlar bağlanma alanlarının sayısıyla ayırt edilir . Üç izoformun üç bağlanma alanı ve diğer üçünün dört bağlanma alanı vardır. Bağlanma alanları , proteinin karboksi terminalinde bulunur ve pozitif olarak yüklenir (negatif yüklü mikrotübüle bağlanmasına izin verir). Dört bağlanma alanına sahip izoformlar, mikrotübülleri stabilize etmede üç bağlanma alanına sahip olanlardan daha iyidir. Tau, en uzun tau izoformu üzerinde 79 potansiyel Serin (Ser) ve Treonin (Thr) fosforilasyon bölgesine sahip bir fosfoproteindir . Normal tau proteinlerinde bu bölgelerin yaklaşık 30'unda fosforilasyon rapor edilmiştir.
Tau'nun fosforilasyonu , bir serin/treonin kinaz olan PKN de dahil olmak üzere bir dizi kinaz tarafından düzenlenir . PKN aktive olduğunda, tau'yu fosforile ederek mikrotübül organizasyonunun bozulmasına neden olur. Tau'nun fosforilasyonu da gelişimsel olarak düzenlenir. Örneğin, fetal tau, embriyonik CNS'de yetişkin tau'dan daha yüksek oranda fosforile edilir. Altı izoformun hepsinde fosforilasyon derecesi, fosfatazların aktivasyonu nedeniyle yaşla birlikte azalır . Kinazlar gibi fosfatazlar da tau fosforilasyonunun düzenlenmesinde rol oynar. Örneğin, PP2A ve PP2B'nin her ikisi de insan beyin dokusunda bulunur ve Ser396'yı defosforile etme yeteneğine sahiptir. Bu fosfatazların tau'ya bağlanması, tau'nun mikrotübüllerle ilişkisini etkiler.
Tau'nun fosforilasyonunun ayrıca çeşitli Ser ve Thr kalıntılarında O- GlcNAc modifikasyonu ile düzenlendiği öne sürülmüştür .
mekanizma
Nöronlarda hiperfosforile tau birikimi, nörofibriler dejenerasyon ile ilişkilidir. Tau'nun bir hücreden diğerine nasıl yayıldığının gerçek mekanizması tam olarak tanımlanmamıştır. Ayrıca, tau salınımı ve toksisite dahil diğer mekanizmalar belirsizdir. Tau biriktikçe, tau'nun fibrilizasyonunu artıran tübülinin yerini alır. Sinaptik hücre yapışma proteinleri, nöronal aktivite ve diğer sinaptik ve sinaptik olmayan mekanizmalar gibi sinaptik temas yoluyla meydana gelen birkaç yayılma yöntemi önerilmiştir. Tau agregasyonunun mekanizması hala tam olarak aydınlatılamamıştır, ancak tau fosforilasyonu ve çinko iyonları dahil olmak üzere birkaç faktör bu süreci desteklemektedir.
Serbest bırakmak
Tau, tohumlama olarak bilinen alım ve salıverme sürecini içerir. Tau protein mekanizmasının alımı , makropinositoz ile meydana gelen hücre yüzeyinde heparan sülfat proteoglikanlarının varlığını gerektirir . Öte yandan, tau salınımı nöronal aktiviteye bağlıdır. Tau'nun hücre dışı seviyesini değiştiren izoformların tipi veya MAPT mutasyonları gibi birçok faktör tau salınımını etkiler . Asai ve Meslektaşlarına göre, tau proteininin yayılmasını oluşur entorhinal korteks için hipokampal hastalığın erken evrelerinde bölge. Ayrıca mikroglia'nın da taşıma sürecine dahil olduğunu ve gerçek rollerinin hala bilinmediğini öne sürdüler .
toksisite
Tau, hücreler içinde birikerek toksik etkilere neden olur. PAR-1 kinaz gibi birçok enzim toksisite mekanizmasında yer almaktadır . Bu enzim serin 262 ve 356'nın fosforilasyonunu uyarır ve bu da hastalıkla ilişkili fosfoepitoplara neden olan diğer kinazları ( GSK-3 ve CDK5 ) aktive etmeye yol açar . Toksisite derecesi, mikrotübül bağlanma derecesi gibi farklı faktörlerden etkilenir. Toksisite , hücre ölümüne ve bilişsel gerilemeye yol açan nörofibriler yumaklar (NFT'ler) tarafından da meydana gelebilir .
Klinik önemi
Hiperfosforilasyonu tau proteininin (tau inklüzyonlar , pTau'nun) neden olabilir kendini düzenlemesi arasında yumaklar katılan çiftlenmiş helezon şeklinde lifler ve düz filamanlarından patogenezinde arasında Alzheimer hastalığı , frontotemporal demans ve diğer taupatiler . Altı tau izoformunun tümü, Alzheimer hastalığı beyninde çift sarmal filamentlerde sıklıkla hiperfosforile halde bulunur. Diğer nörodejeneratif hastalıklarda , belirli tau izoformlarında zenginleştirilmiş agregatların birikmesi bildirilmiştir. Zaman yanlış katlanmış , aksi takdirde çok çözünür protein nörodejeneratif hastalıkların bir dizi katkı aşırı derecede çözünmez agregaların oluşturabilir. Tau proteini, sinir sinapslarını oluşturan ve bloke eden düğümlerin neden olduğu canlı bir hücrenin parçalanması üzerinde doğrudan bir etkiye sahiptir .
İnsan beyninin farklı bölgelerindeki cinsiyete özgü tau geni ekspresyonu, son zamanlarda tezahürlerdeki cinsiyet farklılıklarına ve tauopati riskine dahil edilmiştir. Hastalığın nasıl işlediğine dair bazı yönler, prion proteinleriyle bazı benzerlikleri olduğunu da düşündürmektedir .
Alzheimer hastalığının Tau hipotezi
Tau hipotezi eşleştirilmiş-sarmal-filaman (PHF) tau ve içine normal erişkin tau'nun dönüşüm tau sonuçları, aşırı veya anormal fosforilasyonunu bildiren nörofibriler yumakların (NFTler). Hastalığın evresi, NFT'lerin fosforilasyonunu belirler. AD'de en az 19 amino asit fosforile edilir; NFT öncesi fosforilasyon serin 119, 202 ve 409'da meydana gelirken, NFT içi fosforilasyon serin 396 ve treonin 231'de gerçekleşir. İzoformları ve fosforilasyonu aracılığıyla tau proteini, mikrotübül düzeneğini stabilize etmek için tübülin ile etkileşime girer. Altı tau izoformunun tümü , AD beynindeki eşleştirilmiş sarmal filamentlerde (PHF'ler) sıklıkla hiperfosforile halde bulunur .
Tau mutasyonlarının, mikrotübül disfonksiyonu ve tau izoformlarının ekspresyon seviyesinin değişmesi dahil olmak üzere birçok sonucu vardır. Tau'nun fonksiyonunu ve izoform ekspresyonunu değiştiren mutasyonlar, hiperfosforilasyona yol açar. Mutasyonların yokluğunda tau agregasyonu süreci bilinmemektedir, ancak artan fosforilasyon, proteaz etkisi veya glikozaminoglikanlar gibi polianyonlara maruz kalmanın sonucu olabilir . Hiperfosforile tau, mikrotübülleri demonte eder ve normal tau, MAPT 1 (mikrotübül ilişkili protein tau 1), MAPT 2 ve ubikuitini PHF yumaklarına ayırır . Bu çözünmeyen yapı sitoplazmik fonksiyonlara zarar verir ve hücre ölümüne yol açabilen aksonal taşımayı engeller .
Hiperfosforile tau proteini formları, AD hastalarının beynindeki NFT'lerin PHF'lerinin ana bileşenidir. PHF6 (VQIVYK) ve PHF6* (VQIINK) gibi tau altı kalıntı segmentlerinin bölgelerinin AD'de tau PHF kümelenmesi oluşturabileceği iyi gösterilmiştir. PHF6 dışında, PHF6 dizilerinin C-terminalinin yakınında bulunan Ser285, Ser289, Ser293, Ser305 ve Tyr310 gibi bazı diğer kalıntı bölgeleri, tau'nun fosforilasyonunda anahtar rol oynar. Hiperfosforile tau, duyarlılığı ve kinazının yanı sıra alkalin fosfataz aktivitesi bakımından farklılık gösterir ve beta-amiloid ile birlikte Alzheimer hastalığında görülen patolojik lezyonun bir bileşenidir.
A68, bazen (çoğunlukla eski yayınlarda) Alzheimer hastalığı olan bireylerin beyinlerinde bulunan hiperfosforile tau proteini formuna verilen bir isimdir .
2020'de, iki gruptan araştırmacılar , proteinin p-tau-217 formu için bir immünolojik kan testinin, demans semptomlarının ortaya çıkmasından on yıl öncesine kadar Alzheimer'ı teşhis edebileceğini gösteren çalışmalar yayınladı .
Travmatik beyin hasarı
Tekrarlayan hafif travmatik beyin hasarı (TBI), temas sporlarının , özellikle Amerikan futbolunun ve askeri patlamaların sarsıcı gücünün merkezi bir bileşenidir . Hiperfosforile tau'nun fibriller yumakları ile karakterize bir durum olan kronik travmatik ensefalopatiye (CTE) yol açabilir . Şiddetli travmatik beyin hasarından sonra, beyindeki hücre dışı sıvıda yüksek seviyelerde tau proteini kötü sonuçlarla bağlantılıdır.
Prion benzeri yayılma hipotezi
"Prion benzeri" terimi, Alzheimer hastalığı ve frontotemporal demans gibi çeşitli tauopatilerde tau patolojisinin çeşitli yönlerini tanımlamak için sıklıkla kullanılır . Gerçek Prionlar , patolojiyi sürdürmek için doğal proteinlerin yanlış katlanmasını indükleme yetenekleriyle tanımlanır. Gerçek Prionlar gibi PRNP , ayrıca çapraz türlere yeteneğine sahip bulaşıcıdır. Tau'nun bulaşıcı olduğu henüz kanıtlanmadığından, gerçek bir prion olarak değil, bunun yerine "prion benzeri" bir protein olarak kabul edilir. Gerçek prionlar gibi, patolojik tau kümelerinin, doğal tau proteininin eksik katlanmasını indükleme kapasitesine sahip olduğu gösterilmiştir. Tau agregalarının hem yanlış katlanmaya uygun hem de yanlış katlanmayan türleri rapor edilmiştir, bu da oldukça spesifik bir mekanizmaya işaret eder.
Etkileşimler
Tau proteininin aşağıdakilerle etkileşime girdiği gösterilmiştir :
Ayrıca bakınız
- Tauopati , birikmiş tau proteinleriyle ilişkili bir hastalık sınıfı
- Demans pugilistica
- Alzheimer hastalığı
- Birincil yaşa bağlı tauopati
- Yaşlanmaya bağlı tau astrogliopatisi
- kortikobazal dejenerasyon
- İlerleyici supranüklear felç
- proteopati
- Pick hastalığı
- Kromozom 17 ile bağlantılı frontotemporal demans ve parkinsonizm
- prion
Referanslar
daha fazla okuma
- Goedert M, Crowther RA, Garner CC (Mayıs 1991). "Mikrotübül ilişkili proteinler tau ve MAP2'nin moleküler karakterizasyonu". Nörobilimlerde Eğilimler . 14 (5): 193–9. doi : 10.1016/0166-2236(91)90105-4 . PMID 1713721 . S2CID 44928661 .
- Morishima-Kawashima M, Hasegawa M, Takio K, Suzuki M, Yoshida H, Watanabe A, et al. (1995). "PHF'de tau'nun hiperfosforilasyonu". Yaşlanmanın Nörobiyolojisi . 16 (3): 365–71, tartışma 371–80. doi : 10.1016/0197-4580(95)00027-C . PMID 7566346 . S2CID 22471158 .
- Heutink P (Nisan 2000). "Tau ile ilgili demansın çözülmesi" . İnsan Moleküler Genetiği . 9 (6): 979–86. doi : 10.1093/hmg/9.6.979 . PMID 10767321 .
- Goedert M, Spillantini MG (Temmuz 2000). "Frontotemporal demans FTDP-17'de Tau mutasyonları ve Alzheimer hastalığı ile alakaları" . Biochimica et Biophysica Açta (BBA) - Hastalığın Moleküler Temeli . 1502 (1): 110-21. doi : 10.1016/S0925-4439(00)00037-5 . PMID 10899436 .
- Morishima-Kawashima M, Ihara Y (Kasım 2001). "[Alzheimer hastalığında son gelişmeler]". Seikagaku. Japon Biyokimya Derneği Dergisi . 73 (11): 1297-307. PMID 11831025 .
- Blennow K, Vanmechelen E, Hampel H (2002). "Alzheimer hastalığı için biyobelirteçler olarak BOS toplam tau, Abeta42 ve fosforile tau proteini". Moleküler Nörobiyoloji . 24 (1–3): 87–97. doi : 10.1385/MN:24:1-3:087 . PMID 11831556 . S2CID 24891421 .
- Ingram EM, Spillantini MG (Aralık 2002). "Tau gen mutasyonları: FTDP-17 patogenezini incelemek". Moleküler Tıpta Eğilimler . 8 (12): 555-62. doi : 10.1016/S1471-4914(02)02440-1 . PMID 12470988 .
- Pickering-Brown S (2004). "Tau gen lokusu ve frontotemporal demans". Demans ve Geriatrik Bilişsel Bozukluklar . 17 (4): 258–60. doi : 10.1159/000077149 . PMID 15178931 . S2CID 27693523 .
- van Swieten JC, Rosso SM, van Herpen E, Kamphorst W, Ravid R, Heutink P (2004). "Frontotemporal demansta fenotipik varyasyon ve kromozom 17'ye bağlı parkinsonizm". Demans ve Geriatrik Bilişsel Bozukluklar . 17 (4): 261–4. doi : 10.1159/000077150 . PMID 15178932 . S2CID 36197015 .
- Kowalska A, Jamrozik Z, Kwieciński H (2004). "İlerleyici supranükleer felç - tau patolojili parkinson bozukluğu". Folia Nöropatolojik . 42 (2): 119–23. PMID 15266787 .
- Rademakers R, Cruts M, van Broeckhoven C (Ekim 2004). "Tau'nun (MAPT) frontotemporal demans ve ilgili tauopatilerdeki rolü". İnsan Mutasyonu . 24 (4): 277–95. doi : 10.1002/humu.20086 . PMID 15365985 . S2CID 28578030 .
- Lee HG, Perry G, Moreira PI, Garrett MR, Liu Q, Zhu X, et al. (Nisan 2005). "Alzheimer hastalığında Tau fosforilasyonu: patojen mi koruyucu mu?". Moleküler Tıpta Eğilimler . 11 (4): 164–9. doi : 10.1016/j.molmed.2005.02.008 . hdl : 10316/4769 . PMID 15823754 .
- Hardy J, Pittman A, Myers A, Gwinn-Hardy K, Fung HC, de Silva R, et al. (Ağustos 2005). "Homo neanderthalensis'in Homo sapiens'e H2 MAPT haplotipine katkıda bulunduğunu gösteren kanıtlar". Biyokimya Derneği İşlemleri . 33 (Bölüm 4): 582–5. doi : 10.1042/BST0330582 . PMID 16042549 .
- Deutsch SI, Rosse RB, Lakshman RM (Aralık 2006). "Tau fosforilasyonunun düzensizliği, alzheimer hastalığı, frontotemporal demans ve şizofreninin patogenezinde terapötik etkileri olan varsayımsal bir yakınsama noktasıdır". Nöro-Psikofarmakoloji ve Biyolojik Psikiyatride İlerleme . 30 (8): 1369–80. doi : 10.1016/j.pnpbp.2006.04.007 . PMID 16793187 . S2CID 6848053 .
- Williams DR (Ekim 2006). "Tauopatiler: mikrotübül ilişkili protein tau ile ilişkili nörodejeneratif hastalıklarda sınıflandırma ve klinik güncelleme". İç Hastalıkları Dergisi . 36 (10): 652–60. doi : 10.1111/j.1445-5994.2006.01153.x . PMID 16958643 . S2CID 19357113 .
- Pittman AM, Fung HC, de Silva R (Ekim 2006). "Nörodejeneratif bozukluklarla tau gen ilişkisinin çözülmesi" . İnsan Moleküler Genetiği . 15. 15 Özellik No 2 (İnceleme Sayısı 2): R188-95. doi : 10.1093/hmg/ddl190 . PMID 16987883 .
- Roder HM, Hutton ML (Nisan 2007). "Nörodejeneratif hastalıkta terapötik bir hedef olarak mikrotübül ilişkili protein tau". Terapötik Hedefler Hakkında Uzman Görüşü . 11 (4): 435–42. doi : 10.1517/14728222.11.4.435 . PMID 17373874 . S2CID 36430988 .
- van Swieten J, Spillantini MG (Ocak 2007). "Tau gen mutasyonlarının neden olduğu kalıtsal frontotemporal demans" . Beyin Patolojisi . 17 (1): 63-73. doi : 10.1111/j.1750-3639.2007.00052.x . PMC 8095608 . PMID 17493040 . S2CID 40879765 .
- Caffrey TM, Wade-Martins R (Temmuz 2007). "Fonksiyonel MAPT haplotipleri: genotip ve nöropatoloji arasındaki boşluğu doldurmak" . Hastalığın Nörobiyolojisi . 27 (1): 1–10. doi : 10.1016/j.nbd.2007.04.006 . PMC 2801069 . PMID 17555970 .
- Delacourte A (2005). "Tauopatiler: eski hastalıklara ilişkin son görüşler". Folia Nöropatolojik . 43 (4): 244–57. PMID 16416389 .
- Hirokawa N, Shiomura Y, Okabe S (Ekim 1988). "Tau proteinleri: moleküler yapı ve mikrotübüllere bağlanma modu" . Hücre Biyolojisi Dergisi . 107 (4): 1449–59. doi : 10.1083/jcb.107.4.1449 . PMC 2115262 . PMID 3139677 .
Dış bağlantılar
- tau+Proteins ABD Ulusal Tıp Kütüphanesinde Tıbbi Konu Başlıkları (MeSH)
- MAPT ile İlgili Bozukluklar üzerine GeneReviews/NCBI/NIH/UW girişi
- CJD CSF tau-pozitif adam varyantının MR taramaları
- Uygun yapısal bilginin her genel PDB için Uniprot : P10636 de (mikrotübüle bağlı protein tau) PDBe-KB .