Fas alıcısı - Fas receptor
Fas reseptörü olarak da bilinen, Fas , FasR , 1 antijen Apoptoz ( APO-1 ya da APT ), farklılaşma kümesi 95 ( CD95 ) veya tümör nekroz faktörü reseptörü süper aile üyesi 6 ( TNFRSF6 ), a, bir protein , insanlarda tarafından kodlandığını FAS geni . Fas, ilk olarak fareleri FS-7 hücre çizgisi ile bağışıklaştırarak oluşturulan bir monoklonal antikor kullanılarak tanımlandı . Bu nedenle, adı Fas türetilmiş F S-7 , bir ssociated s , sert bir antijen.
Fas reseptörü, ligandı Fas ligandına (FasL) bağlanırsa programlanmış hücre ölümüne ( apoptoz ) yol açan hücrelerin yüzeyindeki bir ölüm reseptörüdür . İki apoptoz yolundan biridir, diğeri mitokondriyal yoldur.
Gen
FAS reseptör geni insanlarda 10. kromozomun (10q24.1) uzun kolunda, farelerde ise 19. kromozomda yer almaktadır. Gen artı ( Watson ipliği ) üzerinde bulunur ve ekzonları kodlayan dokuz protein halinde organize edilmiş 25.255 baz uzunluğundadır . Evrimle ilgili benzer diziler ( ortologlar ) çoğu memelide bulunur .
Protein
Önceki raporlar , proteinin yedi izoformuna çevrilen sekiz kadar ekleme varyantı tanımladı . Apoptozu indükleyen Fas reseptörü, izoform 1 olarak adlandırılır ve bir tip 1 transmembran proteinidir . Diğer izoformların çoğu , genellikle bir hastalık durumu ile ilişkili olan nadir haplotiplerdir . Bununla birlikte, apoptozu indükleyen membrana bağlı form ve çözünür form olmak üzere iki izoform, alternatif ekleme yoluyla üretimi sitotoksik RNA bağlayıcı protein TIA1 tarafından düzenlenen normal ürünlerdir .
Olgun Fas proteini 319 amino aside sahiptir, tahmin edilen moleküler ağırlığı 48 kiloDalton'dur ve 3 alana bölünmüştür: hücre dışı bir alan, bir transmembran alanı ve bir sitoplazmik alan. Hücre dışı alan 157 amino aside sahiptir ve sistein kalıntıları bakımından zengindir. Transmembran ve sitoplazmik alanlar sırasıyla 17 ve 145 amino aside sahiptir. 1'den 5'e kadar olan ekzonlar, hücre dışı bölgeyi kodlar. Ekson 6, transmembran bölgesini kodlar. Ekson 7-9 hücre içi bölgeyi kodlar.
İşlev
Fas , ligand bağlanması üzerine ölüme neden olan sinyal kompleksini (DISC) oluşturur. Bitişik bir hücrenin yüzeyindeki membran bağlantılı Fas ligand trimeri, Fas'ın oligomerizasyonuna neden olur. Fas'ın trimerizasyonunu öneren son çalışmalar doğrulanamadı. Diğer modeller, DISC'de 5-7 Fas molekülüne kadar oligomerizasyonu önerdi. Bu olay aynı zamanda agonistik bir Fas antikorunun bağlanmasıyla da taklit edilir, ancak bazı kanıtlar antikor tarafından indüklenen apoptotik sinyalin Fas sinyali çalışmasında güvenilmez olduğunu öne sürer. Bu amaçla, in vitro araştırmalar için antikoru trimerize etmenin birkaç akıllı yolu kullanılmıştır.
Ölüm alanı (DD) toplanmasının ardından, reseptör kompleksi hücresel endozomal makine yoluyla içselleştirilir . Bu, adaptör molekülü FADD'nin kendi ölüm alanı aracılığıyla Fas'ın ölüm alanını bağlamasına izin verir .
FADD ayrıca , daha yaygın olarak kaspaz-8 olarak adlandırılan FADD benzeri interlökin-1 beta-dönüştürücü enzimin (FLICE) DED'sine bağlanmasını kolaylaştıran, amino terminalinin yakınında bir ölüm efektör alanı (DED) içerir . FLICE daha sonra proteolitik bölünme yoluyla her biri aktif heterotetramer enzimini oluşturan p10 ve p18 alt birimlerine kendi kendini aktive edebilir . Aktif kaspaz-8 daha sonra DISC'den sitozole salınır, burada diğer efektör kaspazları böler ve sonunda DNA bozulmasına, membran kabarmasına ve apoptozun diğer ayırt edici özelliklerine yol açar.
Son zamanlarda, Fas'ın tümör büyümesini desteklediği de gösterilmiştir, çünkü tümör ilerlemesi sırasında sıklıkla aşağı regüle edilir veya hücreler apoptoza dirençli hale getirilir. Genel olarak kanser hücreleri, Fas apoptoz duyarlılığından bağımsız olarak, Fas'ın yapıcı aktivitesine bağlıdır. Bu, optimal büyüme için kanser tarafından üretilen Fas ligandı tarafından uyarılır.
Fas'ın yukarıdaki fare modellerinde tümör büyümesini desteklediği gösterilmiş olmasına rağmen, insan kanseri genomik veri tabanının analizi, FAS'ın 3131 tümörden oluşan bir veri setinde önemli ölçüde odaksal olarak amplifiye edilmediğini (FAS bir onkogen değildir ), ancak önemli ölçüde odaksal olarak silindiğini ortaya çıkarmıştır. Bu 3131 tümörlerin tüm veri seti, FAS'ın insanlarda bir tümör baskılayıcı olarak işlev gördüğünü düşündürür .
Kültürlenmiş hücrelerde FasL, Fas reseptörü aracılığıyla çeşitli kanser hücresi apoptozisini indükler. AOM-DSS ile indüklenen kolon karsinomu ve MCA ile indüklenen sarkom fare modellerinde, Fas'ın bir tümör baskılayıcı olarak hareket ettiği gösterilmiştir. Ayrıca, Fas reseptörü ayrıca tümöre özgü sitotoksik T lenfosit (CTL) anti-tümör sitotoksisitesine aracılık eder. İyi tanımlanmış hedef CTL anti-tümör sitotoksisitesine ek olarak, Fas'a farklı bir fonksiyon atfedilmiştir - aynı kökenli antijen eksprese etmeyen (bystander) hücreler arasında bile seyirci tümör hücresi ölümünün indüklenmesi. Öldürme tarafından tarif edilmiştir, izleyici CTL aracılı Fleischer Lab fas aracılı lizizi 1986 ve daha sonra atfedilen in vitro tarafından Austin Araştırma Enstitüsü , hücresel sitotoksisite Laboratory. Daha yakın zamanlarda, fas aracılı seyirci tümör hücresi öldürme, Amgen'de gerçekleştirilen bispesifik antikorlar kullanılarak yapılan ek in vitro çalışmaya benzer şekilde , Mount Sinai Tıp Okulu'ndaki Lenfoma İmmünoterapi Programı tarafından T hücreleri ve CAR-T hücreleri kullanılarak in vivo olarak gösterildi .
apoptozdaki rolü
Bazı raporlar, dışsal Fas yolunun, DISC montajı ve ardından kaspaz-8 aktivasyonu yoluyla belirli hücre tiplerinde tam apoptozu indüklemek için yeterli olduğunu ileri sürmüştür . Bu hücreler, Tip 1 hücreler olarak adlandırılır ve Bcl-2 ailesinin (yani Bcl-2 ve Bcl-xL) anti-apoptotik üyelerinin Fas aracılı apoptozdan koruyamamaları ile karakterize edilir. Karakterize edilmiş Tip 1 hücreler, kolon adenokarsinomu soyu olan ikincisi hariç tümü lenfosit soyları olan H9, CH1, SKW6.4 ve SW480'i içerir. Bununla birlikte, Fas sinyal zincirinde dışsal ve içsel yollar arasındaki karışma kanıtı mevcuttur.
Çoğu hücre tipi, kaspaz-8 pro-apoptotik BH3- sadece protein parçalanmasını katalize Teklif onun kesik formda, tBid içine. Bcl-2 ailesinin yalnızca BH-3 üyeleri, yalnızca ailenin anti-apoptotik üyelerini ( Bcl-2 , Bcl-xL ) bağlayarak Bak ve Bax'ın dış mitokondriyal membrana yer değiştirmesine izin verir , böylece onu geçirgenleştirir ve pro - apoptoz proteinlerinin (IAP'ler) inhibitörlerinin bir antagonisti olan sitokrom c ve Smac/DIABLO gibi apoptotik proteinler .
Etkileşimler
Fas reseptörünün aşağıdakilerle etkileşime girdiği gösterilmiştir :
- kaspaz 8 ,
- kaspaz 10 ,
- CFLAR ,
- FADD ,
- Fas ligandı ,
- PDCD6 ve
- Küçük ubikuitin ile ilgili değiştirici 1 .
Referanslar
daha fazla okuma
- Nagata S (Şubat 1997). "Ölüm faktörü ile apoptoz" . Hücre . 88 (3): 355–65. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81874-7 . PMID 9039262 . S2CID 494841 .
- Cascino I, Papoff G, Eramo A, Ruberti G (Ocak 1996). "Çözünür Fas/Apo-1 ekleme varyantları ve apoptoz". Biyobilimde Sınırlar . 1 (4): d12-8. doi : 10.2741/A112 . PMID 9159204 .
- Uçkun FM (Eylül 1998). "Apoptozun çift işlevli düzenleyicisi olarak Bruton'un tirozin kinazı (BTK)". Biyokimyasal Farmakoloji . 56 (6): 683–91. doi : 10.1016/S0006-2952(98)00122-1 . PMID 9751072 .
- Krammer PH (Ekim 2000). "CD95'in bağışıklık sistemindeki ölümcül görevi". Doğa . 407 (6805): 789-95. Bibcode : 2000Natur.407..789K . doi : 10.1038/35037728 . PMID 11048730 . S2CID 4328897 .
- Siegel RM, Chan FK, Chun HJ, Lenardo MJ (Aralık 2000). "Bağışıklık hücresi homeostazı ve otoimmünitede Fas sinyallemesinin çok yönlü rolü". Doğa İmmünolojisi . 1 (6): 469-74. doi : 10.1038/82712 . PMID 11101867 . S2CID 345769 .
- Yonehara S (2003). "Ölüm reseptörü Fas ve otoimmün hastalık: orijinal nesilden agonistik anti-Fas monoklonal antikorunun terapötik uygulamasına". Sitokin ve Büyüme Faktörü İncelemeleri . 13 (4–5): 393–402. doi : 10.1016/S1359-6101(02)00024-2 . PMID 12220552 .
- Choi C, Benveniste EN (Ocak 2004). "Beyindeki Fas ligandı / Fas sistemi: bağışıklık ve apoptotik tepkilerin düzenleyicisi". Beyin Araştırması. Beyin Araştırmaları İncelemeleri . 44 (1): 65-81. doi : 10.1016/j.brainresrev.2003.08.007 . PMID 14739003 . S2CID 46587211 .
- Poppema S, Maggio E, van den Berg A (Mart 2004). "Otoimmün Lenfoproliferatif Sendromda (ALPS) lenfoma gelişimi ve Fas gen mutasyonları ile ilişkisi". Lösemi ve Lenfoma . 45 (3): 423–31. doi : 10.1080/10428190310001593166 . PMID 15160902 . S2CID 3528360 .
Dış bağlantılar
- ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi Tıbbi Konu Başlıklarında (MeSH) FAS+Reseptörü
- Uygun yapısal bilginin her genel PDB için Uniprot : P25445 de (İnsan Tümör nekroz faktörü reseptörü süper aile üyesi 6) PDBe-KB .
- Uygun yapısal bilginin her genel PDB için Uniprot : P25446 de (fare tümör nekroz faktörü reseptörü süper aile üyesi 6) PDBe-KB .