HMGB1 - HMGB1

HMGB1
Protein HMGB1 PDB 1aab.png
Mevcut yapılar
PDB İnsan UniProt arama: PDBe RCSB
tanımlayıcılar
takma adlar HMGB1 , HMG1, HMG3, SBP-1, HMG-1, yüksek mobilite grubu kutusu 1
Harici kimlikler OMIM : 163905 HomoloGene : 110676 GeneCards : HMGB1
ortologlar
Türler İnsan Fare
giriş
Topluluk
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_001313892
NM_001313893
NM_002128

n/a

RefSeq (protein)

n/a

Konum (UCSC) 13. Bölüm: 30.46 – 30.62 Mb n/a
PubMed'de arama n/a
Vikiveri
İnsan Görüntüle/Düzenle

Yüksek mobilite grubu kutusu 1 olarak da bilinen bir protein, yüksek mobilite grubu proteinin 1 (HMG-1) ve amphoterin , a, bir protein , insanlarda tarafından kodlandığını HMGB1 geni .

HMG-1, yüksek mobilite grubuna aittir ve bir HMG-box etki alanı içerir.

İşlev

Gibi histonlar , HMGB1 en önemli kromatin proteinleri arasında yer alıyor. Gelen çekirdeği ile HMGB1 etkileşime girer nükleozom , transkripsiyon faktörleri ve histon . Bu nükleer protein, DNA'yı organize eder ve transkripsiyonu düzenler. Bağlandıktan sonra HMGB1 , diğer proteinlerin bağlanmasını kolaylaştıran DNA'yı büker . HMGB1, birçok transkripsiyon faktörü ile etkileşim halinde birçok genin transkripsiyonunu destekler. Ayrıca, paketlenmiş DNA'yı gevşetmek ve kromatini yeniden modellemek için nükleozomlarla etkileşime girer. Çekirdek histonlarla temas, nükleozomların yapısını değiştirir.

Çekirdekte HMGB1'in varlığı, çeviri sonrası değişikliklere bağlıdır. Protein asetillenmediğinde çekirdekte kalır, ancak lizin kalıntıları üzerindeki hiperasetilasyon, sitozole yer değiştirmesine neden olur.

HMGB1'in, V(D)J rekombinasyonu sırasında RAG endonükleazının eşleştirilmiş bir kompleks oluşturmasına yardım etmede önemli bir rol oynadığı gösterilmiştir .

Enflamasyondaki rolü

HMGB1, lidersiz salgı yolu yoluyla bağışıklık hücreleri ( makrofajlar , monositler ve dendritik hücreler gibi ) tarafından salgılanır . Aktive makrofajlar ve monositler , İnflamasyonun sitokin aracısı olarak HMGB1 salgılar . HMGB1'i nötralize eden antikorlar, artrit , kolit , iskemi , sepsis , endotoksemi ve sistemik lupus eritematozus sırasında hasara ve doku hasarına karşı koruma sağlar . Enflamasyon ve hasar mekanizması TLR2 ve bağlanma oluşur TLR4 makrofaj sitokin salımının HMGB1 bağımlı aktivasyonuna aracılık. Bu, HMGB1'i steril ve enfeksiyöz inflamatuar yanıtların kesişim noktasında konumlandırır.

HMGB1'in PARP1 tarafından ADP-ribosilasyonu , apoptotik hücrelerin çıkarılmasını engeller , böylece iltihaplanmayı sürdürür. HMGB1 veya LPS ( lipopolisakarit ) tarafından TLR4 bağlanması, HMGB1'in PARP1 tarafından ADP-ribosilasyonunu sürdürür ve böylece iltihaplanma için bir amplifikasyon döngüsü görevi görür.

HMGB1, bir DNA aşısı adjuvanı olarak önerilmiştir . Tümör hücrelerinden salınan HMGB1'in, kemik iliği kaynaklı GBM infiltre edici DC'ler üzerinde Toll benzeri reseptör 2 (TLR2) sinyalini aktive ederek anti-tümör immün tepkilerine aracılık ettiği gösterildi.

Etkileşimler

HMGB1, p53 ile etkileşime girmelidir .

HMGB1, DNA'ya bağlanan ve mimari bir kromatin bağlayıcı faktör olarak görev yapan bir nükleer proteindir. Hücre dışı formda inflamatuar reseptör RAGE'yi (İleri Glikasyon Son Ürünleri Reseptörü) ve Toll-like reseptörleri (TLR'ler) bağlayabildiği hücrelerden de salınabilir . Hücrelerden salınım iki farklı süreci içeriyor gibi görünmektedir: nekroz, bu durumda hücre zarları geçirgen hale gelir ve hücre içi bileşenler hücre dışına yayılabilir; ve NF-KB yoluyla sinyalleme ile indüklenen bir tür aktif veya kolaylaştırılmış salgılama . HMGB1 ayrıca hücreler içinde artan ROS gibi stresli koşullar altında sitozole yer değiştirir. Bu koşullar altında, HMGB1, beclin-1 ile etkileşimler yoluyla otofajiyi sürdürerek hücre hayatta kalmasını destekler. Büyük ölçüde antiapoptotik bir protein olarak kabul edilir.

HMGB1, TLR ligandları ve sitokinler ile etkileşime girebilir ve TLR2 , TLR4 ve RAGE dahil olmak üzere çoklu yüzey reseptörleri aracılığıyla hücreleri aktive edebilir .

TLR4 aracılığıyla etkileşim

HMGB1'in bazı eylemlerine geçiş ücreti benzeri reseptörler (TLR'ler) aracılık eder . HMGB1 ve TLR4 arasındaki etkileşim, NF-κB'nin yukarı regülasyonu ile sonuçlanır , bu da artan üretim ve sitokin salınımına yol açar . HMGB1, NADPH oksidaz tarafından reaktif oksijen türlerinin üretimini uyarmak için nötrofiller üzerinde TLR4 ile etkileşime girebilir . HMGB1-LPS kompleksi TLR4'ü aktive eder ve adaptör proteinlerin (MyD88 ve diğerleri) bağlanmasına neden olarak sinyal iletimine ve çeşitli sinyal kaskadlarının aktivasyonuna yol açar . Bu sinyallemenin aşağı yönlü etkisi, MAPK ve NF-κB'yi aktive etmek ve böylece sitokinler gibi inflamatuar moleküllerin üretimine neden olmaktır .

Klinik önemi

HMGB1, kanser tedavisi için bir hedef ve SARS-CoV-2 enfeksiyonundan kaynaklanan iltihabı azaltmak için bir vektör olarak önerilmiştir .

Nörodejeneratif hastalık spinoserebellar ataksi tip 1 (SCA1) neden olduğu mutasyonun içinde ataksin 1 geni. SCA1'in bir fare modelinde, mutant ataksin 1 proteini , nöronların mitokondrilerinde HMGB1'in azalmasına veya inhibisyonuna aracılık etti . HMGB1 , DNA hasarının onarımı için gerekli olan DNA mimari değişikliklerini düzenler . SCA1 fare modelinde, HMGB1 genini taşıyan bir virüs vektörü aracılığıyla HMGB1 proteininin aşırı ekspresyonu, mitokondriyal DNA hasarının onarımını kolaylaştırdı , SCA1 farelerinin nöropatolojisini ve motor kusurlarını iyileştirdi ve ayrıca ömürlerini uzattı. Bu nedenle, HMGB1 fonksiyonunun bozulması, SCA1'in patogenezinde anahtar bir role sahip gibi görünmektedir.

Son zamanlarda, bir çalışma, yüksek işlevli Otizm spektrum bozukluğu (ASD) olan ilaçsız çocuklarda yüksek HMGB1 seviyeleri ile ayrıntılara dikkat ve sistemleştirme arasında bir ilişki olduğuna dair kanıt sağladı ve HMGB1'in aracılık ettiği inflamatuar süreçlerin nörobiyolojik bozuklukların bozulmasında rol oynayabileceğini düşündürdü OSB'de bilişsel süreçleri düzenleyen mekanizmalar. Bu çalışmada, OSB'li çocuklarda HMGB1 serum konsantrasyonları, tipik olarak gelişen çocuklarınkinden önemli ölçüde yüksek bulundu. Ek olarak, HMGB1 serum konsantrasyonları, ASD grubundaki Otistik bölüm (AQ) ayrıntıya dikkat puanı ve Sistemleştirme Bölümü (SQ) toplam puanı ile pozitif korelasyon gösterdi. Bununla birlikte, çocuklarda kapsamlı kanıtlar sınırlıdır ve HMGB1'i OSB'nin temel özellikleriyle ilişkilendiren olası mekanizmaları anlamaya yönelik derinlemesine araştırma ihtiyacını vurgulamaktadır. Bununla birlikte, HMGB1'in, inflamatuar süreçler ve çeşitli otistik özellikler arasındaki bağlantıyı açıklayan güvenilir bir inflamatuar belirteç olabileceği ve dolayısıyla bu nörogelişimsel bozuklukta olası bir terapötik hedef olabileceği öne sürülmüştür.


Referanslar

daha fazla okuma

Dış bağlantılar