Bcl-2 - Bcl-2

BCL2
BCL-2 insan.png
Mevcut yapılar
PDB Ortologtur arama: PDBe RCSB
tanımlayıcılar
takma adlar BCL2 , Bcl-2, PPP1R50, B-hücresi KLL/lenfoma 2, apoptoz düzenleyici, BCL2 apoptoz düzenleyici, Genler, bcl-2
Harici kimlikler OMIM : 151430 MGI : 88138 HomoloGene : 527 GeneCards : BCL2
ortologlar
Türler İnsan Fare
Entrika
Topluluk
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_000633
NM_000657

NM_009741
NM_177410

RefSeq (protein)

NP_000624
NP_000648

NP_033871
NP_803129

Konum (UCSC) Chr 18: 63.12 – 63.32 Mb Chr 1: 106.54 – 106.71 Mb
PubMed'de arama
Vikiveri
İnsan Görüntüle/Düzenle Fareyi Görüntüle/Düzenle

Bcl-2 ( B-hücreli lenfoma 2 insanlarda kodlanan), BCL2 gen , kurucu üyesidir Bcl-2 ailesine ait düzenleyici protein , hücre ölümünü (düzenleyen apoptoz ya da önleyici (anti-apoptotik) ile), ya da indükleyici (pro-apoptotik) apoptoz. Herhangi bir organizmada tanımlanan ilk apoptoz düzenleyiciydi.

Bcl-2 , foliküler lenfomalarda kromozom 14 ve 18'i içeren kromozomal translokasyonlarda başlangıçta açıklanan bir dizi proteinin ikinci üyesi olduğu için adını B hücreli lenfoma 2'den alır . Ortologlar ( farelerde Bcl2 gibi ), eksiksiz genom verilerinin mevcut olduğu çok sayıda memelide tanımlanmıştır .

Gibi BCl3 , BCL5, BCL6 , BCL7A, BCL9 ve BCL10 , bu klinik öneme sahip lenfoma .

izoformlar

Bcl-2'nin iki izoformu , İzoform 1 ve İzoform 2, benzer bir kıvrım sergiler. Bununla birlikte, bu izoformların BAD ve BAK proteinlerine bağlanma yeteneğinin yanı sıra bağlanma oluğunun yapısal topolojisi ve elektrostatik potansiyeli ile ilgili sonuçlar, iki izoform için antiapoptotik aktivitede farklılıklar olduğunu göstermektedir .

Normal fizyolojik fonksiyon

BCL-2, mitokondrinin dış zarında lokalizedir, burada hücresel hayatta kalmanın desteklenmesinde ve pro-apoptotik proteinlerin hareketlerinin engellenmesinde önemli bir rol oynar. Bax ve Bak dahil olmak üzere BCL-2 ailesindeki pro-apoptotik proteinler , apoptoz kaskadında önemli sinyaller olan sitokrom C ve ROS'un geçirgenliğini ve salınımını teşvik etmek için normalde mitokondriyal zar üzerinde hareket eder . Bu pro-apoptotik proteinler sırayla sadece BH3 proteinleri tarafından aktive edilir ve BCL-2 ve onun ilgili BCL-Xl fonksiyonu tarafından inhibe edilir .

BCL-2'nin araştırılmakta olan ek kanonik olmayan rolleri vardır. BCL-2'nin mitokondriyal dinamikleri düzenlediği bilinmektedir ve mitokondriyal füzyon ve fisyonun düzenlenmesinde rol oynar. Ek olarak, pankreas beta hücrelerinde, BCL-2 ve BCL-Xl'in metabolik aktivitenin ve insülin sekresyonunun kontrol edilmesinde rol oynadığı, BCL-2/Xl'nin inhibisyonunun artan metabolik aktivite ve aynı zamanda ek ROS üretimi gösterdiği bilinmektedir; bu, yüksek talep koşullarında koruyucu bir metabolik etkiye sahip olduğunu gösterir.

Hastalıktaki rolü

Bcl-2 geni ile hasar, bir dizi bir nedeni olarak tanımlanmıştır kanser de dahil olmak üzere, melanom , meme , prostat , kronik lenfositik lösemi , ve akciğer kanseri ve olası bir nedeni , şizofreni ve otoimmünite . Aynı zamanda kanser tedavilerine direnç nedenidir.

Yengeç Burcu

Kanser, hücre büyümesi ve hücre ölümü arasındaki homeostatik dengede bir bozukluk olarak görülebilir . Anti-apoptotik genlerin aşırı ekspresyonu ve pro-apoptotik genlerin yetersiz ekspresyonu, kanserin özelliği olan hücre ölümünün olmamasına neden olabilir. Bir örnek lenfomalarda görülebilir . Anti-apoptotik Bcl-2 proteininin lenfositlerde aşırı ekspresyonu tek başına kansere neden olmaz. Ancak Bcl-2 ve proto-onkogen myc'nin eşzamanlı aşırı ekspresyonu, lenfoma dahil agresif B hücreli maligniteler üretebilir . İçinde foliküler lenfoma , bir kromozom translokasyonu yaygın on dördüncü ve on sekizinci arasında meydana gelen kromozom - t (14; 18) - yanında kromozom 18 Bcl-2 geni yerleştirir immünoglobulin Bu füzyon geni deregüle kromozom 14 ağır zincir gen aşırı yüksek Bcl-2 seviyelerinin transkripsiyonuna yol açar. Bu, bu hücrelerin apoptoz eğilimini azaltır. Bcl-2 ekspresyonu, küçük hücreli akciğer kanserinde sık görülür ve bir çalışmada vakaların %76'sını oluşturur.

Oto-bağışıklık hastalıkları

Apoptoz, bağışıklık sisteminin düzenlenmesinde aktif rol oynar. Fonksiyonel olduğunda, hem merkezi hem de periferik tolerans yoluyla kendi antijenlerine karşı immün yanıtsızlığa neden olabilir . Kusurlu apoptoz durumunda, otoimmün hastalıkların etiyolojik yönlerine katkıda bulunabilir. Otoimmün hastalık tip 1 diyabet , anormal T hücre AICD'sine ve kusurlu periferik toleransa yol açan kusurlu apoptozdan kaynaklanabilir . Bu sebepten dendritik hücreler , bağışıklık sisteminin en önemli olan antijen sunan hücreler , onların aktivitesi sıkıca böyle apoptoz gibi mekanizmalar tarafından düzenlenmelidir. Araştırmacılar, Bim -/- olan dendritik hücreler içeren , bu nedenle etkili apoptozu indükleyemeyen farelerin , normal dendritik hücrelere sahip olanlardan daha fazla otoimmün hastalıklardan muzdarip olduğunu bulmuşlardır . Diğer çalışmalar, dendritik hücre ömrünün kısmen anti-apoptotik Bcl-2'ye bağlı bir zamanlayıcı tarafından kontrol edilebileceğini göstermiştir.

Başka

Apoptoz, çeşitli hastalıkların düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Örneğin şizofreni, pro- ve anti-apoptotik faktörlerin anormal oranının patogeneze katkıda bulunabileceği bir psikiyatrik bozukluktur. Bazı kanıtlar bunun anormal Bcl-2 ekspresyonundan ve artan kaspaz-3 ekspresyonundan kaynaklanabileceğini düşündürmektedir .

Teşhis kullanımı

Bcl-2'ye karşı antikorlar , antijeni içeren hücreleri tanımlamak için immünohistokimya ile kullanılabilir . Sağlıklı dokuda bu antikorlar, manto bölgesindeki B hücreleri ve bazı T hücreleri ile reaksiyona girer . Bununla birlikte, diğer birçok kanser türünde olduğu gibi foliküler lenfomada da pozitif hücreler önemli ölçüde artar . Bazı durumlarda biyopsilerde Bcl-2 boyanmasının varlığı veya yokluğu hastanın prognozu veya nüks olasılığı açısından önemli olabilir .

Hedefe yönelik tedaviler

Geliştirilmekte olan veya şu anda klinikte olan hedefli ve seçici Bcl-2 inhibitörleri şunları içerir:

Oblimersen

Bir antisens oligonükleotid ilacı olan oblimersen (G3139), Genta Incorporated tarafından Bcl-2'yi hedeflemek için geliştirildi . Bir antisens DNA veya RNA zinciri, kodlamayan ve kodlama zincirini (sırasıyla RNA veya protein üretmek için şablon olan) tamamlayıcıdır. Bir antisens ilaç , mRNA ile hibritleşen ve mRNA'yı inaktive eden, proteinin oluşmasını engelleyen kısa bir RNA dizisidir .

İnsan lenfoma hücre proliferasyonu (t(14;18) translokasyonu ile) , Bcl-2 mRNA'nın başlangıç kodon bölgesinde hedeflenen antisens RNA tarafından inhibe edilebilir . In vitro çalışmalar, Bcl-2 mRNA'nın ilk 6 kodonunu tamamlayıcı olan Genasense'nin tanımlanmasına yol açtı.

Bunlar, lenfoma için Faz I/II denemelerinde başarılı sonuçlar gösterdi. 2004 yılında büyük bir Faz III denemesi başlatıldı. 2016 itibariyle, ilaç onaylanmadı ve geliştiricisi işsiz kaldı.

ABT-737 ve navitoklaks (ABT-263)

2000'lerin ortalarında Abbott Laboratories , ABT-737 olarak bilinen yeni bir Bcl-2, Bcl-xL ve Bcl-w inhibitörü geliştirdi . Bu bileşik, bu Bcl-2 ailesi proteinlerini hedefleyen, ancak A1 veya Mcl-1'i hedef almayan bir grup BH3 mimetik küçük molekül inhibitörlerinin (SMI) parçasıdır. ABT-737, Bcl-2, Bcl-xL ve Bcl-w için daha yüksek afinitesi göz önüne alındığında, önceki BCL-2 inhibitörlerinden üstündür. In vitro çalışmalar, B hücreli maligniteleri olan hastalardan alınan birincil hücrelerin ABT-737'ye duyarlı olduğunu göstermiştir. ABT-737 doğrudan apoptozu indüklemez; apoptotik sinyallerin etkilerini arttırır ve küçük hücreli akciğer karsinomu ve lenfoma hatlarındaki hücrelerin tek ajan-mekanizma bazlı öldürülmesine neden olur.

Hayvan modellerinde, hayatta kalmayı iyileştirir, tümör gerilemesine neden olur ve yüksek oranda fareyi tedavi eder. Hasta ksenograftlarının kullanıldığı klinik öncesi çalışmalarda , ABT-737, lenfoma ve diğer kan kanserlerinin tedavisinde etkinlik göstermiştir. ABT-737, olumsuz farmakolojik özellikleri nedeniyle klinik deneyler için uygun değildir, oral olarak biyoyararlı türevi navitoklaks (ABT-263), küçük hücreli akciğer kanseri (SCLC) hücre hatları üzerinde benzer aktiviteye sahiptir ve klinik deneylere girmiştir. Navitoclax klinik tepkileri umut verici iken, mekanik bir doz sınırlayıcı thrombocytopoenia bağlı Bcl-xL inhibisyonuna tedavi altındaki hastalarda gözlendi trombositler .

Venetoklaks (ABT-199)

Nedeniyle Bcl-xL inhibisyonunun bir sonucu olarak navitoclax bir trombositopeni doz sınırlayıcı Abbvie başarılı bir şekilde son derece seçici bir inhibitörü gelişmiş venetoclax Bcl-2 inhibe eden (ABT-199), ama Bcl-xL veya Bcl-W. Klinik deneyler, Bcl-2 proteininin işlevini bloke etmek için tasarlanmış bir BH3-mimetik ilaç olan venetoclax'ın kronik lenfositik lösemili (KLL) hastalardaki etkilerini inceledi . İyi yanıtlar bildirilmiştir ve trombositopeni artık gözlenmemiştir. Aralık 2015'te bir faz 3 denemesi başladı. Nisan 2016'da ABD FDA tarafından 17-p delesyonu ile ilişkili KLL için ikinci basamak tedavi olarak onaylandı . Bu, bir BCL-2 inhibitörünün ilk FDA onayıydı. Haziran 2018'de FDA, ikinci basamak tedavi olarak, 17p delesyonu olsun veya olmasın, KLL veya küçük lenfositik lenfomalı herkes için onayını genişletti.

Etkileşimler

Söz konusu olan sinyal transdüksiyon yollarının genel apoptoz .

Bcl-2'nin aşağıdakilerle etkileşime girdiği gösterilmiştir :

Ayrıca bakınız

Referanslar

Dış bağlantılar