parasetamol - Paracetamol
 | |
 | |
| Klinik veriler | |
|---|---|
| Telaffuz | Parasetamol: / ˌ s AER ə s Ben bir T ə m ɒ l / Asetaminofen: / ə ˌ s Ben bir T ə m ɪ n ə f ɪ n / ( dinleme )  |
| Ticari isimler | Tylenol , Panadol , diğerleri |
| Diğer isimler | N-asetil-para-aminofenol (APAP), asetaminofen ( USAN ABD ) |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a681004 |
| Lisans verileri | |
| Hamilelik kategorisi |
|
Yönetim yolları |
Ağızdan , rektal , intravenöz (IV) |
| İlaç sınıfı | Analjezikler ve antipiretikler |
| ATC kodu | |
| Hukuki durum | |
| Hukuki durum | |
| Farmakokinetik veriler | |
| biyoyararlanım | %63–89 |
| Protein bağlama | aşırı dozda %10-25 arasında ihmal edilebilir |
| Metabolizma | Ağırlıklı olarak karaciğerde |
| metabolitler | APAP gluk , APAP sülfat , APAP GSH , APAP cys , NAPQI |
| Etki başlangıcı | Sağlanan Acıdan Kurtuluş başlangıçlı yol : Ağız yolu ile - 37 dakika intravenöz - 8 dakika |
| Eliminasyon yarı ömrü | 1,9–2,5 saat |
| Boşaltım | İdrar |
| tanımlayıcılar | |
| |
| CAS numarası | |
| PubChem Müşteri Kimliği | |
| PubChem SID | |
| IUPHAR/BPS | |
| İlaç Bankası | |
| Kimyasal Örümcek | |
| ÜNİİ | |
| fıçı | |
| chebi | |
| CHEMBL | |
| PDB ligandı | |
| CompTox Panosu ( EPA ) | |
| ECHA Bilgi Kartı |
100.002.870 
|
| Kimyasal ve fiziksel veriler | |
| formül | C 8 H 9 N O 2 |
| Molar kütle | 151.165 g·mol -1 |
| 3B model ( JSmol ) | |
| Yoğunluk | 1.263 g / cc 3. |
| Erime noktası | 169 °C (336 °F) |
| sudaki çözünürlük | |
| |
| |
| (Doğrulayın) | |
Parasetamol olarak da bilinen, asetaminofen , a, ilaç tedavi için kullanılan ateş orta ve hafif ağrı . Standart bir dozda, parasetamol vücut ısısını sadece biraz düşürür; bu açıdan ibuprofen'den daha düşüktür ve ateş için kullanımının faydaları belirsizdir. Parasetamol, akut hafif migrende ağrıyı hafifletebilir, ancak epizodik gerilim baş ağrısında sadece biraz hafifletebilir . Bununla birlikte, aspirin/parasetamol/kafein kombinasyonu, ağrının hafif olduğu her iki durumda da yardımcı olur ve bunlar için birinci basamak tedavi olarak önerilir . Parasetamol ameliyat sonrası ağrı için etkilidir , ancak ibuprofen'den daha düşüktür. Parasetamol/ibuprofen kombinasyonu, potenste daha fazla artış sağlar ve tek başına her iki ilaca göre daha üstündür . Parasetamolün osteoartritte sağladığı ağrı kesici etkisi küçüktür ve klinik olarak önemsizdir. Bel ağrısı, kanser ağrısı ve nöropatik ağrıda kullanımının lehine olan kanıtlar yetersizdir.
Kısa vadede, parasetamolün yaygın yan etkileri bulantı ve karın ağrısıdır ve ibuprofene benzer tolere edilebilirliğe sahip görünmektedir. Kronik parasetamol tüketimi, olası gastrointestinal kanamayı ve anormal karaciğer fonksiyon testlerini gösteren hemoglobin seviyesinde bir düşüşe neden olabilir . Daha yüksek dozda parasetamol almanın kardiyovasküler ( inme , miyokard enfarktüsü ), gastrointestinal ( ülser , kanama ) ve renal yan etkilerin yanı sıra artan mortalite arasında tutarlı bir ilişki vardır . İlaç ayrıca hipertansiyon geliştirme riskini artırabilir . Hamilelik sırasında uzun süre parasetamol kullanan kadınların çocuklarında astım ve gelişimsel ve üreme bozuklukları sıklığında artış gözlenir , ancak bu artışın gerçek nedeninin parasetamol olup olmadığı belirsizdir. Hamilelik sırasında parasetamol ile otizm spektrum bozukluğu ve dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu arasındaki ilişkiye dair kanıtlar orta düzeydedir, tüm bunlar hamilelikte kullanımını mümkün olan en kısa süre için en düşük etkili dozla sınırlama çağrılarına yol açmaktadır.
Bir yetişkin için önerilen maksimum günlük doz üç ila dört gramdır. Daha yüksek dozlar, karaciğer yetmezliği dahil olmak üzere toksisiteye yol açabilir . Parasetamol zehirlenmesi en önde gelen nedenidir Akut karaciğer yetmezliği de Batı dünyasında ve Amerika Birleşik Devletleri, İngiltere, Avustralya ve Yeni Zelanda'da en aşırı dozda uyuşturucuya oluşturuyor.
Parasetamol ilk olarak 1877 veya muhtemelen 1852'de yapılmıştır. Hem Amerika Birleşik Devletleri'nde hem de Avrupa'da ağrı ve ateş için en yaygın kullanılan ilaçtır. Bu üzerindedir Temel İlaçlar Dünya Sağlık Örgütü'nün List . Parasetamol bir şekilde kullanılabilir jenerik ilaç dahil marka adları ile, Tylenol ve Panadol arasında diğerlerine . 2018'de, 27 milyondan fazla reçeteyle Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen yirminci ilaç oldu .
Tıbbi kullanımlar
Ateş
Parasetamol, ateşi düşürmek için tercih edilen bir ilaçtır . Bununla birlikte, özellikle yetişkinlerde ateş düşürücü özellikleri hakkında araştırma eksikliği olmuştur . Genel pratikte parasetamol ve ateş tedavisine ilişkin en son inceleme (2008), faydalarının belirsiz olduğunu savundu. Soğuk algınlığı parasetamol için alınan ek olarak, rahatlatmak olabilir dolması veya akıntısı burun ama böyle boğaz ağrısı, halsizlik, hapşırık ve öksürük gibi değil diğer soğuk algınlığı semptomları; Ancak bu veriler düşük kalitededir.
Yoğun bakımdaki hastalar için parasetamol vücut ısısını kontrol müdahalelerinden yalnızca 0,2-0,3 °C daha fazla düşürdü ; mortalitede fark yoktu. İnmeli ateşli hastalarda sonucu değiştirmedi. Sonuçlar sepsiste parasetamol kullanımı için çelişkilidir: daha yüksek mortalite, daha düşük mortalite ve mortalitede hiçbir değişiklik rapor edilmemiştir. Parasetamol, dang humması tedavisinde hiçbir fayda sağlamadı ve daha yüksek oranda karaciğer enzim yükselmesi eşlik etti: potansiyel bir karaciğer hasarının işareti. Genel olarak, ateş ve enfeksiyon nedeniyle hastanede yatan hastalara parasetamol dahil olmak üzere ateş düşürücü ilaçların rutin olarak uygulanması için destek yoktur .
Ateşli çocuklarda parasetamolün etkinliği belirsizdir. Parasetamol sadece vücut ısısını düşürmek amacıyla kullanılmamalıdır; ancak, sıkıntılı görünen ateşli çocuklar için düşünülebilir. Ateşli nöbetleri engellemez ve bu amaçla kullanılmamalıdır. Özellikle acil durumlarda, standart bir parasetamol dozundan sonra çocuklarda vücut sıcaklığındaki 0,2 °C'lik düşüşün şüpheli değerde olduğu görülmektedir. Buna dayanarak, bazı doktorlar, sıcaklığı 0,7 °C'ye kadar azaltabilecek daha yüksek dozların kullanılmasını savunmaktadır . Meta-analizler, parasetamolün, 2 yaşından küçük çocuklar da dahil olmak üzere, çocuklarda ibuprofenden daha az etkili olduğunu (başka bir analize göre marjinal olarak daha az etkili) ve eşdeğer güvenlikle göstermiştir. Astım alevlenmesi , her iki ilaç için benzer sıklıkta meydana gelir. 5 yaşın altındaki çocuklara parasetamol ve ibuprofenin aynı anda verilmesi önerilmez, ancak gerekirse dozlar değiştirilebilir.
Ağrı
Parasetamol, baş ağrısı, kas ağrıları, minör artrit ağrısı, diş ağrısı gibi hafif ila orta şiddette ağrıların yanı sıra soğuk algınlığı, grip, burkulma ve dismenoreden kaynaklanan ağrıların giderilmesinde kullanılır. Kronik ağrı tedavisine ilişkin kanıtlar yetersiz olduğundan, özellikle akut hafif ila orta şiddette ağrı için önerilir.
kas-iskelet ağrısı
Parasetamolün osteoartrit ve sırt ağrısı gibi kas-iskelet sistemi rahatsızlıklarındaki faydaları belirsizdir.
Osteoartritte sadece küçük ve klinik olarak önemli olmayan faydalar sağlıyor gibi görünmektedir . Amerikan Romatoloji Koleji ve Artrit Vakfı bu osteoartrit notların yönetimi için kılavuz etkisi boyutu içinde klinik çalışmalarda çoğu birey için etkisiz olduğunu göstermektedir parasetamol çok küçük olmuştur. Kılavuz, nonsteroid antiinflamatuar ilaçları tolere edemeyenlere kısa süreli ve epizodik kullanım için parasetamol şartlı olarak önermektedir . Düzenli olarak alan kişiler için karaciğer toksisitesinin izlenmesi gerekir. Esasen aynı tavsiye EULAR tarafından el osteoartriti için de yayınlanmıştır . Benzer şekilde, diz osteoartritinin tedavisi için Avrupa algoritması ESCEO, parasetamol kullanımının yalnızca kısa süreli kurtarma analjezisi ile sınırlandırılmasını önermektedir.
Parasetamol akut bel ağrısı için etkisizdir. Hiçbir randomize klinik çalışma, kronik veya radiküler sırt ağrısı için kullanımını değerlendirmedi ve parasetamol lehine kanıtlar eksik.
baş ağrısı
Parasetamol, akut migren için etkilidir : Kontrol grubundaki %20'ye kıyasla, insanların %39'u bir saatte ağrıdan kurtulur. Aspirin/parasetamol/kafein kombinasyonu da "etkililik konusunda güçlü kanıtlara sahiptir ve migren için birinci basamak tedavi olarak kullanılabilir ." İbuprofen ve sumatriptandan üstündür . Alman, Avusturya ve İsviçre baş ağrısı dernekleri ve Alman Nöroloji Derneği, migrenin kendi kendine tedavisi için "vurgulanan" bir kombinasyon olarak ve ilk seçenek olarak tek başına parasetamol önermektedir.
Parasetamol tek başına sık hastalananlarda epizodik gerilim baş ağrısını çok az hafifletir . Bununla birlikte, aspirin/parasetamol/kafein kombinasyonu hem tek başına parasetamolden hem de plasebodan daha üstündür ve gerilim tipi baş ağrısında anlamlı bir rahatlama sağlar: İlacın uygulanmasından 2 saat sonra, kombinasyonu alanların %29'u ağrısızken, parasetamol kullananların oranı %21'dir. ve plaseboda %18. Alman, Avusturya ve İsviçre baş ağrısı dernekleri ve Alman Nöroloji Derneği, bu kombinasyonu gerilim baş ağrısının kendi kendine tedavisi için "vurgulanan" bir kombinasyon olarak önermektedir; parasetamol/kafein kombinasyonu "ilk tercih çaresi" ve parasetamol a "olarak. ikinci seçeneğin çaresi".
Diş ve diğer ameliyat sonrası ağrılar
Diş ameliyatı sonrası ağrı, diğer akut ağrı türleri üzerinde analjeziklerin etkisi için güvenilir bir model sağlar. Bu tür ağrıların giderilmesi için parasetamol, ibuprofen'den daha düşüktür. Steroid olmayan antienflamatuar ilaçların (NSAID'ler) tam terapötik dozları, ibuprofen, naproksen veya diklofenak , diş ağrısı için sıklıkla reçete edilen parasetamol/kodein kombinasyonundan açıkça daha etkilidir . Parasetamol ve NSAID'ler ibuprofen veya diklofenak kombinasyonları umut vericidir ve muhtemelen parasetamol veya tek başına NSAID'den daha iyi ağrı kontrolü sunar. Ek olarak, parasetamol/ibuprofen kombinasyonu, parasetamol/kodein ve ibuprofen/kodein kombinasyonlarından daha üstün olabilir.
Diş ve diğer ameliyatları içeren genel bir ameliyat sonrası ağrının meta-analizi, parasetamol/kodein kombinasyonunun tek başına parasetamolden daha etkili olduğunu gösterdi: katılımcıların %53'üne kadar önemli bir ağrı kesici sağlarken, plasebo sadece %7 yardımcı oldu.
Diğer ağrı
Parasetamol, yeni doğan bebeklerde prosedürel ağrıyı gidermede başarısız olur . İçin perineal ağrı doğum sonrası parasetamol daha az etkili olduğu görülmektedir steroidal olmayan anti-enflamatuar ilaçlar (NSAID).
Kanser ağrısı ve nöropatik ağrı için parasetamol kullanımını destekleyen veya reddeden çalışmalar eksiktir. Acil serviste akut ağrı kontrolü için intravenöz parasetamol formunun kullanımı lehine sınırlı kanıt vardır. Parasetamolün kafein ile kombinasyonu, akut ağrının tedavisinde tek başına parasetamolden üstündür.
Patent duktus arteriyozus
Parasetamol, patent duktus arteriozusta duktal kapanmaya yardımcı olur . Bu amaç için ibuprofen veya indometasin kadar etkilidir , ancak ibuprofenden daha az sıklıkta gastrointestinal kanamaya neden olur.
Yan etkiler
Bulantı ve karın ağrısı gibi gastrointestinal yan etkiler yaygındır ve sıklığı ibuprofen ile benzerdir. Risk alma davranışında artış mümkündür. ABD Gıda ve İlaç İdaresi'ne göre, Fransız Farmakovijilans Veritabanının bir analizi bu reaksiyonlar için belirgin bir risk göstermemesine rağmen , ilaç Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz gibi nadir ve muhtemelen ölümcül cilt reaksiyonlarına neden olabilir .
Osteoartrit için yapılan klinik çalışmalarda yan etki bildiren katılımcı sayısı, parasetamol ve plasebo ile benzerdi . Bununla birlikte, anormal karaciğer fonksiyon testleri (yani karaciğerde bir miktar iltihaplanma veya hasar olduğu anlamına gelir), bu etkinin klinik önemi belirsiz olsa da, parasetamol kullananlarda neredeyse dört kat daha fazlaydı. Diz ağrısı için 13 haftalık parasetamol tedavisinden sonra , katılımcıların %20'sinde gastrointestinal kanamayı gösteren hemoglobin seviyesinde düşüş gözlendi, bu oran ibuprofen grubuna benzer.
Kontrollü çalışmaların olmaması nedeniyle , parasetamolün uzun vadeli güvenliğine ilişkin bilgilerin çoğu gözlemsel çalışmalardan gelmektedir . Bunlar, artan parasetamol dozu ile kardiyovasküler ( inme , miyokard enfarktüsü ), gastrointestinal ( ülserler , kanama ) ve renal yan etkilerin yanı sıra tutarlı bir mortalite artışı paternini gösterir . Parasetamol kullanımı 1.9 kat daha yüksek peptik ülser riski ile ilişkilidir. Düzenli olarak daha yüksek dozda ( günde 2-3 g'dan fazla ) alanlar, gastrointestinal kanama ve diğer kanama olayları açısından çok daha yüksek (3,6-3,7 kat) risk altındadır. Meta-analizler, parasetamolün böbrek yetmezliği riskini %23 ve böbrek kanseri riskini %28 artırabileceğini düşündürmektedir . Parasetamol, aşırı dozda karaciğer için özellikle tehlikelidir, ancak aşırı doz olmasa bile, bu ilacı alanlar , nonsteroid antiinflamatuar ilaç kullanıcılarından daha sık karaciğer nakli gerektiren akut karaciğer yetmezliği geliştirebilir . Parasetamol, kan basıncını ve kalp atış hızını hafif ama önemli ölçüde artırır . Gözlemsel çalışmaların çoğu, kronik olarak kullanıldığında hipertansiyon geliştirme riskini artırabileceğini düşündürmektedir . Daha yüksek dozla risk daha yüksektir.
Çocuklarda parasetamol kullanımı ile astım arasındaki ilişki tartışma konusu olmuştur. Bununla birlikte, en son araştırmalar, hiçbir ilişki olmadığını ve çocuklarda parasetamol sonrası astım alevlenmelerinin sıklığının, sık kullanılan başka bir ağrı kesici ibuprofen'den sonraki ile aynı olduğunu göstermektedir.
Hamilelikte kullanım
Hamilelikte parasetamol güvenliği artan inceleme altındadır. İlk trimesterde parasetamol kullanımı ile olumsuz gebelik sonuçları veya doğum kusurları arasında bir bağlantı yok gibi görünüyor . Bununla birlikte, hamilelik sırasında uzun süreli parasetamol kullanan kadınların çocuklarında astım ve gelişimsel ve üreme bozukluklarında olası bir artış olduğuna dair göstergeler mevcuttur.
Annenin hamilelik sırasında parasetamol kullanması, çocukluk çağı astımı riskinin artmasıyla ilişkilidir , ancak parasetamolün kullanılabileceği anne enfeksiyonları da vardır ve bu etkileri ayırmak zordur. Parasetamol, küçük ölçekli bir meta analizde ayrıca otizm spektrum bozukluğu , dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu , hiperaktivite semptomları ve davranış bozukluğunda %20-30 artışla ilişkiliydi, daha büyük bir demografinin kullanıldığı bir meta analizde bu ilişki daha düşüktü, ancak bunun nedensel bir ilişki olup olmadığı açık değildir ve bulgularda potansiyel yanlılık vardır. Çalışmaların çok sayıda, tutarlı ve sağlam tasarımlarının, bu nörogelişimsel bozuklukların riskinde artışa neden olan parasetamol lehine güçlü bir kanıt sağladığına dair bir argüman da var. Hayvan deneylerinde, parasetamol fetal testosteron üretimini bozar ve birkaç epidemiyolojik çalışma, kriptorşidizmi annenin ikinci trimesterde iki haftadan fazla parasetamol kullanımıyla ilişkilendirmiştir . Öte yandan, birkaç çalışmada herhangi bir ilişki bulunamadı.
Konsensüs önerisi, hamilelikte uzun süreli parasetamol kullanımından kaçınmak ve sadece gerektiğinde, en düşük etkili dozda ve en kısa sürede kullanmak gibi görünmektedir.
aşırı doz
Aşırı Dozlar , en fazla üç veya dört gram sağlıklı yetişkinler için parasetamolün tavsiye edilen maksimum günlük doz daha alıyor parasetamolün., Potansiyel olarak ölümcül bir neden olabilir karaciğer hasarı .
Parasetamol toksisitesi en önemli nedenidir Akut karaciğer yetmezliği de Batı dünyasında ve Amerika Birleşik Devletleri, İngiltere, Avustralya ve Yeni Zelanda'da en aşırı dozda uyuşturucuya oluşturuyor. Parasetamol doz aşımı , ABD'deki zehir kontrol merkezlerine diğer herhangi bir farmakolojik maddenin aşırı dozundan daha fazla çağrı yapılmasına neden olur . FDA'ya göre, Amerika Birleşik Devletleri'nde "56.000 acil servis ziyareti, 26.000 hastaneye yatış ve yılda 458 ölüm, 1990'larda asetaminofen ile ilişkili aşırı dozlarla ilişkiliydi. Bu tahminler içinde, kasıtsız asetaminofen doz aşımı, hastaların yaklaşık %25'ini oluşturuyordu. acil servis ziyaretleri, hastaneye yatışların %10'u ve ölümlerin %25'i."
Aşırı dozlar sıklıkla reçeteli opioidlerin eğlence amaçlı yüksek dozda kullanımıyla ilişkilidir , çünkü bu opioidler çoğunlukla parasetamol ile birleştirilir. Aşırı doz riski, sık alkol tüketimi ile artabilir.
Tedavi edilmeyen parasetamol doz aşımı, uzun ve ağrılı bir hastalığa neden olur. Parasetamol toksisitesinin belirti ve semptomları başlangıçta olmayabilir veya spesifik olmayan semptomlar olabilir . İlk belirtiler aşırı doz genellikle ile, yutma birkaç saat sonra başlar bulantı , kusma , terleme ve ağrı olarak akut karaciğer yetmezliği başlar. Aşırı dozda parasetamol alan kişiler uykuya dalmaz veya bilinçlerini kaybetmezler, ancak parasetamol ile intihara teşebbüs eden çoğu kişi yanlış bir şekilde ilaç tarafından bilinçsiz hale getirileceklerine inanmaktadır.
Tedavi, parasetamolün vücuttan atılmasını ve glutatyonun yenilenmesini amaçlar . Kişi aşırı dozdan hemen sonra hastaneye gelirse, parasetamol emilimini azaltmak için aktif kömür kullanılabilir. Panzehir olan asetilsistein (N-asetilsistein veya NAC olarak da adlandırılır), glutatyon için bir öncü görevi görerek vücudun karaciğerde olası hasarı önlemek veya en azından azaltmak için yeterince yenilenmesine yardımcı olurken; Karaciğer hasarı şiddetli hale gelirse, genellikle bir karaciğer nakli gerekir. NAC genellikle bir tedavi nomogramını takiben verildi (biri risk faktörleri olan kişiler için ve bir tanesi olmayanlar için), ancak risk faktörlerinin kullanımını destekleyen kanıtlar yetersiz ve tutarsız olduğundan nomogramın kullanımı artık önerilmemektedir ve bunların çoğu risk faktörleri kesin değildir ve klinik uygulamada yeterli kesinlikle belirlenmesi zordur. Parasetamolün toksisitesi, kinon metaboliti NAPQI'den kaynaklanmaktadır ve NAC de onu nötralize etmeye yardımcı olur. Böbrek yetmezliği de olası bir yan etkidir.
Etkileşimler
Prokinetik maddeler gibi metoklopramid gastrik boşalmayı, kısaltması süresini (t hızlandırmak maksimum parasetamol için) tepe kan plazma konsantrasyonu (Cı- max ) ve C artış maksimum . Gastrik boşaltım yavaşlatılması ilaçlar gibi propantelin ve morfin uzatmak t maksimum ve azaltmak Cı max . Morfin ile etkileşim, hastaların terapötik parasetamol konsantrasyonuna ulaşamamasına neden olabilir; metoklopramid ve propantelin ile etkileşimlerin klinik önemi belirsizdir.
Sitokrom indükleyicilerin parasetamol metabolizmasının NAPQI'ye toksik yolunu artırabileceğine dair şüpheler olmuştur (bkz. Parasetamol#Farmakokinetik ). Genel olarak, bu şüpheler doğrulanmadı. İncelenen indükleyicilerin dışında, fenobarbital , primidon , izoniazid ve muhtemelen sarı kantaron için parasetamol doz aşımında potansiyel olarak artan karaciğer toksisitesine dair kanıtlar mevcuttur . Öte yandan, anti-tüberküloz ilacı izoniazid , NAPQI oluşumunu %70 oranında azaltır.
Ranitidin , eğri altındaki parasetamol alanını (EAA) 1,6 kat artırdı . AUC artışları nizatidin ve sisaprid ile de gözlenir . Etki, parasetamolün glukuronidasyonunu inhibe eden bu ilaçlarla açıklanmaktadır .
Parasetamol , sülfatlaşmasını engelleyerek etinilestradiolün plazma konsantrasyonlarını %22 artırır . Parasetamol, varfarin tedavisi sırasında INR'yi artırır ve haftada 2 g'dan fazla olmamalıdır.
Farmakoloji
farmakodinamik
Parasetamol, etkilerini iki mekanizma yoluyla gösteriyor gibi görünmektedir: siklooksijenazın inhibisyonu ve metaboliti AM404'ün etkileri .
Birinci mekanizmayı destekleyen, farmakolojik ve yan etkileri açısından parasetamol, COX-1 ve COX-2 enzimlerini inhibe ederek etki eden ve özellikle seçici COX-2 inhibitörlerine benzeyen klasik nonsteroid antiinflamatuar ilaçlara (NSAID'ler) yakındır . Parasetamol , COX-1 ve COX-2 enzimlerinin aktif formunu azaltarak prostaglandin sentezini inhibe eder . Bu, yalnızca araşidonik asit ve peroksitlerin konsantrasyonu düşük olduğunda meydana gelir . Bu koşullar altında, COX-2, parasetamolün görünür COX-2 seçiciliğini açıklayan baskın siklooksijenaz formudur. Enflamasyon koşulları altında, parasetamolün azaltıcı etkisine karşı koyan peroksit konsantrasyonu yüksektir. Buna göre, parasetamolün anti-inflamatuar etkisi azdır.
İkinci mekanizma, parasetamol metaboliti AM404 etrafında merkezlenir. Bu metabolit, parasetamol alan hayvanların beyinlerinde ve insanların beyin omurilik sıvısında tespit edilmiştir . Görünüşe göre, beyinde başka bir parasetamol metaboliti olan 4-aminofenolden yağ asidi amid hidrolazın etkisiyle oluşur . AM404, kanabinoid reseptörleri CB1 ve CB2'nin zayıf bir agonisti, endokannabinoid taşıyıcının bir inhibitörü ve TRPV1 reseptörünün güçlü bir aktivatörüdür . Bu ve diğer araştırmalar, kannabinoid sistem ve TRPV1'in parasetamolün analjezik etkisinde önemli bir rol oynayabileceğini göstermektedir.
farmakokinetik
Ağız yoluyla alındıktan sonra, parasetamol ince bağırsaktan hızla emilirken mideden emilim ihmal edilebilir düzeydedir. Bu nedenle, emilim hızı mide boşalmasına bağlıdır. Yiyecekler midenin boşalmasını ve emilimini yavaşlatır, ancak emilen toplam miktar aynı kalır. Aynı deneklerde, parasetamolün doruk plazma konsantrasyonuna açken 20 dakika sonra, beslenirken 90 dakika sonra ulaşıldı. Yüksek karbonhidratlı, ancak yüksek proteinli veya yüksek yağlı olmayan yiyecekler parasetamol doruk plazma konsantrasyonunu dört kat azaltır. Açlık durumunda bile parasetamolün emilim hızı değişkendir ve formülasyona bağlıdır ve maksimum plazma konsantrasyonuna 20 dakika ila 1.5 saat sonra ulaşılır.
Parasetamolün biyoyararlanımı doza bağlıdır: 500 mg doz için %63'ten 1000 mg doz için %89'a yükselir . Plazma terminal eliminasyon yarı ömrü 1.9-2.5 saattir ve dağılım hacmi kabaca 50 L'dir. Protein bağlanması, %15-21'e ulaşabileceği aşırı doz koşulları dışında ihmal edilebilir. Tipik bir parasetamol dozundan sonra serumdaki konsantrasyon genellikle 30 μg/mL'nin (200 μmol/L) altına ulaşır . 4 saat sonra, konsantrasyon genellikle 10 μg/mL'den (66 μmol/L) daha azdır .
Parasetamol esas olarak karaciğerde, esas olarak glukuronidasyon ve sülfatlama ile metabolize edilir ve ürünler daha sonra idrarla elimine edilir (sağdaki Şemaya bakınız). İlacın sadece %2-5'i değişmeden idrarla atılır. UGT1A1 ve UGT1A6 tarafından glukuronidasyon , ilaç metabolizmasının %50-70'inden sorumludur. Parasetamolün ek % 25-35'i SULT1A1 , SULT1A3 ve SULT1E1 sülfatlama enzimleri tarafından sülfata dönüştürülür .
Sitokrom P450 enzimleri tarafından, esas olarak CYP2E1 tarafından oksidasyonun minör bir metabolik yolu (%5-15), NAPQI ( N- asetil- p- benzokinon imin) olarak bilinen toksik bir metabolit oluşturur . NAPQI, parasetamolün karaciğer toksisitesinden sorumludur. Normal parasetamol dozlarında, NAPQI, glutatyon ile konjugasyon yoluyla hızla detoksifiye edilir . Toksik olmayan konjugat APAP-GSH safraya alınır ve daha sonra idrarla atılan merkaptürik ve sistein konjugatlarına indirgenir. Aşırı dozda, glutatyon, oluşan büyük miktarda NAPQI tarafından tükenir ve NAPQI, oksidatif stres ve toksisiteye neden olan karaciğer hücrelerinin mitokondri proteinlerine bağlanır .
Metabolizmanın bir başka küçük ama önemli yönü, parasetamolün %1-2'sinin p-aminofenol oluşturmak üzere deasetilasyonudur . p-Aminofenol daha sonra beyinde yağ asidi amid hidrolaz tarafından parasetamolün analjezik etkisinden kısmen sorumlu olabilen bir bileşik olan AM404'e dönüştürülür .
Kimya
sentez
klasik yöntemler
Parasetamol üretimi için klasik yöntemler , son adım olarak 4-aminofenolün asetik anhidrit ile asetilasyonunu içerir . 4-aminofenolün nasıl hazırlandığı konusunda farklılık gösterirler. Bir yöntemde, fenolün nitrik asit ile nitrasyonu , Raney nikeli üzerinden hidrojenasyon yoluyla 4-aminofenole indirgenen 4-nitrofenol verir . Başka bir yöntemde, nitrobenzen , doğrudan 4-aminofenol vererek elektrolitik olarak indirgenir .
Celanese sentezi
Celanese'de geliştirilen alternatif bir endüstriyel sentez , hidrojen florür varlığında fenolün asetik anhidrit ile doğrudan asilasyonunu , elde edilen ketonun hidroksilamin ile bir ketoksime dönüştürülmesini ve ardından asit katalizli Beckmann yeniden düzenlemesini içerir .
Reaksiyonlar
4- Aminofenol , parasetamolünamid hidrolizi ile elde edilebilir . Bu reaksiyon aynı zamanda idrar numunelerinde parasetamolün belirlenmesi için de kullanılır: Hidroklorik asit ile hidrolizden sonra, 4 -aminofenol amonyak çözeltisi içinde bir fenol türevi, örneğin salisilik asit ile reaksiyona girerekhava ile oksitleme altındabir indofenol boyasıoluşturur.
Tarih
Asetanilitin ilk anilin tesadüfen analjezik sahip olarak bulunmuştur türevi antipiretik özellikleri ve hızlı bir şekilde adı altında tıbbi uygulamaya girdikten Antifebrin 1886 yılında Cahn ve Hes tarafından Ama kabul edilemez toksik etkileri-en alarm olmak siyanoz nedeniyle methemoglobinemiye , oksijeni bağlayamayan ve dolayısıyla oksijenin dokuya taşınmasını azaltan methemoglobin adı verilen ferrik [Fe 3+ ] durumundaki hemoglobinin artması, daha az toksik anilin türevleri arayışına yol açtı. Bazı raporlar, Cahn & Hepp veya Charles Gerhardt adlı bir Fransız kimyagerin ilk olarak 1852'de parasetamol sentezlediğini belirtiyor.
Harmon Northrop Morse, Johns Hopkins Üniversitesi'nde 1877'de p- nitrofenolün glasiyal asetik asitte kalay ile indirgenmesi yoluyla parasetamol sentezledi , ancak klinik farmakolog Joseph von Mering'in parasetamolün insanlar üzerinde denemesi 1887 yılına kadar değildi . 1893'te von Mering, parasetamolün başka bir anilin türevi olan fenasetin ile klinik sonuçlarını bildiren bir makale yayınladı . Von Mering, fenasetin aksine, parasetamolün methemoglobinemi üretmeye hafif bir eğilimi olduğunu iddia etti . Parasetamol daha sonra fenasetin lehine hızla atıldı. Phenacetin satış kurulan Bayer önde gelen ilaç şirketi olarak.
Von Mering'in iddiaları, Amerika Birleşik Devletleri'nden iki araştırmacı ekibi, asetanilid ve fenasetin metabolizmasını analiz edene kadar, yarım yüzyıl boyunca esasen tartışmasız kaldı. 1947'de David Lester ve Leon Greenberg, parasetamolün insan kanındaki asetanilidin ana metaboliti olduğuna dair güçlü kanıtlar buldular ve daha sonraki bir çalışmada albino sıçanlara verilen yüksek dozlarda parasetamolün methemoglobinemiye neden olmadığını bildirdiler. 1948'de Bernard Brodie , Julius Axelrod ve Frederick Flinn, parasetamolün insanlarda asetanilidin ana metaboliti olduğunu doğruladılar ve onun öncülü kadar etkili bir analjezik olduğunu belirlediler. Ayrıca methemoglobineminin insanlarda esas olarak başka bir metabolit olan fenilhidroksilamin tarafından üretildiğini öne sürdüler . Brodie ve Axelrod tarafından 1949'da yayınlanan bir takip raporu fenasetin'in de parasetamole metabolize olduğunu ortaya koydu. Bu, parasetamolün "yeniden keşfine" yol açtı.
Parasetamol ilk olarak 1950'de Amerika Birleşik Devletleri'nde parasetamol, aspirin ve kafeinin bir kombinasyonu olan Triagesic adı altında pazarlandı . 1951'de kan hastalığı agranülositozuna yakalanan üç kullanıcının raporları, kanın piyasadan kaldırılmasına yol açtı ve hastalığın bağlantısız olduğunun anlaşılması birkaç yıl aldı. Ertesi yıl, 1952, parasetamol ABD pazarına reçeteli bir ilaç olarak geri döndü. Birleşik Krallık'ta parasetamolün pazarlaması 1956'da Sterling-Winthrop Co. tarafından Panadol olarak başladı , sadece reçeteyle alınabiliyordu ve çocuklar ve ülseri olan kişiler için güvenli olduğu için aspirine tercih edilir olarak tanıtıldı. 1963 yılında, parasetamol İngiliz Farmakopesine eklendi ve o zamandan beri az yan etkisi olan ve diğer farmasötik ajanlarla çok az etkileşimi olan bir analjezik ajan olarak popülerlik kazandı.
Parasetamolün güvenliği ile ilgili endişeler yaygın kabulünü 1970'lere kadar geciktirdi, ancak 1980'lerde parasetamol satışları Birleşik Krallık da dahil olmak üzere birçok ülkede aspirinin satışlarını aştı. Buna, analjezik nefropati ve hematolojik toksisitenin nedeni olarak suçlanan fenasetin ticari ölümü eşlik etti . ABD'de 1955'ten beri reçetesiz satılmaktadır (başka bir kaynağa göre 1960) parasetamol yaygın bir ev ilacı haline gelmiştir. 1988'de Sterling Winthrop , 1994'te reçetesiz ilaç haklarını SmithKline Beecham'a satan Eastman Kodak tarafından satın alındı .
Haziran 2009'da bir FDA danışma komitesi, insanları potansiyel toksik etkilerden korumaya yardımcı olmak için Amerika Birleşik Devletleri'nde parasetamol kullanımına yeni kısıtlamalar getirilmesini tavsiye etti. Maksimum tek yetişkin dozu 1000 mg'dan 650 mg'a düşürülecek, parasetamol ve diğer ürünlerin kombinasyonları yasaklanacaktır. Komite üyeleri, o sırada mevcut olan maksimum parasetamol dozlarının karaciğer fonksiyonunda değişiklikler ürettiğinin gösterilmesinden özellikle endişe duyuyorlardı.
Ocak 2011'de FDA, parasetamol içeren reçeteli kombinasyon ürünleri üreticilerinden, miktarını tablet veya kapsül başına 325 mg'dan fazla olmayacak şekilde sınırlamalarını istedi ve üreticilerin, potansiyel ciddi risklere karşı uyarmak için tüm reçeteli kombinasyon parasetamol ürünlerinin etiketlerini güncellemelerini talep etmeye başladı. karaciğer hasarı. Üreticilerin reçeteli ilaç ürünlerindeki parasetamol miktarını dozaj birimi başına 325 mg ile sınırlamak için üç yılı vardı .
Kasım 2011'de, İlaç ve Sağlık Ürünleri Düzenleme Kurumu, Birleşik Krallık'ta çocuklar için sıvı parasetamol dozunu revize etti.
Eylül 2013'te, This American Life adlı radyo programının bir bölümü olan "Yalnızca Yönetildiği Gibi Kullanın", aşırı dozda parasetamol nedeniyle ölümleri vurguladı. Bu raporu, ProPublica'nın "FDA'nın uzun süredir asetaminofen risklerini gösteren çalışmalardan haberdar olduğunu. Tylenol'ün üreticisi McNeil, Johnson & Johnson'ın bir bölümü olan McNeil Consumer Healthcare'in de" ve "McNeil'in üreticisi olduğunu iddia eden iki rapor izledi . Tylenol, ... uyuşturucu kullanıcılarını korumaya yönelik güvenlik uyarılarına, dozaj kısıtlamalarına ve diğer önlemlere defalarca karşı çıktı."
COVID-19 pandemisi sırasında bilim topluluğu tarafından COVID-19 semptomlarını tedavi etmek için ana ve en etkili analjezik ilaç olarak kabul edildi .
Toplum ve kültür
adlandırma
Parasetamol , Avustralya Onaylı Adı ve İngiliz Onaylı Adının yanı sıra DSÖ tarafından ve diğer birçok ülkede kullanılan uluslararası tescilli olmayan addır ; asetaminofen , Amerika Birleşik Devletleri Tarafından Kabul Edilen İsim ve Japonca Kabul Edilen İsimdir ve ayrıca genellikle Kanada, Venezuela, Kolombiya ve İran'da kullanılan isimdir. Hem parasetamol hem de asetaminofen , bileşik için kimyasal bir isim olan para-asetilaminofenolün kasılmalarıdır . Kısaltma APAP Birleşik Devletler eczacıları kullanılan alternatif kimyasal adı gelir [N-] asetil-para-aminofenol .
Mevcut formlar
Parasetamol oral, fitil ve intravenöz formlarda mevcuttur. İntravenöz parasetamol, Amerika Birleşik Devletleri'nde Ofirmev markası altında satılmaktadır.
Bazı formülasyonlarda parasetamol, Avustralya'da bazen co-codamol ( BAN ) ve Panadeine olarak adlandırılan opiat kodein ile birleştirilir . ABD'de bu kombinasyon sadece reçeteyle satılmaktadır. Parasetamol ayrıca dihidrokodein gibi ko-dydramol ( İngiliz Onaylı Adı (BAN)), oksikodon veya hidrokodon olarak adlandırılan diğer opioidlerle birleştirilir . Çok yaygın olarak kullanılan bir başka analjezik kombinasyon, propoksifen napsilat ile kombinasyon halinde parasetamol içerir . Parasetamol, kodein ve doksilamin süksinatın bir kombinasyonu da mevcuttur.
Parasetamol bazen fenilefrin hidroklorür ile birleştirilir . Bazen bu kombinasyona askorbik asit , kafein , klorfeniramin maleat veya guaifenesin gibi üçüncü bir aktif bileşen eklenir.
Veteriner kullanımı
kediler
Parasetamol, onu detoksifiye etmek için gerekli UGT1A6 enziminden yoksun kediler için son derece toksiktir . İlk belirtiler arasında kusma, tükürük salgılanması ve dil ve diş etlerinde renk değişikliği yer alır. İnsanlardaki aşırı dozun aksine, karaciğer hasarı nadiren ölüm nedenidir; bunun yerine, methemoglobin oluşumu ve kırmızı kan hücrelerinde Heinz cisimciklerinin üretimi, kan tarafından oksijen taşınmasını engelleyerek boğulmaya ( methemoglobinemi ve hemolitik anemi ) neden olur . N-asetilsistein ile tedavi önerilir.
köpekler
Köpeklerde kas-iskelet ağrısının tedavisinde parasetamolün aspirin kadar etkili olduğu bildirilmiştir. Köpeklerde kullanım için lisanslı bir parasetamol-kodein ürünü (marka adı Pardale-V), veteriner, eczacı veya diğer kalifiye bir kişinin gözetiminde satın alınabilir. Köpeklere sadece veteriner tavsiyesi üzerine ve çok dikkatli bir şekilde uygulanmalıdır.
Köpeklerde toksisitenin ana etkisi karaciğer hasarıdır ve GI ülserasyonu bildirilmiştir. N-asetilsistein tedavisi, parasetamol alımından sonraki iki saat içinde uygulandığında köpeklerde etkilidir.
Yılanlar
Parasetamol yılanlar için öldürücüdür ve Guam'daki istilacı kahverengi ağaç yılanı ( Boiga düzensizis ) için bir kimyasal kontrol programı olarak önerilmiştir . Helikopterle saçılan ölü farelere 80 mg'lık dozlar verilir.
Referanslar
Dipnotlar
Dış bağlantılar
- "Asetaminofen" . İlaç Bilgi Portalı . ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.
- "Asetaminofen: Karaciğer Hasarından Kaçınmak" . Gıda ve İlaç İdaresi (FDA). 24 Haziran 2009.
- "Ağrı kesici ilaçların etkinliğine ilişkin kanıtlar" (PDF) . Ulusal Güvenlik Konseyi (NSC). 26 Ağustos 2020.