İmmünojenik hücre ölümü - Immunogenic cell death
İmmünojenik hücre ölümü herhangi bir türüdür hücre ölümü bir eliciting bağışıklık tepkisini . Hem kaza sonucu hücre ölümü hem de düzenlenmiş hücre ölümü, bağışıklık tepkisi ile sonuçlanabilir. İmmünojenik hücre ölümü , herhangi bir yanıt ortaya çıkarmayan veya hatta bağışıklık toleransına aracılık etmeyen hücre ölümü biçimleriyle ( apoptoz , otofaji veya diğerleri) zıttır .
'İmmünojenik hücre ölümü' adı ayrıca endoplazmik retikuluma stres sonrası bir bağışıklık tepkisi başlatan belirli bir tür düzenlenmiş hücre ölümü için de kullanılır.
İmmünojenik hücre ölümü türleri
İmmünojenik hücre ölümü tipleri, ölüm olayına kadar, ölüm sırasında ve sonrasında moleküler mekanizmalara göre ayrılır. İmmünojenisite , spesifik bir hücre ölüm belirlenir antijenler ve yardımcı madde işlemi sırasında salınan.
Kaza sonucu hücre ölümü
Kaza sonucu hücre ölümü, bir hücrenin onarım kapasitesini aşan fiziksel, kimyasal veya mekanik hasarının sonucudur. Bu, membran bütünlüğünün kaybına yol açan kontrol edilemeyen bir süreçtir . Sonuç, bir bağışıklık tepkisine aracılık edebilen hücre içi bileşenlerin dökülmesidir.
İmmünojenik hücre ölümü veya ICD
ICD veya immünojenik apoptoz, immün yanıtın düzenlenmiş bir aktivasyonu ile sonuçlanan bir hücre ölümü şeklidir. Bu hücre ölümü, membran bütünlüğünü koruyan apoptotik morfoloji ile karakterize edilir. Endoplazmik retikulum (ER) stresi genellikle yüksek reaktif oksijen türleri (ROS) üretimi ile ICD'ye neden olan bir ajan olarak kabul edilir . İki grup ICD indükleyici tanınır. Tip I indükleyiciler, yalnızca DNA veya kromatin bakım aparatını veya membran bileşenlerini hedef alan tali hasar olarak ER'de strese neden olur . Tip II indükleyiciler, özellikle ER'yi hedefler. ICD, antrasiklinler , oksaliplatin ve bortezomib gibi bazı sitostatik ajanlar veya radyoterapi ve fotodinamik terapi (PDT) tarafından indüklenir . Bazı virüsler ICD'nin biyolojik nedenleri arasında sıralanabilir. Enfekte hücrelerin immünojenik ölümünün enfeksiyöz ajana immün yanıtı indüklemesi gibi , kanser hücrelerinin immünojenik ölümü de dendritik hücrelerin (DC'ler) aktivasyonu ve bunun sonucunda spesifik T hücresi yanıtının aktivasyonu yoluyla etkili bir antitümör immün yanıtı indükleyebilir . Bu etki antitümör tedavisinde kullanılır.
ICD, hasarla ilişkili moleküler paternlerin ( DAMP'ler ) salgılanması ile karakterize edilir . ICD sırasında hücre yüzeyine maruz kalan en önemli üç DAMP vardır. Normalde endoplazmik retikulumun lümeninde bulunan DAMP moleküllerinden biri olan Calreticulin (CRT), ölmekte olan hücrenin yüzeyine immünojenik ölümün indüklenmesinden sonra yer değiştirir. Orada profesyonel fagositler için bir "beni ye" sinyali olarak işlev görür . Yüzeye maruz kalan diğer önemli DAMP'ler, stres koşulları altında da plazma zarına yer değiştiren HSP70 ve HSP90 gibi ısı şoku proteinleridir (HSP'ler) . Hücre yüzeyinde, CD91 ve CD40 gibi antijen sunan hücre (APC) yüzey reseptörlerinin sayısı ile etkileşimlerine dayanan bir immünostimülatör etkisi vardır ve ayrıca tümör hücrelerinden türetilen antijenlerin MHC sınıf I molekülü üzerinde çapraz sunumunu kolaylaştırır , bu da daha sonra yol açar. CD8+ T hücre yanıtı. ICD için karakteristik olan diğer önemli DAMP'ler, salgılanan HMGB1 ve ATP'dir . HMGB1, geç ICD'nin bir belirteci olarak kabul edilir ve dendritik hücreler tarafından antijenlerin optimal sunumu için hücre dışı boşluğa salınması gerekli gibi görünmektedir. APC'lerde eksprese edilen Toll-like reseptörler (TLR) 2 ve 4 gibi birkaç patern tanıma reseptörüne (PRR'ler) bağlanır . İmmünojenik hücre ölümü sırasında salınan ATP, salgılandığında fagositler için bir "beni bul" sinyali olarak işlev görür ve onların ICD bölgesine çekilmesini sağlar. Ayrıca ATP'nin hedef hücrelerdeki purinerjik reseptörlere bağlanması, inflamatuar aktivasyon yoluyla immünostimülatör etkiye sahiptir . ICD sırasında ortaya çıkan DNA ve RNA molekülleri aktive TLR3 ve CGAS ölen hücre içinde ve fagositlerle hem de yanıt.
ICD'nin antitümör tedavisinde kullanılması kavramı, yukarıda bahsedilen ve anti-tümör aşılama stratejileri potansiyeli olan bazı indükleyicilerin tanımlanmasıyla şekillenmeye başlamıştır. ICD indükleyicilerinin tek başına veya diğer antikanser tedavileri ( hedefli tedaviler , immünoterapiler ) ile kombinasyon halinde kullanımı, fare kanser modellerinde etkili olmuştur ve klinikte test edilmektedir.
nekroptoz
Bir bağışıklık tepkisini indükleyen bir başka düzenlenmiş hücre ölümü türü nekroptozdur . Nekroptoz, nekrotik morfoloji ile karakterizedir. Bu tip hücre ölümü, ölüm veya hasar reseptörleri tarafından tespit edilen hücre dışı ve hücre içi mikrotravmalar tarafından indüklenir. Örneğin, FAS , TNFR1 ve örüntü tanıma reseptörleri nekroptozu başlatabilir. Bu aktivasyon indükleyicileri, reseptörle etkileşime giren serin/treonin-protein kinaz 3 (RIPK3) ve psödokinaz (MLKL) gibi karışık soy kinaz alanı üzerinde birleşir. Bu proteinlerin sıralı aktivasyonu, membran geçirgenleşmesine yol açar.
piroptoz
Piroptoz , nekrotik bir morfoloji ve hücresel içerik dökülmesi sergileyen, düzenlenmiş hücre ölümünün farklı bir türüdür. Bu tip hücre ölümü en yaygın olarak Salmonella , Francisella veya Legionella ile enfeksiyon gibi mikrobiyal patojen enfeksiyonuna yanıt olarak indüklenir . Miyokard enfarktüsü sırasında üretilenler gibi konakçı faktörleri de piroptozu indükleyebilir. Patojenle ilişkili moleküler modeller (PAMP'ler) olarak adlandırılan bakteriyel metabolitlerin veya yapıların sitozolik varlığı, piroptotik yanıtı başlatır. Bazı üyeleri tarafından bu PAMP'lerin tespiti Nod benzeri reseptör ailesi (NLR'ler), melanom 2'de mevcut (AIM2) ya da pirin düzeneği inflammasome yapısının yol açar ve 1 Kaspaz aktivasyonu.
Şimdiye kadar, iltihaplanma oluşumunu indüklediği bilinen sitozolik PRR'ler NLRP3 , NLRP1 , NLRC4 , AIM2 ve Pyrin'dir. Bu proteinler, oligomerizasyon NACHT alanları, CARD alanları içerir ve bazıları da benzer pirin (PYR) alanları içerir. Piroptozun merkezi aktivatör proteazı olan kaspaz 1, iltihaplanmaya CARD alanları veya apoptozla ilişkili benek benzeri protein (ASC) adı verilen bir CARD/PYR içeren adaptör protein yoluyla bağlanır . Kaspaz 1'in (CASP1) aktivasyonu, piroptozun merkezindedir ve aktive edildiğinde diğer kaspazların proteolitik aktivasyonuna aracılık eder. İnsanlarda, diğer yer kaspaztar olan CASP3 , CASP4 ve CASP5 , fareler CASP3 ve CASP11 . Öncüleri , IL-1 p ve IL-18'e önemli CASP1 alt tabakalar arasında yer almaktadır ve bölünme ürünlerinin salgılanma pyroptosis karşı güçlü bir bağışıklık tepkisi oluşturur. IL-1β ve IL-18'in salınımı, hücrede herhangi bir morfolojik değişiklik meydana gelmeden önce gerçekleşir. Hücre, içeriğini dökerek ölür ve daha fazla immünojenik molekülün dağılımına aracılık eder. Bunlar arasında HMGB1, S100 proteinleri ve IL-1α önemli DAMP'lerdir.
Piroptoz, immünolojik olarak inert bir hücre ölümü olan apoptoza benzer bazı özelliklere sahiptir. Öncelikle, her iki işlem de kaspaz bağımlıdır, ancak her işlem belirli kaspazlar kullanır. Piroptoz sırasında kromatin yoğunlaşması ve parçalanması meydana gelir, ancak mekanizmalar ve sonuç apoptoz sırasındakilerden farklıdır. Apoptozun aksine, piroptozda membran bütünlüğü korunmazken mitokondriyal membran bütünlüğü korunur ve sitokrom c dökülmesi olmaz .
ferroptoz
Ferroptoz ayrıca düzenlenmiş bir hücre ölüm şeklidir. Süreç, oksidatif stres ve lipid peroksidasyonuna yanıt olarak başlatılır ve demir mevcudiyetine bağlıdır. Nekrotik morfoloji, ferroptotik hücreler için tipiktir. Lipidlerin peroksidasyonu esas olarak lipoksijenazlar tarafından katalize edilir , fakat aynı zamanda siklooksijenazlar tarafından da katalize edilir . Lipid peroksidasyonu hücrede glutatyon peroksidaz 4 (GPX4) tarafından inhibe edilebilir , bu da bu enzimlerin dengesini ferroptozun merkezi düzenleyicisi yapar. Demirin şelasyonu , muhtemelen demiri lipoksijenazlardan tüketerek ferroptozu da engeller. Hücre ölümü sırasında sitoplazmik bileşenlerin dökülmesi, bu sürecin immünojenisitesine aracılık eder.
MPT güdümlü nekroz
Mitokondri geçirgenlik geçişi (MPT) güdümlü hücre ölümü aynı zamanda düzenlenmiş hücre ölümünün bir şeklidir ve nekrotik bir morfoloji gösterir. Oksidatif stres veya Ca2 + dengesizliği, MPT kaynaklı nekrozun önemli nedenleridir. Bu süreçteki ana olay, iç mitokondriyal membran (IMM) geçirimsizliğinin kaybıdır . İç ve dış mitokondriyal zarlar arasında bir araya gelen geçirgenlik-geçiş gözenek komplekslerinin oluşumuna yol açan kesin mekanizmalar hala bilinmemektedir. Peptidilprolil izomeraz F (CYPD), MPT güdümlü nekroz için gerekli bilinen tek proteindir. IMM geçirimsizliğinin kaybını, membran potansiyelinin dağılması ve her iki mitokondriyal zarın parçalanması takip eder.
Parthanatos
Parathanatos ayrıca nekrotik morfolojiye sahip düzenlenmiş bir hücre ölümü şeklidir. Çeşitli stres koşulları altında indüklenir, ancak en önemlisi uzun süreli alkilleyici DNA hasarı , oksidatif stres, hipoksi , hipoglisemi ve inflamatuar ortamın bir sonucu olarak. Bu hücre ölümü , esas olarak poli(ADP-riboz) polimeraz 1 (PARP1) olmak üzere DNA hasar yanıt bileşenleri tarafından başlatılır . PARP1 hiperaktivasyonu, ATP tükenmesine, redoks ve biyoenerjetik çöküşün yanı sıra, apoptozu indükleyen faktör mitokondri ile ilişkili 1'e (AIF) bağlanan poli(ADPribose) polimerlerin ve poli(ADP-ribosil)atlı proteinlerin birikmesine yol açar . Sonuç, zar potansiyeli dağılımı ve mitokondriyal dış zar geçirgenliğidir. AIF tarafından kromatin yoğunlaşması ve parçalanması parthanatos'un karakteristiğidir. RIPK3, PARP1 aktivitesini uyardığı için, nekroptotik aparatın bazı üyeleri ile prathanotik sürecin birbirine bağlanması önerilmiştir.
Bu tip hücre ölümü, bazı kardiyovasküler ve renal bozukluklar, diyabet , serebral iskemi ve nörodejenerasyon gibi bazı patolojilerle ilişkilendirilmiştir .
Lizozom bağımlı hücre ölümü
Lizozom bağımlı hücre ölümü, lizozomal membranların geçirgenliğine bağlı olan bir tür düzenlenmiş hücre ölümüdür. Bu ölümle ölen hücrelerin morfolojisi, gözlenen apoptotik, nekrotik veya ara morfolojilerle değişkendir. Bir tür hücre içi patojen savunmasıdır, ancak doku yeniden şekillenmesi veya iltihaplanma gibi çeşitli patofizyolojik süreçlerle bağlantılıdır . Lizozom geçirgenliği, bazen mitokondriyal zar geçirgenliği ile birlikte hücre ölüm sürecini başlatır.
NETotik hücre ölümü
NETotic hücre ölümü, nötrofiller için tipik olan , ancak aynı zamanda bazofiller ve eozinofillerde de gözlenen spesifik bir hücre ölümü türüdür . İşlem, nötrofil hücre dışı tuzaklarına (NET'ler) bağlı kromatin liflerinin ekstrüzyonu ile karakterize edilir . NET oluşumu genellikle mikrobiyal enfeksiyonlara yanıt olarak indüklenir, ancak patolojik olarak bazı inflamatuar hastalıkların steril koşullarında da indüklenir . Hücre içindeki ROS, elastaz (ELANE) ve miyeloperoksidazın (MPO) salınımını , çekirdeğe yer değiştirmesini ve hücre iskeletinin yeniden şekillenmesini tetikler . Nekroptotik aparat (RIPK ve MLKL) ile bazı etkileşimler önerilmiştir.