Troglitazon - Troglitazone
 | |
| Klinik veriler | |
|---|---|
| Ticari isimler | Rezulin, Resulin, Romozin, Noskal |
Yönetim yolları |
Ağız yoluyla ( tabletler ) |
| ATC kodu | |
| Hukuki durum | |
| Hukuki durum | |
| Farmakokinetik veriler | |
| Eliminasyon yarı ömrü | 16–34 saat |
| tanımlayıcılar | |
| |
| CAS numarası | |
| PubChem Müşteri Kimliği | |
| IUPHAR/BPS | |
| İlaç Bankası | |
| Kimyasal Örümcek | |
| ÜNİİ | |
| fıçı | |
| chebi | |
| CHEMBL | |
| CompTox Panosu ( EPA ) | |
| Kimyasal ve fiziksel veriler | |
| formül | C 24 H 27 N O 5 S |
| Molar kütle | 441,54 g·mol -1 |
| 3B model ( JSmol ) | |
| Erime noktası | 184 - 186 °C (363 - 367 °F) |
| |
| |
  (bu nedir?) (doğrulayın)
| |
Troglitazon , antidiyabetik ve antienflamatuar bir ilaçtır ve tiazolidindionların ilaç sınıfının bir üyesidir . Diabetes mellitus tip 2 olan kişiler için reçete edilmiştir .
1983 yılında patenti alınmış ve 1997 yılında tıbbi kullanım için onaylanmıştır. Daha sonra geri çekilmiştir.
Hareket mekanizması
Troglitazon, diğer tiazolidindionlar ( pioglitazon ve rosiglitazon ) gibi, peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptörleri (PPAR'lar) aktive ederek çalışır .
Troglitazon, hem PPARα hem de - daha güçlü bir şekilde - PPARy için bir liganddır. Troglitazon ayrıca bir a-tokoferoil parçası içerir ve potansiyel olarak ona PPAR aktivasyonuna ek olarak E vitamini benzeri aktivite verir. Enflamasyonu azalttığı gösterilmiştir : troglitazon kullanımı, nükleer faktör kappa-B'de (NF-KB) bir azalma ve bununla birlikte inhibitöründe (IκB) bir artışla ilişkilendirilmiştir. NFκB, immün yanıt için önemli bir hücresel transkripsiyon düzenleyicisidir.
Tarih
Daiichi Sankyo (Japonya) tarafından geliştirilmiştir . Amerika Birleşik Devletleri'nde 1990'ların sonlarında Parke-Davis tarafından tanıtıldı ve üretildi , ancak ilaca bağlı hepatite yol açan kendine özgü bir reaksiyonla ilişkili olduğu ortaya çıktı . Troglitazonu değerlendirmek için görevlendirilen FDA sağlık görevlisi John Gueriguian, potansiyel yüksek karaciğer toksisitesi nedeniyle onayını önermedi; Parke-Davis FDA'ya şikayette bulundu ve Gueriguian daha sonra görevinden alındı. Ocak 1997'de bir uzmanlar paneli onayladı. Olumsuz karaciğer etkilerinin yaygınlığı bilindikten sonra, troglitazon Aralık 1997'de İngiliz pazarından, 2000'de Amerika Birleşik Devletleri pazarından ve hemen ardından Japon pazarından çekildi . Avrupa'nın geri kalanında onay alamadı.
Troglitazon, insülin duyarlılığının arttırılmasını içeren bir etki mekanizmasına sahip ilk anti-diyabetik ilaç olarak geliştirilmiştir. O zamanlar, bu tür ilaçların, Tip 2 diyabetle ilişkili birincil metabolik kusuru ele alarak, insülin ve daha önceki oral antidiyabetik ilaçlarla ilişkili hipoglisemi riskinden kaçınma dahil olmak üzere sayısız fayda sağlayacağına inanılıyordu. Ayrıca, insülin direncini azaltmanın, diyabetle ilişkili çok yüksek kardiyovasküler hastalık oranını potansiyel olarak azaltacağına inanılıyordu.
Parke-Davis/Warner Lambert , ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) incelemesi için diyabet ilacı Rezulin'i 31 Temmuz 1996'da sundu. İncelemeye atanan sağlık görevlisi Dr. John L. Gueriguian, Rezulin'in karaciğere zarar verme potansiyelini ve kalp ve o, ilacın onayına karşı tavsiyede bulunarak, yetişkin başlangıçlı diyabetli hastalar için kan şekerini düşürmedeki canlılığını sorguladı. İlaç üreticisinden gelen şikayetler üzerine, Gueriguian 4 Kasım 1996'da görevden alındı ve incelemesi FDA Gueriguian tarafından temizlendi ve şirket tek bir toplantı yaptı ve Gueriguian'ın "ağır olmayan" bir dil kullandığı; şirket, itirazlarının Gueriguian tarafından yapılan uygunsuz açıklamalara dayandığını söyledi. Parke-Davis, danışma kurulunda, karaciğer toksisitesi riskinin plasebo ile karşılaştırılabilir olduğunu ve diğer çalışmaların ek verilerinin bunu doğruladığını söyledi. Peter Gøtzsche'ye göre, şirket onaydan bir hafta sonra bu ek verileri sağladığında, karaciğer toksisitesi için önemli ölçüde daha büyük bir risk gösterdiler.
FDA, ilacı 29 Ocak 1997'de onayladı ve Mart ayı sonlarında eczanelerde göründü. FDA'da diyabet ilaçlarını denetleyen bir direktör olan Dr. Solomon Sobel, New York Times'a verdiği bir röportajda, troglitazonun olumsuz etkilerinin nadir ve nispeten hafif göründüğünü söyledi.
Glaxo Wellcome PLC , Temmuz 1997'de troglitazonu Romozin olarak pazarlamak için İngiliz İlaç Kontrol Ajansı'ndan (MCA) onay aldı . İlacı alan hastalarda ani karaciğer yetmezliği raporlarının ardından, Parke-Davis ve FDA, ilaç etiketine aşağıdakileri gerektiren uyarılar ekledi: karaciğer enzim seviyelerinin aylık izlenmesi. Glaxo, troglitazonu 1 Aralık 1997'de İngiltere'deki piyasadan kaldırdı. Glaxo, ilacı Japonya Sankyo Şirketi'nden lisanslamış ve 1 Ekim 1997'den itibaren İngiltere'de satmıştı.
17 Mayıs 1998'de Audrey LaRue Jones adında 55 yaşında bir hasta troglitazon aldıktan sonra akut karaciğer yetmezliğinden öldü . Daha da önemlisi, Ulusal Diyabet ve Sindirim ve Böbrek Hastalıkları Enstitüsü (NIDDK) diyabet önleme çalışmasının bir katılımcısı olarak Ulusal Sağlık Enstitülerindeki doktorlar tarafından yakından izlenmiştir . Bu, izleme stratejisinin etkinliğini sorguladı. NIH, 4 Haziran'da troglitazonu çalışmadan çıkararak yanıt verdi. İlacı değerlendirmekle görevli bir FDA epidemiyoloğu olan Dr. David J. Graham, 26 Mart 1999'da ilacı kullanmanın tehlikeleri konusunda uyardı ve hasta izlemenin karaciğer yetmezliğine karşı korunmada etkili olmadığı sonucuna vardı. İlacın 430'dan fazla karaciğer yetmezliği ile bağlantılı olabileceğini ve hastaların Rezulin kullanırken 1.200 kat daha fazla karaciğer yetmezliği riskine maruz kaldığını tahmin etti. Warner-Lambert'in Rezulin'in erken klinik testlerine yardımcı olan bir endokrinolog olan Dr. Janet B. McGill, 1 Mart 2000'de Senatör Edward M. Kennedy'ye (D-Mass.) yazdığı bir mektupta : "İnanıyorum ki, şirket . . . klinik çalışmalarında hastaların yaşadığı karaciğer toksisitesi raporlarını kasıtlı olarak ihmal etti ve ciddi yan etkileri yanlış sundu."
21 Mart 2000'de FDA ilacı piyasadan çekti. FDA sağlık görevlisi Dr. Robert I. Misbin, 3 Mart 2000'de Senatör John Ashcroft'a yazdığı bir mektupta Rezulin'in güvenli bir şekilde kullanılamayacağına dair güçlü kanıtlar yazdı. Daha sonra FDA tarafından işten çıkarılmakla tehdit edildi. O zamana kadar, ilaç 63 karaciğer yetmezliği ölümüyle bağlantılıydı ve Warner-Lambert için 2,1 milyar dolardan fazla satış yapmıştı. İlaç 1998'de hasta başına yılda 1.400 dolara mal oldu. Şubat 2000'de Warner-Lambert'i satın alan Pfizer, Rezulin'in geri çekilmesinin 136 milyon dolara mal olduğunu bildirdi.
Hepatotoksisite mekanizmaları
2000 yılında geri çekilmesinden bu yana, troglitazon hepatotoksisite mekanizmaları, çeşitli in vivo, in vitro ve hesaplama yöntemleri kullanılarak kapsamlı bir şekilde incelenmiştir. Bu çalışmalar, troglitazonun hepatotoksisitesinin, metabolik olmayan ve metabolik faktörlerin bir kombinasyonundan kaynaklandığını ileri sürmüştür. Metabolik olmayan toksisite, karaciğer ve safra sistemindeki ilaç-protein etkileşimlerinin karmaşık bir işlevidir. Başlangıçta metabolik toksisite, büyük ölçüde troglitazonun tiazolidindion ve kroman halkalarından reaktif metabolit oluşumu ile ilişkilendirildi. Ayrıca kinon ve o-kinon metid reaktif metabolitlerinin oluşumunun kroman halkasının OH grubunun metabolik oksidasyonu ile oluştuğu ileri sürülmüştür. Troglitazon için metabolik yolların detaylı kuantum kimyasal analizi, kinon reaktif metabolitinin OH grubunun oksidasyonu ile üretildiğini, ancak o-kinon metid reaktif metabolitinin metil (CH 3 ) gruplarının orto OH grubuna oksidasyonu ile oluştuğunu göstermiştir. kroman halkanın. Bu anlayış son zamanlarda meme kanseri hücre dizilerinde antiproliferatif aktiviteye sahip yeni troglitazon türevlerinin tasarımında kullanılmıştır.
davalar
2009'da Pfizer Inc., toplam yaklaşık 750 milyon $'lık diyabet ilacı Rezulin'e ilişkin 35.000 iddianın üçü hariç hepsini çözdü. Mahkeme dosyalarına göre, rakibi Wyeth'i yaklaşık 64 milyar dolara satın alan Pfizer, New York'taki federal mahkemede konsolide edilen Rezulin davalarını çözmek için yaklaşık 500 milyon dolar ödedi. Şirket ayrıca devlet mahkemesi davalarını çözmek için 250 milyon dolar ödedi. 2004 yılında, Rezulin davalarını sona erdirmek için 955 milyon dolar ayırdı.
Referanslar
Dış bağlantılar
- Troglitazon hakkında Diyabet Monitörü makalesi
- Troglitazon hakkında RxList makalesi