Apolipoprotein E - Apolipoprotein E
Apolipoprotein E ( APOE ), memelilerin vücudundaki yağların metabolizmasında yer alan bir proteindir. Alzheimer hastalığı ve kardiyovasküler hastalıkta bir alt tip söz konusudur .
APOE, apolipoproteinler adı verilen bir yağ bağlayıcı protein ailesine aittir . Dolaşımda, şilomikron kalıntıları, VLDL , IDL ve bazı HDL dahil olmak üzere çeşitli lipoprotein partikülleri sınıfının bir parçası olarak bulunur . APOE , trigliseritten zengin lipoproteinlerin normal işlenmesi ( katabolizması ) için gerekli olan düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü (LDLR) ile önemli ölçüde etkileşime girer . Periferik dokularda, APOE esas olarak karaciğer ve makrofajlar tarafından üretilir ve kolesterol metabolizmasına aracılık eder . Olarak , merkezi sinir sistemi , ApoE esas üretilir astrositler ve nakliye kolesterol için nöronların üyeleridir APOE reseptörleri yoluyla , düşük yoğunluklu lipoprotein reseptör gen ailesi . APOE beyindeki başlıca kolesterol taşıyıcısıdır. Astrositlerden nöronlara kolesterol taşınması için APOE gereklidir. APOE , aktive edilmiş C1q ile kompleks oluşumu ile klasik kompleman yolunun bir kontrol noktası inhibitörü olarak nitelendirilir .
Evrim
Apolipoproteinler memelilere özgü değildir. Birçok karasal ve deniz omurgalılarının versiyonları vardır. Koanoflagellatlarda benzer işlevlere sahip proteinler bulunmuştur, bu da bunların tüm canlı hayvanların başlangıcından önce gelen çok eski bir protein sınıfı olduğunu düşündürür. İnanılmaktadır APOE 400 milyon yıl önce bölünmüş balık memelinin önce APOC-I gen duplications aracılığıyla ortaya çıktı.
Üç büyük insan aleli ( E4 , E3 , E2 ) , yaklaşık 7,5 milyon yıl önce primat-insan bölünmesinden sonra ortaya çıktı. Bu aleller, işlevsellikte değişikliklere yol açan eş anlamlı olmayan mutasyonların yan ürünüdür. Ortaya çıkan ilk alel E4 idi. Primat-insan bölünmesinden sonra, insan soyunda, üçünün protein işlevi üzerinde hiçbir etkisi olmayan (V174L, A18T, A135V) dört amino asit değişikliği oldu. Dördüncü ikame, proteinin işlevselliğini değiştiren bir arginin için bir treonin ticareti yaptı. Bu ikame, primat-insan ayrımı ile Denisovan-insan ayrımı arasındaki 6 milyon yıllık boşlukta bir yerde meydana geldi, çünkü Denisovan APOE'de tamamen aynı ikameler bulundu .
Yaklaşık 220.000 yıl önce, APOE4 geninin amino asidi 112'de (Arg112Cys) bir arginin-sistein ikamesi gerçekleşti ve bu, E3 aleli ile sonuçlandı . Son olarak, 80.000 yıl önce, APOE3 geninin 158. amino asidinde (Arg158Cys) bir başka arginin sistein ikamesi E2 alelini yarattı .
Yapı
Gen
APOE geni, apolipoprotein C1 (APOC1) ve apolipoprotein C2 (APOC2) içeren bir kümede kromozom 19 ile eşlenir . ApoE geni dört oluşur ekson ve üç intron 3597 toplam, baz çiftleri . APOE , karaciğer X reseptörü ( kolesterol , yağ asidi ve glukoz homeostazının önemli bir düzenleyicisi ) ve peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptör y, retinoid X reseptörleri ile heterodimerler oluşturan nükleer reseptörler tarafından transkripsiyonel olarak aktive edilir . Gelen melanositik hücrelerde ApoE gen ekspresyonu ile regüle edilebilir MITF .
Protein
APOE 299 amino asit uzunluğundadır ve çoklu amfipatik α-helisleri içerir . Kristalografi çalışmalarına göre, bir menteşe bölgesi, proteinin N- ve C-terminal bölgelerini birbirine bağlar. N-terminal bölgesi (kalıntı 1-167), polar olmayan taraflar proteinin içine bakacak şekilde bir anti-paralel dört sarmal demet oluşturur. Bu arada, C-terminal alanı (206-299 artıkları) geniş bir açıkta kalan hidrofobik yüzey oluşturan ve hidrojen bağları ve tuz köprüleri yoluyla N-terminal sarmal demet alanındakilerle etkileşime giren üç a-helis içerir . C-terminal bölgesi ayrıca düşük yoğunluklu bir lipoprotein reseptörü (LDLR) bağlama bölgesi içerir.
polimorfizmler
SNP: Apolipoprotein E | |
---|---|
Gen | apoE |
Kromozom | 19 |
Harici veritabanları | |
Topluluk | İnsan SNP Görünümü |
dbSNP | 429358 |
HapMap | 429358 |
SNPedia | 429358 |
APOE , üç ana alleli (epsilon 2, epsilon 3 ve epsilon 4) ile polimorfiktir : APOE-ε2 (cys112, cys158), APOE-ε3 (cys112, arg158) ve APOE-ε4 (arg112, arg158). Bu alelik formlar, 112 ve 158 pozisyonlarında sadece bir veya iki amino asit ile birbirinden farklı olsa da, bu farklılıklar APOE yapısını ve işlevini değiştirir.
polimorfizm | Dünya çapında alel frekansı | hastalık alaka |
---|---|---|
ε2 (rs7412-T, rs429358-T) | %8.4 | Apoproteinin bu varyantı, hücre yüzeyi reseptörlerine zayıf bağlanırken, E3 ve E4 iyi bağlanır. E2, ateroskleroz için hem artmış hem de azalmış risk ile ilişkilidir . E2/E2 kombinasyonuna sahip bireyler, diyetteki yağları yavaş bir şekilde temizleyebilir ve erken vasküler hastalık ve genetik bozukluk tip III hiperlipoproteinemi için daha büyük risk altında olabilir — bu tür hastalığa sahip kişilerin %94,4'ü E2/E2'dir, ancak E2/E2'nin yalnızca ∼2'si gelişir bu nedenle, diğer çevresel ve genetik faktörlerin dahil olması muhtemeldir (diyetteki kolesterol ve yaş gibi). E2, Parkinson hastalığında da rol oynamıştır , ancak bu bulgu daha geniş bir popülasyon ilişkilendirme çalışmasında tekrarlanmamıştır. |
ε3 (rs7412-C, rs429358-T) | %77.9 | Bu varyant "nötr" APOE genotipi olarak kabul edilir . |
ε4 (rs7412-C, rs429358-C) | %13.7 |
E4, ateroskleroz , Alzheimer hastalığı , bilişsel işlev bozukluğu , hipokampal hacim azalması , HIV , multipl sklerozda hastalığın daha hızlı ilerlemesi, travmatik beyin hasarı sonrası olumsuz sonuç , iskemik serebrovasküler hastalık , uyku apnesi , hızlandırılmış telomer kısalması, azalmış nörit büyümesi ve COVID-19 . Bununla birlikte, E4, gelişmiş D vitamini ve kalsiyum durumu, daha yüksek doğurganlık , erken çocukluk çağı enfeksiyonlarına ve yetersiz beslenmeye karşı koruma ve düşük fetal , perinatal ve bebek ölümleri ile de ilişkilendirilmiştir. |
Diğer koruyucu genlerin etkileşimi de dahil olmak üzere APOE izoformları hakkında öğrenilecek çok şey var. Gerçekten de, apolipoprotein ε4 izoformu, bazı durumlarda diğer izoformlara göre bilişsel düşüşe karşı daha koruyucudur. Bu nedenle, APOE polimorfizmlerinin biliş, Alzheimer hastalığının gelişimi, kardiyovasküler hastalık, telomer kısalması vb. üzerindeki etkisi hakkında belirleyici açıklamalar yapmadan önce dikkatli olunması önerilir. Bu olumsuz sonuçları iddia eden çalışmalar, çoğaltılmamış tek çalışmalardandır ve araştırma, bu izoform hakkında kontrol edilmemiş varsayımlara dayanmaktadır. 2007 itibariyle, APOE polimorfizmlerinin daha genç yaş gruplarında (daha genç APOE4 yaş gruplarında olası artan epizodik hafıza yeteneği ve nöral etkinlik dışında) bilişi etkilediğine veya APOE4 izoformunun bireyleri herhangi bir bulaşıcı hastalık için yüksek risk altına soktuğuna dair hiçbir kanıt yoktu.
İşlev
APOE ulaştırmaktadır lipidleri , yağda çözünen vitaminler ve kolesterol içine lenf sistemine ve daha sonra kana. Esas olarak karaciğerde sentezlenir , ancak beyin , böbrekler ve dalak gibi diğer dokularda da bulunmuştur . Sinir sisteminde, nöronal olmayan hücre tipleri, özellikle astroglia ve mikroglia , APOE'nin birincil üreticileri iken, nöronlar tercihen APOE reseptörlerini eksprese eder. Evrimsel olarak korunmuş LDLR ailesine ait olan, APOE için halihazırda tanımlanmış yedi memeli reseptörü vardır .
APOE başlangıçta lipoprotein metabolizması ve kardiyovasküler hastalıktaki önemi ile tanındı . APOE'deki kusurlar, artan plazma kolesterolü ve trigliseritlerin, şilomikron , VLDL ve LDL'nin bozulmuş klirensinin bir sonucu olduğu ailesel disbetalipoproteinemi aka tip III hiperlipoproteinemi (HLP III) ile sonuçlanır . Daha yakın zamanlarda, Alzheimer hastalığı (AD), immünoregülasyon ve biliş dahil olmak üzere lipoprotein taşınması ile doğrudan ilgili olmayan çeşitli biyolojik süreçlerdeki rolü için çalışılmıştır . Kesin mekanizmalar açıklanmaya devam etse de, bir APOE aleli tarafından kodlanan APOE'nin 4 izoformu, mekanik yaralanmayı takiben artan kalsiyum iyonu seviyeleri ve apoptoz ile ilişkilendirilmiştir.
Bağışıklık düzenlemesi alanında, giderek artan sayıda çalışma, APOE'nin T hücre proliferasyonunu baskılama , makrofaj işlev düzenlemesi, doğal öldürücü T hücresine lipid antijen sunumunu kolaylaştırma ( CD1 ile ) ve ayrıca inflamasyon modülasyonu dahil olmak üzere birçok immünolojik süreçle etkileşimine işaret etmektedir . ve oksidasyon . APOE makrofajlar tarafından üretilir ve APOE sekresyonunun PBMC'deki klasik monositlerle sınırlı olduğu ve monositler tarafından APOE salgılanmasının inflamatuar sitokinler tarafından aşağı regüle edildiği ve TGF-beta tarafından yukarı regüle edildiği gösterilmiştir.
Klinik önemi
Alzheimer hastalığı
2012 itibariyle, E4 varyantı, çeşitli etnik gruplarda geç başlangıçlı sporadik Alzheimer hastalığı (AD) için bilinen en büyük genetik risk faktörüydü . Bununla birlikte, E4 varyantı her popülasyonda risk ile ilişkili değildir. Nijeryalı insanlar, dünya popülasyonlarında APOE4 alelinin en yüksek gözlemlenen sıklığına sahiptir , ancak bunlar arasında AD nadirdir. Bunun nedeni düşük kolesterol seviyeleri olabilir. İki E4 alelinin Kafkas ve Japon taşıyıcıları, herhangi bir E4 aleli taşımayanlara kıyasla, 75 yaşına kadar AD geliştirme riskine 10 ila 30 kat daha sahiptir. Bu, amiloid ile bir etkileşimden kaynaklanabilir . Alzheimer hastalığı, peptit beta-amiloid agregatlarının birikmesiyle karakterize edilir . Apolipoprotein E , bu peptidin hem hücreler içinde hem de hücreler arasında proteolitik parçalanmasını arttırır . İzoformu APOE-ε4 o gen varyasyonu olan bireylerde AD ile artan güvenlik açığı sonuçlanan bu tepkileri teşvik diğerleri kadar etkili değildir.
AD hastalarının % 40-65'inde ε4 alelinin en az bir kopyası olmasına rağmen, APOE4 hastalığın belirleyicisi değildir. AD'li hastaların en az üçte biri APOE4 negatiftir ve bazı APOE4 homozigotları asla hastalığı geliştirmez. Yine de iki ε4 aleline sahip olanların AD geliştirme riski 20 kata kadar daha fazladır. APOE2 alelinin AD'de koruyucu bir rol oynayabileceğine dair kanıtlar da vardır . Böylece Alzheimer hastalığı için en fazla risk altında olan ve daha erken yaştaki genotip APOE4,4'tür. Genotip APOE3,3'ü bir kıyaslama olarak kullanarak (bu genotipe sahip olan kişilerde risk seviyesi 1.0 olarak kabul edilirken), APOE4,4 genotipine sahip bireylerin Alzheimer hastalığına yakalanma olasılığı 14.9'dur. APOE3,4 genotipine sahip bireyler, 3,2'lik bir olasılık oranıyla karşı karşıyadır ve 2 aleli ve 4 aleli (APOE2,4) bir kopyası olan kişiler, 2,6'lık bir olasılık oranına sahiptir. 2 allelin ve 3 allelin (APOE2,3) her birinin bir kopyasına sahip olan kişilerin olasılık oranı 0,6'dır. 2 alelinin (APOE2,2) iki kopyasına sahip olan kişilerin de olasılık oranı 0,6'dır.
Kafkas popülasyonunda dünya çapında tahmini APOE insan alel frekansları | ||||
alel | ε2 | ε3 | ε4 | |
---|---|---|---|---|
Genel Frekans | %8.4 | %77.9 | %13.7 | |
AD Frekansı | %3.9 | %59.4 | %36.7 |
ApoE4'ün bir bireyin Alzheimer geliştirme olasılığını büyük ölçüde artırdığı tespit edilmiş olsa da, 2002 yılında yapılan bir araştırma, APOE alellerinin herhangi bir kombinasyonuna sahip kişilerde, yüksek serum total kolesterol ve yüksek tansiyonun, yaşamın ortasında bağımsız risk faktörleri olduğu sonucuna varmıştır. bireyin daha sonra AD geliştirme riskini neredeyse üç katına çıkarabilir. Bazı araştırmacılar, kendi verilerinden yola çıkarak, serum kolesterol düzeylerini düşürmenin, iki ApoE4 aleli olsa bile, bir kişinin Alzheimer hastalığı riskini azaltabileceğini ve böylece AD alma olasılığının dokuz veya on katından iki katına kadar olan riski azaltabileceğini öne sürdüler. olasılıklar.
Kadınların çoğu yaş ve APOE genotiplerinde erkeklerden daha fazla AD geliştirme olasılığı daha yüksektir. ε4 aleli olan premorbid kadınlar, erkeklerden önemli ölçüde daha fazla nörolojik işlev bozukluğuna sahiptir.
ateroskleroz
Apolipoprotein-E geninden (APOE −/− ) yoksun olan nakavt fareler , yüksek yağlı bir diyetle beslendiklerinde aşırı hiperkolesterolemi geliştirir .
Sıtma
APOE −/− nakavt fareler , muhtemelen kan-beyin bariyerinin korunmasından dolayı beyindeki parazitlerin ve T hücrelerinin sekestrasyonunun azalmasının yanı sıra serebral sıtmada belirgin bir zayıflama ve artan hayatta kalma gösterir . İnsan çalışmaları, APOE2 polimorfizminin daha erken enfeksiyonla ilişkili olduğunu ve APOE3/4 polimorfizmlerinin şiddetli sıtma olasılığını artırdığını göstermiştir.
Etkileşimler
Etkileşimli yol haritası
İlgili makalelere bağlantı vermek için aşağıdaki genlere, proteinlere ve metabolitlere tıklayın.
Referanslar
daha fazla okuma
- Liu CC, Liu CC, Kanekiyo T, Xu H, Bu G (Şubat 2013). "Apolipoprotein E ve Alzheimer hastalığı: risk, mekanizmalar ve tedavi" . Doğa İncelemeleri. Nöroloji . 9 (2): 106–18. doi : 10.1038/nrneurol.2012.263 . PMC 3726719 . PMID 23296339 .
- Gunzburg MJ, Perugini MA, Howlett GJ (Aralık 2007). "İnsan apolipoprotein E tarafından amiloid fibrillerinin tanınması ve çapraz bağlanması için yapısal temel" . Biyolojik Kimya Dergisi . 282 (49): 35831–41. doi : 10.1074/jbc.M706425200 . PMID 17916554 .
- Kolovou GD, Anagnostopoulou KK (Ağustos 2007). "Apolipoprotein E polimorfizmi, yaş ve koroner kalp hastalığı". Yaşlanma Araştırma İncelemeleri . 6 (2): 94–108. doi : 10.1016/j.arr.2006.11.001 . PMID 17224309 . S2CID 35607578 .
- Lambert JC, Amouyel P (Ağustos 2007). "Alzheimer hastalığının genetik heterojenliği: karmaşıklık ve ilerlemeler". Psikonöroendokrinoloji . 32 Ek 1 (Ek 1): S62-70. doi : 10.1016/j.psyneuen.2007.05.015 . PMID 17659844 . S2CID 8114580 .
- Raber J (2007). "Anksiyetede Apolipoprotein E'nin Rolü" . Nöral Plastisite . 2007 : 91236. doi : 10.1155/2007/91236 . PMC 1940061 . PMID 17710250 .
- Ye J (Ağustos 2007). "Hepatit C virüsünün yaşam döngüsü için konakçı kolesterol metabolik yollarının güvenirliği" . PLOS Patojenleri . 3 (8): e108. doi : 10.1371/journal.ppat.0030108 . PMC 1959368 . PMID 17784784 .
- Bennet AM, Di Angelantonio E, Ye Z, Wensley F, Dahlin A, Ahlbom A, et al. (Eylül 2007). "Lipid düzeyleri ve koroner risk ile apolipoprotein E genotiplerinin İlişkisi". JAMA . 298 (11): 1300–11. doi : 10.1001/jama.298.11.1300 . PMID 17878422 .
- Itzhaki RF, Dobson CB, Shipley SJ, Wozniak MA (Haziran 2004). "Demansta virüslerin ve APOE'nin rolü". New York Bilimler Akademisi'nin Annals . 1019 (1): 15–8. Bibcode : 2004NYASA1019...15I . doi : 10.1196/annals.1297.003 . PMID 15246985 . S2CID 28979273 .
- Ashford JW (2004). "Alzheimer hastalığının başlangıcı ve epidemiyolojisi üzerine APOE genotip etkileri". Moleküler Sinirbilim Dergisi . 23 (3): 157-65. doi : 10.1385/JMN:23:3:157 . PMID 15181244 . S2CID 14864342 .
- Huang Y, Weisgraber KH, Mucke L, Mahley RW (2004). "Apolipoprotein E: Alzheimer hastalığında hücresel kökenlerin, yapısal ve biyofiziksel özelliklerin çeşitliliği ve etkileri". Moleküler Sinirbilim Dergisi . 23 (3): 189–204. doi : 10.1385/JMN:23:3:189 . PMID 15181247 . S2CID 40135107 .
- Masterman T, Hillert J (Haziran 2004). "Anlatıcı tarama: multipl sklerozda APOE epsilon4". Neşter. Nöroloji . 3 (6): 331. doi : 10.1016/S1474-4422(04)00763-X . PMID 15157846 . S2CID 54404547 .
- Bocksch L, Stephens T, Lucas A, Singh B (Aralık 2001). "Apolipoprotein E: ateroskleroz için olası terapötik hedef". Güncel İlaç Hedefleri. Kardiyovasküler ve Hematolojik Bozukluklar . 1 (2): 93–106. doi : 10.2174/1568006013337944 . PMID 12769659 .
- Mahley RW, Rall SC (2002). "Apolipoprotein E: bir lipid taşıma proteininden çok daha fazlası". Genomik ve İnsan Genetiğinin Yıllık İncelemesi . 1 (1): 507–37. doi : 10.1146/annurev.genom.1.1.507 . PMID 11701639 .
- Parasuraman R, Greenwood PM, Sunderland T (Nisan 2002). "Apolipoprotein E geni, dikkat ve beyin fonksiyonu" . Nöropsikoloji . 16 (2): 254–74. doi : 10.1037/0894-4105.16.2.254 . PMC 1350934 . PMID 11949718 .
- Mahley RW, Ji ZS (Ocak 1999). "Kalan lipoprotein metabolizması: hücre yüzeyi heparan sülfat proteoglikanları ve apolipoprotein E'yi içeren anahtar yollar" . Lipid Araştırma Dergisi . 40 (1): 1-16. doi : 10.1016/S0022-2275(20)33334-4 . PMID 9869645 .
- Beffert U, Danik M, Krzywkowski P, Ramassamy C, Berrada F, Poirier J (Temmuz 1998). "CNS ve Alzheimer hastalığında apolipoproteinlerin ve reseptörlerinin nörobiyolojisi". Beyin Araştırması. Beyin Araştırmaları İncelemeleri . 27 (2): 119-42. doi : 10.1016/S0165-0173(98)00008-3 . PMID 9622609 . S2CID 28731779 .
- Roses AD, Einstein G, Gilbert J, Goedert M, Han SH, Huang D, et al. (Ocak 1996). "Mikrotübüler metabolizma üzerinde bir apolipoprotein E etkisi için morfolojik, biyokimyasal ve genetik destek". New York Bilimler Akademisi'nin Annals . 777 (1): 146-57. Bibcode : 1996NYASA.777..146R . doi : 10.1111/j.1749-6632.1996.tb34413.x . PMID 8624078 . S2CID 9145181 .
- Strittmatter WJ, Roses AD (Mayıs 1995). "Apolipoprotein E ve Alzheimer hastalığı" . Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri . 92 (11): 4725–7. Bibcode : 1995PNAS...92.4725S . doi : 10.1073/pnas.92.11.4725 . PMC 41779 . PMID 7761390 .
- de Knijff P, van den Maagdenberg AM, Frants RR, Havekes LM (1995). "Apolipoprotein E'nin genetik heterojenliği ve plazma lipid ve lipoprotein seviyeleri üzerindeki etkisi". İnsan Mutasyonu . 4 (3): 178–94. doi : 10.1002/humu.1380040303 . PMID 7833947 . S2CID 41959843 .
- Moriyama K, Sasaki J, Matsunaga A, Arakawa F, Takada Y, Araki K, et al. (Eylül 1992). "Tip III hiperlipoproteinemili Apolipoprotein E1 Lys-146----Glu". Biochimica ve Biophysica Açta . 1128 (1): 58-64. doi : 10.1016/0005-2760(92)90257-V . PMID 1356443 .
- Mahley RW (Nisan 1988). "Apolipoprotein E: hücre biyolojisinde genişleyen rolü olan kolesterol taşıma proteini". Bilim . 240 (4852): 622–30. Bibcode : 1988Sci...240..622M . doi : 10.1126/science.3283935 . PMID 3283935 .
- Utermann G, Pruin N, Steinmetz A (Ocak 1979). "Apolipoprotein E'nin polimorfizmi. III. Tek bir polimorfik gen lokusunun insanda plazma lipid seviyeleri üzerindeki etkisi". Klinik Genetik . 15 (1): 63–72. doi : 10.1111/j.1399-0004.1979.tb02028.x . PMID 759055 . S2CID 34127430 .
Dış bağlantılar
- Apolipoproteins+E ABD Ulusal Tıp Kütüphanesinde Tıbbi Konu Başlıkları (MeSH)
- apoe4.info – APOE-epsilon-4 taşıyıcıları için web sitesi
- UCSC Genom Tarayıcısında insan APOE genom konumu ve APOE gen ayrıntıları sayfası .
- Uygun yapısal bilginin her genel PDB için Uniprot : P02649 de (apolipoprotein E) PDBe-KB .