B hücresi aktive edici faktör - B-cell activating factor
Aktive edici faktör B-hücresi ( BAFF olarak da bilinir) , tümör nekroz faktörü ligandı ust aile üyesi 13B a, proteinin insanlarda tarafından kodlandığını TNFSF13B geni . BAFF ayrıca B Lenfosit Stimülatörü (BLyS) ve TNF- ve APOL ile ilişkili lökosit eksprese edilmiş ligand (TALL-1) ve Dendritik hücreden türetilmiş TNF-benzeri molekül (CD257 antijeni; farklılaşma kümesi 257) olarak da bilinir .
Yapı ve işlev
BAFF, tümör nekroz faktörü (TNF) ligand ailesine ait bir sitokindir . Bu sitokin, TNFRSF13B /TACI, TNFRSF17 /BCMA ve TNFRSF13C /BAFF-R reseptörleri için bir liganddır . Bu sitokin, B hücresi soy hücrelerinde eksprese edilir ve güçlü bir B hücresi aktivatörü olarak görev yapar. Ayrıca B hücrelerinin çoğalmasında ve farklılaşmasında önemli bir rol oynadığı gösterilmiştir.
BAFF, kalıntı 124'te glikosilasyona uğrayan 285 amino asit uzunluğunda bir peptit glikoproteinidir. Monositler , dendritik hücreler ve kemik iliği stromal hücreleri dahil olmak üzere çeşitli hücre tiplerinde bir zara bağlı tip II transmembran proteini olarak ifade edilir . Transmembran formu, çözünür bir protein fragmanı üreterek membrandan ayrılabilir. BAFF kararlı durum konsantrasyonları, B hücrelerine ve ayrıca BAFF bağlayıcı reseptörlerin ekspresyonuna bağlıdır. BAFF , tümü farklı bağlanma afinitelerine sahip olan BAFF-R (BR3), TACI (zar ötesi aktivatör ve kalsiyum modülatörü ve siklofilin ligand etkileşimcisi) ve BCMA (B-hücresi olgunlaşma antijeni) adlı üç olağandışı tümör nekroz faktörü reseptörünün doğal ligandıdır. onun için. Bu reseptörler esas olarak olgun B lenfositlerinde eksprese edilir ve ekspresyonları B hücresi olgunlaşmasına bağlı olarak değişir (TACI ayrıca T hücrelerinin bir alt kümesinde ve BCMA plazma hücrelerinde bulunur ). BAFF-R, B hücresi gelişimi sırasında pozitif düzenlemede yer alır. TACI, çoğalmayı indükleyen ligand (APRIL) olarak adlandırılan BAFF'a benzer bir protein için afinitesi daha yüksek olduğu için en kötü bağlanır . BCMA, bir ara bağlanma fenotipi gösterir ve BAFF veya APRIL ile değişen derecelerde çalışır. BAFF-R ve BCMA yoluyla sinyal vermek, B lenfositlerini çoğalmaya ve apoptoza karşı koymaya teşvik eder . BAFF'ın bir hetero- veya homotrimer olarak aktif olduğu bilinmesine rağmen (proteinin birincil yapısına bağlı olarak 60-mer'de toplanabilir) tüm bu ligandlar, homotrimerik reseptörlerle etkileşime giren homotrimerler (yani aynı molekülden üçü) olarak hareket eder. .
Etkileşimler
B-hücresi aktive edici faktörün TNFRSF13B , TNFSF13 , TNFRSF13C ve TNFRSF17 ile etkileşime girdiği gösterilmiştir .
BAFF ve BAFF-R arasındaki etkileşim, klasik ve kanonik olmayan NF-κB sinyal yollarını aktive eder. Bu etkileşim, B hücresinin oluşumu ve bakımı için gerekli sinyalleri tetikler, dolayısıyla B hücresinin hayatta kalması için önemlidir.
rekombinant üretim
İnsan BLyS'si E. Coli'de ifade edilmiş ve saflaştırılmıştır. Tasarlanmış bakterilerdeki BLyS proteini, bakterinin toplam protein içeriğinin %50'si kadar olabilir ve bir saflaştırma prosedüründen sonra hala aktivitesini korur.
Klinik önemi
Bir bağışıklık uyarıcı olarak, normal bağışıklığı korumak için BAFF (BLyS, TALL-1) gereklidir. Yetersiz BAFF seviyesi, yeterli immünoglobulin üretmek için B hücrelerini aktive etmede başarısız olacak ve immün yetmezliğe yol açacaktır.
Aşırı BAFF seviyesi anormal derecede yüksek antikor üretimine neden olur, sistemik lupus eritematozus, romatoid artrit ve diğer birçok otoimmün hastalığa neden olur. BAFF'ın aşırı ekspresyonu ayrıca sıtma enfeksiyonuna karşı artan hümoral bağışıklık ile ilişkilidir.
Belimumab (Benlysta), Human Genome Sciences ve GlaxoSmithKline tarafından geliştirilen , Cambridge Antikor Teknolojisi tarafından önemli keşif girdisi olan, B-Lenfosit stimülatörünün (BLyS) biyolojik aktivitesini özel olarak tanıyan ve inhibe eden ve Sistemik Tedavi için klinik deneylerde olan bir monoklonal antikordur . lupus eritematozus ve diğer otoimmün hastalıklar.
BAFF, akut rejeksiyonlu renal transplant biyopsilerinde bulunmuştur ve C4d görünümü ile koreledir . Artan BAFF seviyeleri, alloreaktif B hücresi ve T hücresi bağışıklığını başlatabilir , bu nedenle allogreft reddini destekleyebilir. Daha düşük seviyede BAFF transkriptleri (veya daha yüksek bir çözünür BAFF seviyesi), araştırılan hastalarda donöre özgü antikorlar üretme riskinin daha yüksek olduğunu gösterir. Donöre özgü antikorlar , greftin vasküler endoteline yüksek afinite ile bağlanır ve komplemanı aktive eder . Bu süreç, nötrofil infiltrasyonu, kanama , fibrin birikimi ve trombosit agregasyonu ile sonuçlanır . BAFF-R etkileşimlerini hedeflemek, transplantasyonda yeni terapötik olanaklar sağlayabilir .
BAFF'ın bir füzyon proteini inhibitörü olan Blisibimod , Anthera Pharmaceuticals tarafından , aynı zamanda esas olarak sistemik lupus eritematozus tedavisi için geliştirilmektedir .
BAFF ayrıca gıda ile ilgili iltihaplanmanın yeni bir aracısı olabilir. Atopik hastalara kıyasla atopik olmayan hastalarda daha yüksek BAFF seviyeleri mevcuttur ve BAFF ile IgE arasında herhangi bir korelasyon yoktur, bu da BAFF'ın özellikle IgE aracılı olmayan reaksiyonlarda rol oynayabileceğini düşündürür. Çölyak hastalığı olan hastalarda, glütensiz bir diyetten sonra serum BAFF seviyeleri azalır. Aynı azalma, yakın zamanda tanımlanan “Çölyak Dışı Gluten duyarlılığı”nda (çölyak hastalığının hemen hemen aynı semptomlarını tetikleyen ve görünüşte sağlıklı bireylerin %20'sine kadarını kapsayabilen bir glüten reaksiyonu) mevcut olabilir. BAFF ayrıca spesifik bir insülin indükleyicisidir. direnç ve inflamasyon ile diyabet veya obezite arasında güçlü bir bağlantı olabilir.BAFF organizmaya bir tür tehlike sinyali verir ve genellikle, evrim teorilerine göre, her insan yağ depolamak ve açlıktan kaçınmak için tutumlu genleri aktive ederek tehlikeye tepki verir. BAFF, PAF (Platelet Activating Factor) ile birçok aktiviteyi paylaşır ve her ikisi de gıda reaktivitesinde IgE aracılı olmayan reaksiyonların belirteçleridir.
Referanslar
daha fazla okuma
- Nardelli B, Moore PA, Li Y, Hilbert DM (Temmuz 2002). "B lenfosit uyarıcısı (BLyS): B lenfosit hastalıklarının tedavisi için terapötik bir trikotomi". Lösemi ve Lenfoma . 43 (7): 1367–73. doi : 10.1080/10428190290033297 . PMID 12389615 . S2CID 2521553 .
- Zhou T, Zhang J, Carter R, Kimberly R (2003). "BLyS ve B hücresi otoimmünitesi". Otoimmünitede B Hücre Biyolojisi . Otoimmünitede Güncel Yönergeler . 6 . s. 21–37. doi : 10.1159/000066854 . ISBN'si 978-3-8055-7454-9. PMID 2408045 .
- Stohl W (2005). "BLyS antagonistleri için terapötik bir rol". Lupus . 13 (5): 317–22. doi : 10.1191/0961203304lu1019oa . PMID 15230285 . S2CID 40631500 .
- Quartuccio L, Fabris M, Ferraccioli G (2004). "[B lenfosit stimülatörü (BLyS) ve monositler: romatoid artrite özel bir referansla otoimmün hastalıklarda olası rol]" . Romatizm . 56 (3): 143–6. doi : 10.4081/reumatismo.2004.143 . PMID 15470519 .
- Sutherland AP, Mackay F, Mackay CR (Aralık 2006). "Hedefleme BAFF: otoimmün hastalıklar ve lenfomalar için immünomodülasyon". Farmakoloji ve Terapötik . 112 (3): 774-86. doi : 10.1016/j.pharmthera.2006.06.002 . PMID 16863659 .
- Bossen C, Schneider P (Ekim 2006). "BAFF, APRIL ve reseptörleri: yapı, işlev ve sinyalleşme" (PDF) . İmmünoloji Seminerleri . 18 (5): 263–75. doi : 10.1016/j.smim.2006.04.006 . PMID 16914324 .
- Brink R (Ekim 2006). "BAFF tarafından B hücresinin kendi kendine toleransının düzenlenmesi". İmmünoloji Seminerleri . 18 (5): 276-83. doi : 10.1016/j.smim.2006.04.003 . PMID 16916609 .
- Tangye SG, Bryant VL, Cuss AK, Good KL (Ekim 2006). "BAFF, APRIL ve insan B hücre bozuklukları". İmmünoloji Seminerleri . 18 (5): 305–17. doi : 10.1016/j.smim.2006.04.004 . PMID 16916610 .
- Treml LS, Crowley JE, Cancro MP (Ekim 2006). "BLyS reseptör imzaları, saf ve antijen deneyimli B hücreleri arasındaki homeostatik olarak bağımsız bölmeleri çözer". İmmünoloji Seminerleri . 18 (5): 297–304. doi : 10.1016/j.smim.2006.07.001 . PMID 16919470 .
- Woodland RT, Schmidt MR, Thompson CB (Ekim 2006). "BLyS ve B hücre homeostazı". İmmünoloji Seminerleri . 18 (5): 318–26. doi : 10.1016/j.smim.2006.06.001 . PMID 16931037 .
- Kalled SL (Ekim 2006). "BAFF/BR3 ekseninin B hücresinin hayatta kalması, germinal merkez bakımı ve antikor üretimi üzerindeki etkisi". İmmünoloji Seminerleri . 18 (5): 290–6. doi : 10.1016/j.smim.2006.06.002 . PMID 16931038 .
- Mackay F, Leung H (Ekim 2006). "BAFF/APRIL sisteminin T hücre fonksiyonu üzerindeki rolü". İmmünoloji Seminerleri . 18 (5): 284–9. doi : 10.1016/j.smim.2006.04.005 . PMID 16931039 .
- Bosello S, Pers JO, Rochas C, Devauchelle V, De Santis M, Daridon C, Saraux A, Ferraccioli GF, Youinou P (2007). "BAFF ve romatizmal otoimmün bozukluklar: hastalık yönetimi ve tedavisi için çıkarımlar". Uluslararası İmmünopatoloji ve Farmakoloji Dergisi . 20 (1): 1–8. doi : 10.1177/039463200702000101 . PMID 17346422 . S2CID 46295467 .
- Mukhopadhyay A, Ni J, Zhai Y, Yu GL, Aggarwal BB (Haziran 1999). "Yeni bir sitokinin tanımlanması ve karakterizasyonu, THANK, apoptozu, nükleer faktör-kappaB'yi ve c-Jun NH2-terminal kinazı aktive eden bir TNF homologu" . Biyolojik Kimya Dergisi . 274 (23): 15978-81. doi : 10.1074/jbc.274.23.15978 . PMID 10347144 .
- Moore PA, Belvedere O, Orr A, Pieri K, LaFleur DW, Feng P, Soppet D, Charters M, Gentz R, Parmelee D, Li Y, Galperina O, Giri J, Roschke V, Nardelli B, Carrell J, Sosnovtseva S , Greenfield W, Ruben SM, Olsen HS, Fikes J, Hilbert DM (Temmuz 1999). "BLyS: tümör nekroz faktörü ailesinin üyesi ve B lenfosit uyarıcısı". Bilim . 285 (5425): 260–3. doi : 10.1126/science.285.5425.260 . PMID 10398604 .
- Tribouley C, Wallroth M, Chan V, Paliard X, Fang E, Lamson G, Pot D, Escobedo J, Williams LT (Aralık 1999). "Antijen sunan hücreler üzerinde ifade edilen TNF ailesinin yeni bir üyesinin karakterizasyonu". Biyolojik Kimya . 380 (12): 1443–7. doi : 10.1515/BC.1999.186 . PMID 10661873 . S2CID 26187605 .
- Gross JA, Johnston J, Mudri S, Enselman R, Dillon SR, Madden K, Xu W, Parrish-Novak J, Foster D, Lofton-Day C, Moore M, Littau A, Grossman A, Haugen H, Foley K, Blumberg H, Harrison K, Kindsvogel W, Clegg CH (Nisan 2000). "TACI ve BCMA, B-hücresi otoimmün hastalığında rol oynayan bir TNF homologu için reseptörlerdir". Doğa . 404 (6781): 995-9. Bibcode : 2000Natur.404..995G . doi : 10.1038/35010115 . PMID 10801128 . S2CID 4323357 .
- Shu HB, Johnson H (Ağustos 2000). "B hücresi olgunlaşma proteini, tümör nekroz faktörü aile üyesi TALL-1 için bir reseptördür" . Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri . 97 (16): 9156-61. Bibcode : 2000PNAS...97.9156S . doi : 10.1073/pnas.160213497 . PMC 16838 . PMID 10908663 .
Dış bağlantılar
- ABD Ulusal Tıp Kütüphanesinde B-Hücresi+Etkinleştirici+Faktörü Tıbbi Konu Başlıkları (MeSH)
- UCSC Genom Tarayıcısında insan DTL genom konumu ve DTL gen ayrıntıları sayfası .
- UCSC Genom Tarayıcısında insan TNFSF13B genom konumu ve TNFSF13B gen ayrıntıları sayfası .