Hidroksiklorokin - Hydroxychloroquine

hidroksiklorokin
Hidroksiklorokin.svg
Hidroksiklorokinin iskelet formülü
Hidroksiklorokin bazlı-on-xtal-3D-bs-17.png
Hidroksiklorokin serbest baz molekülünün top ve çubuk modeli
Klinik veriler
Ticari isimler Plaquenil, diğerleri
Diğer isimler HCQ
AHFS / Drugs.com Monografi
MedlinePlus a601240
Lisans verileri
Hamilelik
kategorisi

Yönetim yolları
Ağız yoluyla ( tabletler )
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
Farmakokinetik veriler
biyoyararlanım Değişken (ortalama %74); T maks = 2–4,5 saat
Protein bağlama %45
Metabolizma Karaciğer
Eliminasyon yarı ömrü 32-50 gün
Boşaltım Çoğunlukla böbrek (değişmemiş ilaç olarak %23-25), ayrıca biliyer (<%10)
tanımlayıcılar
  • ( RS )-2-[{4-[(7-klorokinolin-4-il)amino]pentil}(etil)amino]etanol
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
IUPHAR/BPS
İlaç Bankası
Kimyasal Örümcek
ÜNİİ
fıçı
chebi
CHEMBL
CompTox Panosu ( EPA )
ECHA Bilgi Kartı 100.003.864 Bunu Vikiveri'de düzenleyin
Kimyasal ve fiziksel veriler
formül C 18 H 26 Cl N 3 O
Molar kütle 335,88  g·mol -1
3B model ( JSmol )
  • Clc1cc2nccc(c2cc1)NC(C)CCCN(CC)CCO
  • InChI=1S/C18H26ClN3O/c1-3-22(11-12-23)10-4-5-14(2)21-17-8-9-20-18-13-15(19)6-7- 16(17)18/h6-9,13-14,23H,3-5,10-12H2,1-2H3,(H,20,21) KontrolY
  • Anahtar:XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N KontrolY
 ☒nKontrolY (bu nedir?) (doğrulayın)  

Diğerleri arasında Plaquenil markası altında satılan hidroksiklorokin , sıtmanın klorokine duyarlı kaldığı bölgelerde sıtmayı önlemek ve tedavi etmek için kullanılan bir ilaçtır . Diğer kullanımlar arasında romatoid artrit , lupus ve porfiri kutanea tarda tedavisi yer alır . Genellikle hidroksiklorokin sülfat şeklinde ağızdan alınır .

Yaygın yan etkiler arasında kusma , baş ağrısı , görme değişiklikleri ve kas güçsüzlüğü sayılabilir . Şiddetli yan etkiler arasında alerjik reaksiyonlar , görme sorunları ve kalp sorunları sayılabilir . Tüm riskler göz ardı edilemese de, hamilelik sırasında romatizmal hastalık için bir tedavi olmaya devam etmektedir . Hidroksiklorokin, ilaçların antimalaryal ve 4-aminokinolin ailelerindendir.

Hidroksiklorokin, 1955 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi kullanım için onaylanmıştır. Dünya Sağlık Örgütü'nün Temel İlaçlar Listesi'ndedir . 2018'de, 5  milyondan fazla reçeteyle Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 129. ilaç oldu .

Hidroksiklorokin, 2019 koronavirüs hastalığını (COVID‑19) önleme ve tedavi etme yeteneği açısından incelenmiştir , ancak klinik araştırmalar bu amaç için etkisiz olduğunu ve olası bir tehlikeli yan etki riski taşıdığını bulmuştur . Hidroksiklorokinin COVID-19 için spekülatif kullanımı, yerleşik endikasyonları olan kişiler için mevcudiyetini tehdit ediyor.

Tıbbi kullanımlar

Hidroksiklorokin, sistemik lupus eritematozus , romatoid artrit ve porfiri kutanea tarda gibi romatizmal hastalıkları ve Q ateşi ve belirli sıtma türleri gibi belirli enfeksiyonları tedavi eder . Sistemik lupus eritematozus için birinci basamak tedavi olarak kabul edilir . Bazı sıtma türleri, dirençli suşlar ve karmaşık vakalar, farklı veya ek ilaçlar gerektirir.

Primer Sjögren sendromunu tedavi etmek için yaygın olarak kullanılır, ancak etkili görünmemektedir. Hidroksiklorokin, Lyme sonrası artrit tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır . Romatoid artrit tedavisine benzer şekilde hem antispiroket aktiviteye hem de antiinflamatuar aktiviteye sahip olabilir .

Kontrendikasyonlar

İlaç etiketi, 4-aminokinolin bileşiklerine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan kişilere hidroksiklorokinin reçete edilmemesi gerektiğini tavsiye eder . Birkaç başka kontrendikasyon vardır ve tedavi için düşünülen kişinin belirli kalp rahatsızlıkları, diyabet veya sedef hastalığı varsa dikkatli olunması gerekir .

Yan etkiler

Hidroksiklorokin dar bir terapötik indekse sahiptir, yani toksik ve terapötik dozlar arasında çok az fark vardır. En yaygın yan etkiler mide bulantısı , mide krampları ve ishaldir . Diğer yaygın yan etkiler arasında kaşıntı ve baş ağrısı bulunur. En ciddi yan etkiler gözü etkiler ve hidroksiklorokin kullanımı kesildikten sonra bile doza bağlı retinopati endişe yaratır . Hidroksiklorokin kullanımının bildirilen ciddi nöropsikiyatrik yan etkileri arasında ajitasyon , mani , uyku güçlüğü , halüsinasyonlar , psikoz , katatoni , paranoya , depresyon ve intihar düşünceleri yer alır . Nadir durumlarda, Stevens-Johnson sendromu , toksik epidermal nekroliz ve eozinofili ve sistemik semptomlarla birlikte ilaç reaksiyonu gibi ciddi cilt reaksiyonları vakalarında hidroksiklorokin sorumlu tutulmuştur . Kullanımıyla rapor edilen kan anormallikleri arasında lenfopeni , eozinofili ve atipik lenfositoz bulunur .

Akut sıtmanın kısa süreli tedavisi için, yan etkiler karın krampları, ishal, kalp sorunları, iştah azalması , baş ağrısı , mide bulantısı ve kusmayı içerebilir . Hidroksiklorokin'in kısa süreli kullanımı ile not edilen diğer olumsuz etkiler arasında düşük kan şekeri ve QT aralığının uzaması yer alır . Kendine özgü aşırı duyarlılık reaksiyonları meydana geldi.

Lupus veya romatoid artritin uzun süreli tedavisi için , yan etkiler arasında akut semptomlar, ayrıca değişen göz pigmentasyonu, akne , anemi , saçların beyazlaması, ağız ve gözlerde kabarcıklar, kan bozuklukları, kardiyomiyopati , kasılmalar, görme güçlükleri, azalmış refleksler, duygusal değişiklikler yer alır. ciltte aşırı renklenme, işitme kaybı, kurdeşen, kaşıntı, karaciğer sorunları veya karaciğer yetmezliği , saç dökülmesi , kas felci, halsizlik veya atrofi , kabuslar, sedef hastalığı, okuma güçlüğü, kulak çınlaması , cilt iltihabı ve pullanma, deri döküntüsü, baş dönmesi , kilo kaybı ve bazen idrar kaçırma . Hidroksiklorokin, mevcut hem sedef hastalığı hem de porfiri vakalarını kötüleştirebilir .

Çocuklar, hidroksiklorokin doz aşımından kaynaklanan olumsuz etkilere karşı özellikle savunmasız olabilir.

Gözler

En ciddi yan etkilerden biri retinopatidir (genellikle kronik kullanımda). Günde 400 mg veya daha az hidroksiklorokin alan kişiler genellikle ihmal edilebilir bir maküler toksisite riskine sahiptir , oysa bir kişi ilacı beş yıldan uzun süre aldığında veya kümülatif dozu 1000 gramdan fazla olduğunda risk artmaya başlar. Göz toksisitesi için günlük güvenli maksimum doz, bir kişinin boy ve kilosundan tahmin edilebilir. Maküler toksisite, günlük dozdan ziyade toplam kümülatif dozla ilgilidir. Görsel semptomların yokluğunda bile düzenli göz taramasının bu risk faktörlerinden herhangi biri meydana geldiğinde başlanması önerilir.

Hidroksiklorokinin toksisitesi gözün iki farklı bölgesinde görülebilir: kornea ve makula. Kornea, zararsız bir kornea verticillata veya vorteks keratopatisinden etkilenebilir (nispeten yaygın olarak) ve sarmal benzeri kornea epitel birikintileri ile karakterize edilir. Bu değişikliklerin dozajla hiçbir ilişkisi yoktur ve genellikle hidroksiklorokinin kesilmesiyle geri dönüşümlüdür.

Makula değişiklikleri potansiyel olarak ciddidir. İleri retinopati, görme keskinliğinde azalma ve erken tutulumda görülmeyen bir "boğa gözü" maküler lezyonu ile karakterizedir.

aşırı doz

Aşırı dozda hidroksiklorokin son derece nadirdir, ancak son derece toksiktir. İlacın 1950'lerin ortalarında piyasaya sürülmesinden bu yana sekiz kişinin aşırı doz aldığı biliniyor ve bunlardan üçü öldü. Klorokin, yetişkinlerde aşırı dozda yaklaşık %20 ölüm riskine sahipken, hidroksiklorokinin iki veya üç kat daha az toksik olduğu tahmin edilmektedir.

Ciddi doz aşımı belirtileri ve semptomları genellikle alımdan sonraki bir saat içinde ortaya çıkar. Bunlara uyku hali, görme değişiklikleri, nöbetler , koma , solunumun durması ve ventriküler fibrilasyon ve düşük tansiyon gibi kalp sorunları dahildir . Görme kaybı kalıcı olabilir. 1 ila 2 mmol/L seviyelerine kadar düşük kan potasyumu da oluşabilir. QRS kompleksi genişlemesi ve QT aralığının uzaması gibi kardiyovasküler anormallikler de ortaya çıkabilir.

Tedavi önerileri arasında erken mekanik ventilasyon , kalp izleme ve aktif kömür yer alır . Tercih edilen vazopressör epinefrin olduğu için intravenöz sıvılar ve vazopresörlerle destekleyici tedavi gerekebilir . Mide pompalama da kullanılabilir. Şiddetli QRS kompleksi genişlemesi vakalarında sodyum bikarbonat ve hipertonik salin kullanılabilir. Nöbetler benzodiazepinlerle tedavi edilebilir . İntravenöz potasyum klorür gerekebilir, ancak bu , hastalığın ilerleyen dönemlerinde yüksek kan potasyumuna neden olabilir . Diyaliz yararlı görünmüyor.

Tespit etme

Hidroksiklorokin, hastanede yatan kurbanlarda zehirlenme tanısını doğrulamak için plazma veya serumda veya ani veya beklenmedik bir ölüm vakasının adli soruşturmasına yardımcı olmak için tam kanda ölçülebilir. Plazma veya serum konsantrasyonları genellikle tedavi sırasında 0.1-1.6 mg/L ve klinik zehirlenme vakalarında 6-20 mg/L aralığında iken, akut doz aşımı nedeniyle ölümlerde 20-100 mg/L kan seviyeleri gözlenmiştir. .

Etkileşimler

İlaç anne sütüne geçer . Hamilelik sırasında kullanımının gelişmekte olan fetüse zararlı olduğuna dair bir kanıt yoktur ve gebelikte kullanımı kontrendike değildir.

Hidroksiklorokin ve antibiyotik azitromisinin eşzamanlı kullanımı, göğüs ağrısı riskinde artış, konjestif kalp yetmezliği ve kardiyovasküler nedenlerden ölüm gibi bazı ciddi yan etkiler riskini artırıyor gibi görünmektedir . Karaciğer fonksiyonunu değiştiren ilaçların yanı sıra aurotioglukoz (Solganal), simetidin (Tagamet) veya digoksin (Lanoxin) ile kombine edildiğinde dikkatli olunmalıdır . Hidroksiklorokin , ciddi yan etkilerin gelişmesine katkıda bulunabilecek penisilamin plazma konsantrasyonlarını artırabilir . İnsülin ve oral hipoglisemik ajanların hipoglisemik etkilerini arttırır . Derin hipoglisemiyi önlemek için doz değişikliği önerilir . Antasitler hidroksiklorokin emilimini azaltabilir. Hem neostigmin hem de piridostigmin , hidroksiklorokinin etkisini antagonize eder.

Glikoz-6-fosfat dehidrojenaz eksikliği olanlarda hidroksiklorokin ile hemolitik anemi arasında bir bağlantı olabilirken, Afrika kökenlilerde bu risk düşük olabilir.

Spesifik olarak, ABD Gıda ve İlaç Dairesi'nin (FDA) hidroksiklorokin için ilaç etiketi aşağıdaki ilaç etkileşimlerini listeler:

  • Digoksin (burada serum digoksin düzeylerinin artmasına neden olabilir)
  • İnsülin veya diyabet önleyici ilaçlar (burada hipoglisemik tedavinin etkilerini artırabilir)
  • QT aralığını uzatan ilaçlar ve diğer aritmojenik ilaçlar (Hidroksiklorokin, QT aralığını uzattığından ve aynı anda kullanıldığında ciddi anormal kalp ritimlerine (ventriküler aritmiler) neden olma riskini artırabileceğinden )
  • Meflokin ve nöbet eşiğini düşürdüğü bilinen diğer ilaçlar (konvülsiyon eşiğini düşürdüğü bilinen diğer sıtma ilaçları ile birlikte uygulanması konvülsiyon riskini artırabilir)
  • Antiepileptikler (eş zamanlı kullanım antiepileptik aktiviteyi bozabilir)
  • Metotreksat (kombine kullanım araştırılmamıştır ve yan etkilerin sıklığını artırabilir)
  • Siklosporin (birlikte kullanıldığında plazma siklosporin seviyesinin arttığı rapor edilmiştir).

Farmakoloji

farmakokinetik

Hidroksiklorokin benzer olan farmakokinetik için klorokin , hızlı olan, mide-bağırsak böbrekler tarafından emilmesi, büyük bir dağıtım hacmi ve ortadan kaldırılması. Sitokrom P450 enzimleri ( CYP2D6 , 2C8 , 3A4 ve 3A5 ) hidroksiklorokini N- desetilhidroksiklorokin'e metabolize eder. Her iki ajan da CYP2D6 aktivitesini inhibe eder ve bu enzime bağlı diğer ilaçlarla etkileşime girebilir.

farmakodinamik

Antimalaryaller lipofilik zayıf bazlardır ve plazma membranlarından kolayca geçerler . Serbest baz formu, lizozomlarda (asidik sitoplazmik veziküller ) birikir ve daha sonra protonlanır , bu da lizozomlarda kültür ortamından 1000 kata kadar daha yüksek konsantrasyonlarla sonuçlanır. Bu, lizozomun pH'ını dörtten altıya çıkarır. pH'daki değişiklik, lizozomal asidik proteazların inhibisyonuna neden olarak proteoliz etkisinin azalmasına neden olur . Lizozomlardaki daha yüksek pH , birçok immünolojik ve immünolojik olmayan sonuçla birlikte hücre içi işleme, glikosilasyon ve proteinlerin salgılanmasının azalmasına neden olur . Bu etkilerin, nötrofiller tarafından kemotaksis , fagositoz ve süperoksit üretimi gibi azalmış bir bağışıklık hücresi fonksiyonunun nedeni olduğuna inanılmaktadır . Hidroksiklorokin, lipid hücre zarından geçebilen ve tercihen asidik sitoplazmik veziküllerde konsantre olabilen zayıf bir diprotik bazdır. Makrofajlarda veya diğer antijen sunan hücrelerde bu veziküllerin daha yüksek pH'ı, otoantijenik (herhangi bir) peptitlerin , peptit yükleme bölmesindeki sınıf II MHC molekülleri ile ilişkisini ve/veya peptit-MHC kompleksinin daha sonra işlenmesi ve taşınmasını sınırlar. hücre zarı.

Hareket mekanizması

Hidroksiklorokin, antijen sunan hücrelerde lizozomal pH'ı iki mekanizma ile arttırır : Zayıf bir baz olarak bir proton alıcısıdır ve bu kimyasal etkileşim yoluyla lizozimlerde birikmesi intralizozomal pH'ı yükseltir, ancak bu mekanizma hidroksiklorokinin etkisini tam olarak açıklamaz. pH üzerinde. Ek olarak, hidroksiklorokine duyarlı parazitlerde, hemoglobinin endositozuna ve proteolizine müdahale eder ve lizozomal enzimlerin aktivitesini inhibe ederek, tek başına zayıf baz etkisine göre lizozomal pH'ı 2 kattan fazla yükseltir. 2003 yılında, hidroksiklorokinin, ücretli benzeri reseptör (TLR) 9 ailesi reseptörlerinin uyarılmasını engellediği yeni bir mekanizma tarif edilmiştir . TLR'ler, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin aktivasyonu yoluyla inflamatuar yanıtları indükleyen mikrobiyal ürünler için hücresel reseptörlerdir .

Diğer kinolin antimalaryal ilaçlarında olduğu gibi, kininin antimalaryal etki mekanizması tam olarak çözülmemiştir. En çok kabul edilen model hidroklorokinin bazlıdır ve sitotoksik heme agregasyonunu kolaylaştıran hemozoin biyokristalizasyonunun inhibisyonunu içerir . Serbest sitotoksik heme parazitlerde birikir ve ölüme neden olur.

Hidroksiklorokin, çeşitli mekanizmalar yoluyla düşük kan şekeri riskini artırır. Bunlar, insülin hormonunun kandan klirensinin azalması , insülin duyarlılığının artması ve pankreastan insülin salınımının artmasını içerir .

Tarih

Birinci Dünya Savaşı'ndan sonra, Alman hükümeti bir anti-sıtma olarak kinin için alternatifler aradı . Aynı etki mekanizmasına sahip sentetik bir analog olan klorokin , 1934'te Hans Andersag ve Bayer laboratuvarlarındaki çalışma arkadaşları tarafından keşfedildi . Bu, 1947'de sıtmanın profilaktik tedavisi için klinik uygulamaya girmiştir. Araştırmacılar daha sonra üstün özelliklere sahip yapısal analogları keşfetmeye çalıştılar ve bunlardan biri hidroksiklorokindi.

kimyasal sentez

Hidroksiklorokinin ilk sentezi, 1949'da Sterling Drug tarafından dosyalanan bir patentte açıklanmıştır. Son aşamada, 4,7-diklorokinolin , sırasıyla gösterilen kloroketondan yapılmış olan bir birincil amin ile reaksiyona sokulmuştur :

Hidroksiklorokin sentezi.svg

Toplum ve kültür

Genellikle hidroksiklorokin sülfat olarak bilinen bir sülfat tuzu olarak satılmaktadır . Sülfat tuzu formunda 200 mg, saf formun 155 mg'ına eşittir.

Hidroksiklorokinin marka isimleri arasında Plaquenil, Hydroquin, Axemal (Hindistan'da), Dolquine, Quensyl ve Quinoric bulunur.

COVID-19

Bir Dünya Sağlık Örgütü infografik, hidroksiklorokinin COVID-19'dan hastalık veya ölümü önlemediğini belirtti.

Klorokin ve hidroksiklorokin, bazı oto-bağışıklık hastalıklarına karşı da kullanılan sıtma önleyici ilaçlardır . Hidroksiklorokin ile birlikte klorokin , COVID-19 için erken başarısız bir deneysel tedaviydi . Enfeksiyonu önlemede etkili değildirler.

Birkaç ülke başlangıçta COVID-19 ile hastaneye kaldırılan kişilerin tedavisi için klorokin veya hidroksiklorokin kullandı (Mart 2020 itibariyle), ancak ilaç klinik deneyler yoluyla resmi olarak onaylanmadı. Nisan 2020'den Haziran 2020'ye kadar, Amerika Birleşik Devletleri'nde kullanımları için bir acil kullanım izni vardı ve hastalığın potansiyel tedavisi için etiket dışı kullanıldı . 24 Nisan 2020'de FDA, "ciddi kalp ritmi sorunları" riskini öne sürerek, ilacın COVID-19 için "hastane ortamı veya klinik deney dışında" kullanılmasına karşı bir uyarı yayınladı.

Uluslararası Dayanışma denemesi ve UK RECOVERY Denemesinde ciddi COVID-19 hastalığı olan hastanede yatan hastalar için hiçbir faydası olmadığı kanıtlandığında, bunların kullanımı COVID-19 enfeksiyonu için olası bir tedavi olarak geri çekildi . 15 Haziran'da FDA, ilacın COVID-19'a karşı etkili olduğuna veya faydalarının "bilinen ve potansiyel risklere" ağır bastığına "artık inanmanın makul olmadığını" belirterek acil kullanım iznini iptal etti. 2020 sonbaharında Ulusal Sağlık Enstitüleri, klinik bir araştırmanın parçası olmadıkça COVID-19 için hidroksiklorokin kullanımına karşı tavsiyede bulunan tedavi kılavuzları yayınladı .

2021'de hidroksiklorokin, Hindistan'da hafif vakalar için önerilen tedavinin bir parçasıydı.

Referanslar

Dış bağlantılar