metotreksat - Methotrexate

metotreksat
Metotreksat iskeleti.svg
Metotreksat top ve sopa modeli.png
Klinik veriler
Telaffuz / ˌ m ɛ θ ə t r ɛ k ˌ s t , ˌ m Ben bir -, - θ - / ( dinleme )Bu ses hakkında
Ticari isimler Trexall, Rheumatrex, Otrexup, diğerleri
Diğer isimler MTX, ametopterin
AHFS / Drugs.com Monografi
MedlinePlus a682019
Lisans verileri
Hamilelik
kategorisi

Yönetim yolları
Ağız yoluyla , intravenöz (IV), intramüsküler (IM), subkutan enjeksiyon (SC), intratekal
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
Farmakokinetik veriler
biyoyararlanım Daha düşük dozlarda %60, yüksek dozlarda daha az.
Protein bağlama %35-50 (ana ilaç), %91-93 (7-hidroksimetotreksat)
Metabolizma Hepatik ve hücre içi
Eliminasyon yarı ömrü 3-10 saat (düşük dozlar), 8-15 saat (yüksek dozlar)
Boşaltım İdrar (%80-100), dışkı (az miktarda)
tanımlayıcılar
  • ( 2S )-2-[(4-{[(2,4-Diaminopteridin-6-yl)metil](metil)amino}benzoil)amino]pentandioik asit
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
IUPHAR/BPS
İlaç Bankası
Kimyasal Örümcek
ÜNİİ
fıçı
chebi
CHEMBL
PDB ligandı
CompTox Panosu ( EPA )
ECHA Bilgi Kartı 1000.376 Bunu Vikiveri'de düzenleyin
Kimyasal ve fiziksel veriler
formül C 20 H 22 N 8 O 5
Molar kütle 454.447  g·mol -1
3B model ( JSmol )
  • O=C([C@H](CCC(O)=O)NC(C1=CC=C(N(CC2=CN=C(N=C(N)N=C3N)C3=N2)C)C =C1)=O)O
  • InChI=1S/C20H22N8O5/c1-28(9-11-8-23-17-15(24-11)16(21)26-20(22)27-17)12-4-2-10(3- 512)18(31)25-13(19(32)33)6-7-14(29)30/h2-5,8,13H,6-7,9H2,1H3,(H,25,31 )(H,29,30)(H,32,33)(H4,21,22,23,26,27)/t13-/m0/s1 KontrolY
  • Anahtar:FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N KontrolY
  (Doğrulayın)

Eskiden amethopterin olarak bilinen metotreksat ( MTX ), bir kemoterapi ajanı ve bağışıklık sistemi baskılayıcıdır . Bu tedavi için kullanılan kanser , otoimmün hastalıklar ve dış gebelik ve tıbbi için kürtaj . Kullanıldığı kanser türleri arasında meme kanseri , lösemi , akciğer kanseri , lenfoma , gestasyonel trofoblastik hastalık ve osteosarkom bulunur . Kullanıldığı otoimmün hastalık türleri arasında sedef hastalığı , romatoid artrit ve Crohn hastalığı bulunur . Bu verilebilir ağızdan veya enjeksiyon yoluyla.

Yaygın yan etkiler arasında mide bulantısı, yorgunluk hissi, ateş, enfeksiyon riskinde artış, düşük beyaz kan hücresi sayısı ve ağız içindeki derinin parçalanması yer alır . Diğer yan etkiler arasında karaciğer hastalığı , akciğer hastalığı , lenfoma ve ciddi deri döküntüleri sayılabilir . Uzun süreli tedavi gören kişiler, yan etkiler açısından düzenli olarak kontrol edilmelidir. Emzirme döneminde güvenli değildir . Böbrek sorunları olanlarda daha düşük dozlara ihtiyaç duyulabilir. Vücudun folik asit kullanımını bloke ederek etki eder .

Metotreksat ilk olarak 1947'de yapıldı ve başlangıçta mevcut tedavilerden daha az toksik olduğu için kanseri tedavi etmek için kullanıldı. 1956'da metastatik bir kanserin ilk tedavilerini sağladı. Bir sağlık sisteminde ihtiyaç duyulan en güvenli ve en etkili ilaçlar olan Dünya Sağlık Örgütü'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır . Metotreksat jenerik bir ilaç olarak mevcuttur . 2018'de, 5 milyondan fazla reçeteyle Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 123. ilaç oldu .  

Tıbbi kullanımlar

Kemoterapi

Metotreksat orijinal olarak geliştirildi ve kemoterapi için tek başına veya diğer ajanlarla kombinasyon halinde kullanılmaya devam ediyor . Göğüs, baş ve boyun, lösemi, lenfoma, akciğer, osteosarkom, mesane ve trofoblastik neoplazmalar dahil olmak üzere bir dizi kanserin tedavisinde etkilidir .

Otoimmün bozukluklar

Romatoid artrit, juvenil dermatomiyozit , sedef hastalığı , psoriatik artrit , lupus , sarkoidoz , Crohn hastalığı , egzama ve birçok vaskülit türü dahil olmak üzere bazı otoimmün hastalıklar için hastalık değiştirici bir tedavi olarak kullanılır . Başlangıçta bir kemoterapi ilacı olarak tasarlanmış olmasına rağmen (yüksek dozlar kullanılarak), düşük dozlarda metotreksat, bazı otoimmün hastalıkların tedavisinde genellikle güvenli ve iyi tolere edilen bir ilaçtır. Etkinliği nedeniyle, düşük doz metotreksat, romatoid artrit tedavisinde birinci basamak tedavidir. Haftalık dozlar 12 ila 52 hafta süreli tedavi için faydalıdır, ancak yan etkiler nedeniyle bırakma oranları %16 kadar yüksektir. Otoimmün hastalıklar için metotreksat kansere göre daha düşük dozlarda alınsa da saç dökülmesi, mide bulantısı, baş ağrısı ve cilt pigmentasyonu gibi yan etkiler hala yaygındır. Aspirin gibi NSAID'ler veya parasetamol gibi analjezikler ile birlikte düşük doz metotreksat kullanımı, yeterli izleme yapılırsa, romatoid artrit tedavisi gören kişilerde nispeten güvenlidir.

Romatoid artritli herkes metotreksat tedavisine olumlu yanıt vermez, ancak çok sayıda çalışma ve inceleme, bir yıla kadar metotreksat alan kişilerin çoğunun daha az ağrı çektiğini, daha iyi çalıştığını, daha az şişmiş ve hassas eklemlere sahip olduğunu ve genel olarak daha az hastalık aktivitesine sahip olduğunu göstermiştir. kendileri ve doktorları tarafından bildirildiği gibi. X-ışınları ayrıca metotreksat alan birçok insanda hastalığın ilerlemesinin yavaşladığını veya durduğunu ve ilacı alanların yaklaşık %30'unda ilerlemenin tamamen durduğunu gösterdi. Metotreksat ile tedavi edilen romatoid artritli bireylerin miyokard enfarktüsü (kalp krizi) ve felç gibi kardiyovasküler olay risklerinin daha düşük olduğu bulunmuştur .

Erken romatoid artrit tedavilerinin karşılaştırmalı etkinliğini araştıran sistematik bir derlemenin sonuçları, tümör nekroz faktörü (TNF) veya TNF olmayan biyolojiklerin tek başına metotreksat ile kombinasyon tedavisi ile iyileştirilebilir .

Benzer şekilde, 2016 yılında yapılan bir çalışmada, metotreksatın anti-TNF ajanlarla kombinasyon halinde kullanımının ülseratif kolit tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir .

Metotreksat aynı zamanda multipl skleroz için de kullanılmıştır ve ara sıra sistemik lupus eritematozusta kullanılmaktadır ve bu tür kullanımı destekleyen geçici kanıtlar mevcuttur.

Hamilelik sırasında

Metotreksat bir düşük yapıcıdır ve genellikle misoprostol ile kombinasyon halinde erken evrelerde gebelikleri sonlandırmak için kullanılır . Ayrıca fallop tüpünün yırtılmaması koşuluyla dış gebeliklerin tedavisinde de kullanılır . Molar gebeliği tedavi etmek için dilatasyon ve küretajlı metotreksat kullanılır .

Yönetim

Metotreksat ağız yoluyla veya enjeksiyon yoluyla ( kas içi , damar içi , deri altı veya intratekal ) verilebilir . Toksisiteyi sınırlamak için dozlar genellikle günlük değil haftalık olarak alınır. Tam kan sayımı , karaciğer fonksiyon testleri ve kreatinin rutin olarak izlenmesi önerilir. Kreatinin ölçümleri en az iki ayda bir önerilir.

Yan etkiler

En yaygın yan etkiler şunlardır: hepatotoksisite (karaciğer hasarı), ülseratif stomatit , lökopeni ve dolayısıyla enfeksiyona yatkınlık, bulantı, karın ağrısı, yorgunluk, ateş, baş dönmesi, akut pnömoni , nadiren pulmoner fibroz ve böbrek yetmezliği . Metotreksat teratojeniktir ve bu nedenle baba adayının bu ilacı hamilelikten önce veya annenin hamilelik öncesi veya sırasında ( gebelik kategorisi X ) ve doğumdan sonraki bir süre boyunca alması önerilmez .

Özellikle intratekal yolla (doğrudan beyin omurilik sıvısına ) verildiğinde , miyelopatiler ve lökoensefalopatiler dahil olmak üzere metotreksata merkezi sinir sistemi reaksiyonları bildirilmiştir . Özellikle yüksek dozlarda uygulandığında çeşitli kutanöz yan etkileri vardır.

Metotreksatın az anlaşılan ancak ciddi bir olası yan etkisi nörolojik hasar ve hafıza kaybıdır. Nörotoksisite, ilacın kan-beyin bariyerini geçmesinden ve beyin korteksindeki nöronlara zarar vermesinden kaynaklanabilir. İlaç alan kanserli kişiler genellikle bu etkilere " kemo beyin " veya "kemo sis" adını verirler.

İlaç etkileşimleri

Penisilinler metotreksatın eliminasyonunu azaltabilir, bu nedenle toksisite riskini arttırır. Birlikte kullanılabilirler, ancak daha fazla izleme önerilir. Aminoglikosidler , neomisin ve paromomisin , metotreksat mide-bağırsak (Gl) emilimini azaltmak için tespit edilmiştir. Probenesid , metotreksat toksisitesi riskini artıran metotreksat atılımını inhibe eder. Benzer şekilde, retinoidler ve trimetoprimin metotreksat ile sırasıyla ilave hepatotoksisite ve hematotoksisite üretmek için etkileşime girdiği bilinmektedir. Siklosporinler gibi diğer immünosupresanlar metotreksatın hematolojik etkilerini güçlendirebilir, dolayısıyla potansiyel olarak toksisiteye yol açabilir. NSAID'lerin ayrıca çok sayıda vaka raporunda metotreksat ile ölümcül şekilde etkileşime girdiği bulunmuştur. Metotreksatın hematolojik toksisitesini güçlendiren nitröz oksit de belgelenmiştir. Omeprazol ve antikonvülsan valproat gibi proton pompası inhibitörlerinin , sisplatin , GI ilaç kolestiramin ve dantrolen gibi nefrotoksik ajanlarda olduğu gibi metotreksatın plazma konsantrasyonlarını arttırdığı bulunmuştur .

Hareket mekanizması

Bu iki madde arasındaki farkları vurgulayan folik asit ve metotreksatın kimyasal yapıları (pirimidon amidasyonu ve sekonder aminin metilasyonu)
Koenzim folik asit (üstte) ve antikanser ilacı metotreksat (altta) yapı olarak çok benzer. Sonuç olarak metotreksat, folat kullanan birçok enzimin rekabetçi bir inhibitörüdür.
Metotreksat (yeşil), DHFR'nin aktif bölgesiyle kompleks hale getirildi (mavi)

Metotreksat bir olan Antimetabolayt ait antıfolat tip. Kanseri ve romatoid artriti iki farklı yoldan etkilediği düşünülmektedir. Kanser için metotreksat , tetrahidrofolat sentezine katılan bir enzim olan dihidrofolat redüktazı (DHFR) yarışmalı olarak inhibe eder . Metotreksatın DHFR'ye afinitesi, folatınkinin yaklaşık 1000 katıdır. DHFR, dihidrofolatın aktif tetrahidrofolata dönüşümünü katalize eder . DNA sentezi için gerekli olan nükleozid timidin'in de novo sentezi için folik asit gereklidir . Ayrıca folat, pürin ve pirimidin baz biyosentezi için gereklidir , bu nedenle sentez engellenecektir. Metotreksat bu nedenle DNA , RNA , timidilatlar ve proteinlerin sentezini inhibe eder .

Romatoid artrit tedavisi için, DHFR'nin inhibisyonunun ana mekanizma olduğu düşünülmemektedir, daha ziyade , adenosin birikimine yol açan pürin metabolizmasında yer alan enzimlerin inhibisyonu dahil olmak üzere birden fazla mekanizmanın dahil olduğu görülmektedir ; T hücresi aktivasyonunun inhibisyonu ve T hücreleri tarafından hücreler arası yapışma molekülü ekspresyonunun baskılanması ; B hücrelerinin seçici aşağı regülasyonu ; aktive edilmiş T hücrelerinin artan CD95 duyarlılığı; ve bağışıklık sistemi fonksiyonu ile ilgili enzim aktivitesinin deaktivasyonuna yol açan metiltransferaz aktivitesinin inhibisyonu. MTX'in başka bir mekanizması, interlökin 1-beta'nın hücre yüzeyi reseptörüne bağlanmasının inhibisyonudur .

Tarih

Resim, 1950'lerin başında kullanılan ilk kemoterapötik ilaçlardan biri olan açık şişe metotreksat ilacını göstermektedir.

1947 yılında, liderliğindeki araştırma ekibi Sidney Farber gösterdi aminopterinden , kimyasal bir analog ait folik asit tarafından geliştirilen Yellapragada Subbarao tetikleyebilir Lederle'den arasında remisyon çocuklarda akut lenfoblastik lösemi . Folik asit analoglarının geliştirilmesi, folik asit uygulamasının lösemiyi kötüleştirdiğinin ve bunun tersine, folik asitten yoksun bir diyetin iyileşme sağlayabileceğinin keşfedilmesiyle başlatılmıştı; Etki mekanizması bu etkilere arkasında hala zaman bilinmiyordu. Folik asidin diğer analogları geliştiriliyordu ve 1950'de metotreksat (daha sonra ametopterin olarak biliniyordu) lösemi tedavisi olarak önerildi. 1956'da yayınlanan hayvan çalışmaları , metotreksatın terapötik indeksinin aminopterinden daha iyi olduğunu gösterdi ve böylece aminopterinin klinik kullanımı metotreksat lehine terk edildi.

1951'de Jane C. Wright , meme kanserinde remisyon gösteren katı tümörlerde metotreksatın kullanımını gösterdi . Wright'ın grubu, ilik kanseri olan lösemilerin aksine, ilacın katı tümörlerde kullanımını gösteren ilk gruptu . Min Chiu Li ve işbirlikçileri daha sonra 1956'da koryokarsinom ve korioadenomlu kadınlarda tam remisyon gösterdi ve 1960'da Wright ve ark. mikozis fungoides'te remisyon üretti .

Araştırma

2018 yılında, metotreksatın ( fototreksat ) fotoaktive edilmiş bir versiyonu geliştirildi ve sedef hastalığı ve kanserin lokalize, hedefe özel kemoterapisinde faydalı olması önerildi.

Referanslar

Dış bağlantılar