flusitozin - Flucytosine

flusitozin
5-Florositozin.svg
Flucytosine-3D-balls.png
Klinik veriler
Ticari isimler Ancobon, Ancotil, Cytoflu, diğerleri
AHFS / Drugs.com Monografi
MedlinePlus a601132
Hamilelik
kategorisi

Yönetim yolları		 Ağız yoluyla , intravenöz
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
Farmakokinetik veriler
biyoyararlanım %75 ila %90 (ağızdan)
Protein bağlama %2,9 ila %4
Metabolizma minimal, GI yolunda
Eliminasyon yarı ömrü 2.4 ila 4.8 saat
Boşaltım böbrek (%90)
tanımlayıcılar
  • 4-amino-5-floro-1,2-dihidropirimidin-2-on
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
İlaç Bankası
Kimyasal Örümcek
ÜNİİ
fıçı
chebi
CHEMBL
CompTox Panosu ( EPA )
ECHA Bilgi Kartı 100.016.336 Bunu Vikiveri'de düzenleyin
Kimyasal ve fiziksel veriler
formül C 4 H 4 F N 3 O
Molar kütle 129.094  g·mol -1
3B model ( JSmol )
Erime noktası 295 - 297 °C (563 - 567 °F) (dec.)
  • FC=1\C=N/C(=O)NC=1N
  • InChI=1S/C4H4FN3O/c5-2-1-7-4(9)8-3(2)6/h1H,(H3,6,7,8,9) KontrolY
  • Anahtar:XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N KontrolY
  (Doğrulayın)

5- florositozin ( 5-FC ) olarak da bilinen flusitozin , mantar önleyici bir ilaçtır . Özellikle ciddi Candida enfeksiyonları ve kriptokokoz için amfoterisin B ile birlikte kullanılır . Kromomikoz için tek başına veya diğer mantar önleyicilerle birlikte kullanılabilir . Flusitozin ağız yoluyla ve damar içine enjeksiyon yoluyla kullanılır .

Yaygın yan etkiler arasında kemik iliği baskılanması , iştahsızlık, ishal , kusma ve psikoz bulunur . Anafilaksi ve diğer alerjik reaksiyonlar bazen meydana gelir. Hamilelikte kullanımının bebek için güvenli olup olmadığı açık değildir . Flusitozin, florlu pirimidin analogu ilaç ailesindendir. Mantarın içinde protein yapma yeteneğini bozan fluorourasil'e dönüştürülerek çalışır .

Flusitozin ilk olarak 1957 yılında yapılmıştır. Dünya Sağlık Örgütü'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır . 2016 itibariyle, Amerika Birleşik Devletleri'nde ilaç tedavisi günde yaklaşık 2.000 ABD Doları iken, Birleşik Krallık'ta günde yaklaşık 22 ABD Dolarıdır. Gelişmekte olan dünyanın çoğunda mevcut değildir .

Tıbbi kullanımlar

Flusitozin ağız yoluyla, duyarlı Candida veya Cryptococcus neoformans suşlarının neden olduğu ciddi enfeksiyonların tedavisinde kullanılır . Duyarlı suşlar enfeksiyona neden oluyorsa , kromomikoz (kromoblastomikoz) tedavisinde de kullanılabilir . Flusitozin, nispeten zayıf antifungal etkileri ve hızlı direnç gelişimi nedeniyle yaşamı tehdit eden mantar enfeksiyonlarında tek ajan olarak değil, amfoterisin B ve/veya flukonazol veya itrakonazol gibi azol antifungalleri ile kombinasyon halinde kullanılmalıdır . Kandidal sistit gibi küçük enfeksiyonlar tek başına flusitozin ile tedavi edilebilir. Bazı ülkelerde, bir haftadan uzun olmayan yavaş intravenöz infüzyonlarla tedavi, özellikle hastalık yaşamı tehdit ediyorsa, bir tedavi seçeneğidir.

Bağışıklığı baskılanmış kişilerde ciddi mantar enfeksiyonları ortaya çıkabilir. Bu kişiler flusitozin de dahil olmak üzere kombinasyon tedavisinden yarar sağlar, ancak özellikle amfoterisin B ile kombinasyon tedavisinin yan etkilerinin görülme sıklığı daha yüksek olabilir.

Hamilelik ve emzirme

Hayvan modellerinde (sıçanlarda), flusitozinin teratojenik olduğu bulunmuştur . Yeterli insan verisi mevcut değil. Hamile kadınlara flusitozin, ancak potansiyel faydaların fetüse yönelik potansiyel zararı aşması durumunda verilmelidir.

Flusitozinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Çocuğa yönelik potansiyel risk göz önüne alındığında, hasta flusitozin tedavisi sırasında emzirmemelidir .

Çocuklar

18 yaşın altındaki hastalarda etkinlik ve güvenlik belirlenmemiştir.

Yan etkiler

  • Kemik iliği fonksiyonunu bozan ilaçlarla (örn. sitostatikler ) tedavi edilen hastalar dikkatli bir şekilde tedavi edilmelidir. Kan hücresi sayımı çok sık yapılmalıdır.
  • Böbrek hastalığı olan hastalar, flusitozini dikkatli ve azaltılmış dozlarda almalıdır. Uygun dozlama için yönergeler mevcuttur. Bu hastalarda serum düzeyi tayini zorunludur.
  • Flusitozin alan tüm hastalar sıkı tıbbi gözetim altında olmalıdır.
  • Tedavi sırasında sıklıkla hematolojik , böbrek ve karaciğer fonksiyon çalışmaları yapılmalıdır (başlangıçta her gün, tedavinin geri kalanında haftada iki kez).
  • Önceden kemik iliği depresyonu ve karaciğer bozukluğu olan hastalar dikkatle tedavi edilmelidir.
  • Kemik iliği ve gastrointestinal doku üzerinde antiproliferatif etkiler: İlacın hızlı çoğalan dokuları tercih etmesi nedeniyle, kemik iliği depresyonu ( anemi , lökopeni , pansitopeni ve hatta nadiren agranülositoz ) oluşabilir. Aplastik anemi de görülmüştür. Kemik iliği toksisitesi geri döndürülemez olabilir ve özellikle bağışıklığı baskılanmış hastalarda ölüme neden olabilir. GI toksisitesi şiddetli veya nadiren ölümcül olabilir ve anoreksi, karında şişkinlik, karın ağrısı , ishal , ağız kuruluğu, duodenum ülseri , GI kanaması, bulantı, kusma ve ülseratif kolitten oluşur .
  • Karaciğer fonksiyonu: Karaciğer enzimlerinde ve bilirubinde yükselmeler , karaciğer fonksiyon bozukluğu, sarılık ve bir hastada karaciğer nekrozu görülmüştür. Bazı ölümcül vakalar bildirilmiştir; ancak, vakaların çoğu geri döndürülebilirdi.
  • Böbrek fonksiyonu: Artan BUN ve serum kreatinin kaydedilmiştir. Kristalüri (idrarda kristal oluşumu ve atılım) ve akut böbrek hasarı da görülmüştür.
  • Olumsuz merkezi sinir sistemi etkileri sık görülür ve konfüzyon, halüsinasyonlar , psikoz , ataksi , işitme kaybı , baş ağrısı, parestezi , parkinsonizm , periferik nöropati , vertigo ve sedasyonu içerir.
  • Cilt reaksiyonları: Döküntü, kaşıntı ve ışığa duyarlılık fark edilmiştir. Toksik epidermal nekroliz ( Lyell sendromu ) ile de karşılaşılabilir ve yaşamı tehdit edici olabilir.
  • Anafilaksi : Bazen yaygın eritem, kaşıntı, konjonktival enjeksiyon, ateş, karın ağrısı, ödem, hipotansiyon ve bronkospastik reaksiyonlardan oluşan anafilaksi vakaları görülür.

Flusitozinin bir insan kanserojen olup olmadığı bilinmemektedir . Flusitozinin metabolizasyonundan kaynaklanan kolonda bilinen bir kanserojen olan 5-florourasil kalıntıları bulunduğundan bu sorun gündeme gelmiştir .

Etkileşimler

Flusitozin, amfoterisin B'nin toksisitesini artırabilir ve bunun tersi de olabilir, ancak kombinasyon hayat kurtarıcı olabilir ve gerektiğinde kullanılmalıdır (örneğin, kriptokokal menenjit). Sitostatik sitarabin , flusitozinin antimikotik aktivitesini inhibe eder.

aşırı doz

Flusitozin yakın tıbbi gözetim altında kullanıldığı için semptomlar ve şiddetleri bilinmemektedir, ancak kemik iliği , gastrointestinal sistem, karaciğer ve böbrek fonksiyonu üzerinde genellikle karşılaşılan yan etkilerin fazla olması beklenmektedir . Güçlü hidrasyon ve hemodiyaliz , ilacın vücuttan atılmasında yardımcı olabilir. Hemodiyaliz özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda faydalıdır.

Farmakoloji

Eylem mekanizmaları

İki ana etki mekanizması açıklanmıştır:

  • Flusitozin intrafungal olarak sitostatik fluorourasil'e dönüştürülür, bu daha sonraki aktivasyon adımlarından geçer ve son olarak RNA biyosentezi ile 5-fluorouridinetrifosfat olarak etkileşime girerek bazı temel proteinlerin oluşumunu bozar.
  • Flusitozin ayrıca mantar DNA sentezini engelleyen 5-florodeoksiüridinmonofosfata dönüşüme uğrar.

Duyarlı mantarların spektrumu ve direnç

Flusitozin, bazı Candida ve Cryptococcus suşlarına karşı in vitro ve in vivo olarak aktiftir . Sınırlı çalışmalar, flusitozinin Sporothrix , Aspergillus , Cladosporium , Exophiala ve Phialophora ile enfeksiyonlara karşı değerli olabileceğini göstermektedir . Direnç, daha önce tedavi görmemiş hastalarda ve flusitozin ile mevcut tedavi altında da oldukça yaygın olarak görülmektedir. Farklı Candida suşlarında, hastalardan elde edilen tüm örneklerin %1 ila %50'sinde direncin meydana geldiği kaydedilmiştir.

Farmakokinetik veriler

Flusitozin gastrointestinal sistemden iyi emilir (%75-90) . Yemeklerle birlikte alınması emilimini yavaşlatır, ancak emilen miktarı azaltmaz. 2 gramlık bir oral dozu takiben, yaklaşık 6 saat sonra pik serum seviyelerine ulaşılır. Devam eden tedavi ile doruk seviyeye ulaşma süresi azalır. 4 gün sonra pik seviyeleri 2 saat sonra ölçülür. İlaç böbrek yoluyla elimine edilir. Normal hastalarda flusitozinin 2.5 ila 6 saatlik bir yarı ömre sahip olduğu bildirilmiştir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda daha yüksek serum seviyeleri görülür ve ilaç birikme eğilimindedir. İlaç esas olarak idrarda değişmeden atılır (oral dozun %90'ı) ve sadece eser miktarda metabolize olur ve dışkıyla atılır. Terapötik serum seviyeleri 25 ila 100 μg/ml arasındadır. 100 μg'yi aşan serum seviyeleri, daha yüksek yan etki insidansı ile ilişkilidir. Serum seviyelerinin periyodik ölçümleri tüm hastalar için tavsiye edilir ve böbrek hasarı olan hastalarda zorunludur.

ekonomi

ABD'de jenerik, patent dışı bir ilaç olmasına rağmen, Ocak 2016 itibariyle, FDA onaylı yalnızca bir ilaç tedarikçisi, Valeant Pharmaceuticals vardı . Bu tekel nedeniyle, 250 mg tablet başına maliyet, 75 kg yetişkin (165 pound) bir yetişkin için günlük ~2110$/gün tedavi maliyeti için tablet başına 70.46$ ve Aralık 2015 itibariyle iki haftalık bir tedavi kursu için 29.591$ olmuştur. Flusitozin maliyeti, Meda AB Pharmaceuticals aracılığıyla ABD'de Birleşik Krallık ve Avrupa'dakinden 100 kat daha yüksektir . Flusitozin tabletleri Hindistan'da Jolly Healthcare Pvt aracılığıyla tablet başına 2,00 ABD Doları karşılığında mevcuttur. Ltd. ve 100 tabletlik ambalajlarda mevcuttur.

Diğer hayvanlar

İsviçre gibi bazı ülkelerde flusitozin, insanlarda olduğu gibi aynı endikasyonlar için kedileri, köpekleri ve kuşları (çoğu durumda amfoterisin B ile birlikte) tedavi etmek için ruhsatlandırılmıştır.

Referanslar

Dış bağlantılar

  • "Flusitozin" . İlaç Bilgi Portalı . ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.