Belimumab - Belimumab
| |
| Monoklonal antikor | |
|---|---|
| Tür | Bütün antikor |
| Kaynak | İnsan |
| Hedef | B hücresi aktive edici faktör (BAFF, BLyS) |
| Klinik veriler | |
| Ticari isimler | Benlysta |
| Diğer isimler | LymphoStat-B |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a611027 |
| Lisans verileri | |
| Gebelik kategorisi |
|
Yönetim yolları |
İntravenöz |
| ATC kodu | |
| Hukuki durum | |
| Hukuki durum | |
| Tanımlayıcılar | |
| CAS numarası | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL | |
| Kimyasal ve fiziksel veriler | |
| Formül | C 6714 H 10428 O 2102 S 52 |
| Molar kütle | 126 450 .30 g · mol -1 |
  (bu nedir?) (doğrula)
| |
Benlysta markası altında satılan Belimumab , B-lenfosit stimülatörü (BLyS) olarak da bilinen B hücre aktivasyon faktörünü (BAFF) inhibe eden bir insan monoklonal antikorudur . Sistemik lupus eritematozus (SLE) tedavisi için Amerika Birleşik Devletleri, Kanada ve Avrupa Birliği'nde onaylanmıştır .
En yaygın yan etkiler arasında bronşit (akciğerlerde enfeksiyon) gibi bakteriyel enfeksiyonlar ve idrar yolu enfeksiyonu (idrar üreten veya taşıyan yapılar), ishal ve mide bulantısı (hasta hissetme) bulunur. Enfeksiyonlar küçük çocuklarda daha olası olabilir.
Tıbbi kullanımlar
Belimumab öncelikle sistemik lupus eritematozlu hastalarda kullanılır . 2011 yılında piyasaya sürüldüğünde, 56 yıl içinde lupusu tedavi etmek için onaylanan ilk yeni ilaçtı. Satışlar, 2012'nin ilk çeyreğinde 31,2 milyon dolara yükseldi.
Klinik araştırmalar belimumabın SLE tedavisinde güvenli olduğunu buldu, ancak yararın büyüklüğü küçüktü ve Faz III denemeleri böbrek ve beyin hasarını içeren en şiddetli SLE vakalarını hariç tuttu. En Gözden Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç İdaresi ilaç tedavi grubunda daha fazla ölüm vardı ve bu sadece "marjinal" etkili olduğunu endişelerini dile (FDA). Savunmacılar, mütevazı etkinliğine ek olarak, belimumabın hastaların kortikosteroid kullanımlarını önemli ölçüde azaltmalarına izin verdiğini söyledi .
Belimumab, romatoid artrit için Faz II klinik çalışmalarda etkili olmamıştır . Sjögren sendromu için Faz II denemelerinde orta derecede etkiliydi .
Aralık 2020'de belimumab, standart tedavi ile birlikte lupus nefrit tedavisi olarak FDA tarafından onaylandı .
Yan etkiler ve etkileşimler
Belimumab ile bildirilen yaygın yan etkiler, mide bulantısı , ishal ve ateşin yanı sıra , hastaların% 0.9'unda şiddetli olan aşırı duyarlılık ve infüzyon bölgesi reaksiyonlarını içerir. Düzenleyici kurumlar, hastaların belimumab infüzyonundan önce bir antihistamin ile tedavi edilmesini önermektedir.
Belimumab bir immünosupresan olduğu için , ilaçla tedavi edilen hastalar arasında plasebo ile tedavi edilenlere göre daha ciddi enfeksiyonlar ve ölümler bildirilmiştir .
Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır, ancak belimumabın diğer immünosupresanlar ile birleştirilmesi - özellikle anti-CD20 tedavileri gibi B lenfositlerini hedefleyenler - ciddi enfeksiyon riskini artırabilir. Benzer şekilde, belimumabın intravenöz siklofosfamid veya canlı aşılarla birleştirilmesi önerilmez.
Hareket mekanizması
Normal bağışıklık tepkisinin bir parçası olan B lenfositleri (B hücreleri), SLE gibi otoimmün hastalıklarda görülen aşırı agresif tepkiden de sorumludur . B hücreleri kemik iliğinde gelişir ve ikincil lenfoid organlarda ve bağırsakta periferik olarak olgunlaşmaya devam eder. Otoimmün B hücreleri vücudun kendi dokularına saldırdığında, normal olarak hücre intiharı ( apoptoz ) ile yok edilirler . Araştırmacılar, SLE'nin otoimmün B hücreleri çoğaldığında ve hayatta kalma faktörleri onları hücre intiharından koruduğunda ortaya çıktığını öne sürüyorlar.
B hücrelerinin gelişimi ve hayatta kalması için B lenfosit stimülatörü (BLyS) olarak da adlandırılan B hücre aktive edici faktör (BAFF) gereklidir. SLE hastalarında BAFF aşırı eksprese edilir ve bu da otoimmün B hücresi proliferasyonuna ve hayatta kalmaya neden olabilir. Belimumab, BAFF'a bağlanarak B hücrelerine bağlanmasını engeller. BAFF olmadan, B hücreleri intihar eder ve artık SLE'nin otoimmün hasarına katkıda bulunmaz.
BAFF, çeşitli hücreler tarafından salgılanır: monositler ve makrofajlar ; kemik iliği stromal hücreleri ; belirli glioblastomalarda astrositler ; romatoid artritte sinoviyositler ; ve Sjögren sendromunda tükrük epitel hücreleri . B lenfositlerindeki üç membran reseptörü ile etkileşime girer :
- BAFF-R (BAFF reseptörü)
- BCMA (B hücresi olgunlaşma antijeni)
- TACI (transmembran aktivatörü ve kalsiyum modülatörü ve siklofilin ligand interaktörü)
BAFF, B hücrelerinde BAFF-R ve BCMA'ya bağlandığında , bir hayatta kalma faktörü olan Bcl-2 seviyeleri artar. Üç BAFF reseptörü de uyarıldığında, hücre proliferasyonuna ve farklılaşmasına katkıda bulunan NF kappa B seviyeleri çekirdekte artar .
BAFF'a benzer başka bir B hücresi aktivatörü APRIL'dir ( bir proliferasyonu indükleyen ligand ), ancak APRIL, BAFF-R'yi değil, yalnızca BCMA ve TACI'yi aktive eder.
Belimumab, dolaşımdaki B hücrelerinin sayısını azaltır, ancak anti-CD20 monoklonal antikorları, sayıyı daha da azaltır. Belimumabın öncelikle dolaşımdaki çözünür BAFF'ye bağlanması ve bu nedenle bu IgGl- tipi antikordan beklenebilecek antikora bağımlı hücresel sitotoksisiteyi uyarmaması mümkündür . [Daha iyi, daha güncel alıntı gerekli]
Keşif ve tarih
B hücreli aktive edici faktör doğal olarak meydana gelen bir proteini gelen araştırmacılar tarafından keşfedilmiştir Milli Musevi Sağlık (daha önce Ulusal Musevi Medikal ve Araştırma Merkezi) ve Colorado Üniversitesi ortaklaşa Mayıs 1999'da bulgularını ayrıntılı bir makale yayımladı ve protein adında, TALL-1 . Aynı protein, Haziran 1999'da yayınlanan başka bir makalede BAFF olarak adlandırıldı ve o yılın Temmuz ayında yayınlanan bir makalede, İnsan Genom Bilimleri (HGS), BLyS (B lenfosit uyarıcısının kısaltması ) olarak bahsetti . Altı yıl sonra, BLyS'nin B hücre farklılaşması, hayatta kalması ve aktivasyonundaki anahtar rolünü gösteren araştırma yayınlandı.
Ekim 2000'de HGS ve Cambridge Antikor Teknolojisi (CAT) , BLyS'yi hedefleyen monoklonal antikorları birlikte geliştirmeyi kabul etti . Bu anlaşma kapsamında, CAT, antikorları tanımlayacak ve HGS, klinik deneylere almak için uygun olanları seçecektir. 2003 yılında, CAT araştırmacıları, faj görüntüleme teknolojisini kullanarak , yarısı BLyS'nin reseptörüne bağlanmasını inhibe eden 1000'den fazla farklı antikor dizisi ortaya çıkardıklarını bildirdi. O yıl daha sonra, bu antikorlardan biri izole edildi ve karakterize edildi. LymphoStat-B olarak adlandırıldı ve daha sonra belimumab olarak adlandırıldı.
Ağustos 2006'da, HGS ve GlaxoSmithKline (GSK), HGS'nin GSK'nın yardımıyla belimumab için Faz III denemeleri yapacağı bir ortak geliştirme ve ticarileştirme anlaşması imzaladı. Şirketler, Faz III / IV geliştirme maliyetlerini, satış ve pazarlama giderlerini ve anlaşma kapsamında ticarileştirilen herhangi bir ürünün karını eşit olarak paylaşacaklardır. 13 Şubat 2007'de HGS ve GSK, aktif lupus eritematozuslu hastalarda belimumabın iki Faz III klinik çalışmasının ilkinin başladığını duyurdu.
Lupus aktivitesinin SELENA-SLEDAI değerlendirmesinde 6 puan alan toplam 1.684 hastayı içeren iki Faz III klinik çalışma yürütülmüştür. Birincil son nokta, 52 hafta sonra SELENA-SLEDAI değerlendirmesinde several4 azalma ve diğer birkaç faktördü. Belimumab, yanıt oranını önemli ölçüde iyileştirdi, hastalık aktivitesini azalttı ve şiddetli alevlenmeleri iyi tolere etti. Standart tedaviye ek olarak belimumab (10 mg / kg) ile tedavi edilen hastaların% 58'inde SELENA-SLEDAI skorları 52 hafta boyunca ≥4 puan azalırken, plasebo ile tedavi edilen hastaların% 46'sı. Bununla birlikte, Afrikalı-Amerikalı veya Afrika kökenli hastalar belimumaba anlamlı yanıt vermedi.
Bu denemeler, böbreklere veya merkezi sinir sistemine aktif hasar içeren en şiddetli SLE formlarına sahip hastaları kapsamıyordu. Aktif böbrek hastalığı olan denekler, Faz II denemelerine dahil edildi.
FDA onayı
Belimumab, Benlysta ticari adı altında, danışma kurulu üyeleri arasında SELENA-SLEDA ölçeğindeki 4 puanlık iyileştirmenin marjinal olduğuna dair endişelerine ve SLE tedavisi için FDA onayı aldı. Tedavi grubu. Daha sonra Kanada ve Avrupa Birliği'nde de onaylandı.
Dayanarak tedavi için gerekli sayı , yaklaşık on bir hasta yararına biri için tedavi edilmelidir.
Maliyet
Tipik bir ABD akademik merkezinde, belimumab ile tedavinin ilk yılı için toplam maliyet 28.000 $ 'dır. Belimumab, prednizon (yılda 140 $), hidroksiklorokin (132 $), oral metotreksat (432 $), azatioprin (468 $) ve mikofenolat mofetil (1.224 $) dahil olmak üzere lupusu tedavi etmek için kullanılan diğer ilaçlardan çok daha pahalıdır .
Birleşik Krallık'ta, Ulusal Sağlık ve Bakım Mükemmelliği Enstitüsü belimumabın maliyetini kaliteye göre ayarlanmış yaşam yılı (QALY) başına 61.200 £ olarak hesaplamıştır . Bu, QALY başına normalde kabul edilen 20.000 ila 30.000 £ arasındaki maliyetten fazladır. Üretici, Birleşik Krallık Ulusal Sağlık Hizmetine gizli bir miktar indirim teklif etti , ancak bu yine de kabul edilebilir aralığa gelmedi.
İlgili ilaçlar
Hem çözünür hem de zara bağlı BAFF'nin bir inhibitörü olan Blisibimod , klinik çalışmalarda B hücrelerinde benzer azalmalar göstermiştir ve lupuslu hastalar için bir Faz II klinik çalışmada araştırılmaktadır.
BAFF-R'nin hücre dışı ligand bağlama kısmı ile oluşturulan rekombinant bir füzyon proteini olan BR3-Fc , bu reseptörün BLyS tarafından aktivasyonunu bloke eder ve erken aşamada farmasötik gelişim aşamasındadır.
Bir anti-CD20 monoklonal antikoru olan Rituximab , bazı endikasyonlar için onaylanmıştır. Ocrelizumab , ofatumumab ve "üçüncü nesil" anti-CD20 monoklonalleri geliştirme aşamasındadır.
B lenfosit hiperaktivitesini ele alan diğer ilaçlar arasında, TACI'nin hücre dışı ligand bağlanma kısmı ile oluşturulan ve TACI'nin APRIL ve BLyS tarafından aktivasyonunu bloke eden bir rekombinant füzyon proteini olan atasisept yer alır . Multipl skleroz için bir Faz II denemesinde başarısız oldu .
Referanslar
Dış bağlantılar
- "Belimumab" . İlaç Bilgi Portalı . ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.