HMGB1 - HMGB1
Yüksek mobilite grubu kutusu 1 olarak da bilinen bir protein, yüksek mobilite grubu proteinin 1 (HMG-1) ve amphoterin , a, bir protein , insanlarda tarafından kodlandığını HMGB1 geni .
HMG-1, yüksek mobilite grubuna aittir ve bir HMG-box etki alanı içerir.
İşlev
Gibi histonlar , HMGB1 en önemli kromatin proteinleri arasında yer alıyor. Gelen çekirdeği ile HMGB1 etkileşime girer nükleozom , transkripsiyon faktörleri ve histon . Bu nükleer protein, DNA'yı organize eder ve transkripsiyonu düzenler. Bağlandıktan sonra HMGB1 , diğer proteinlerin bağlanmasını kolaylaştıran DNA'yı büker . HMGB1, birçok transkripsiyon faktörü ile etkileşim halinde birçok genin transkripsiyonunu destekler. Ayrıca, paketlenmiş DNA'yı gevşetmek ve kromatini yeniden modellemek için nükleozomlarla etkileşime girer. Çekirdek histonlarla temas, nükleozomların yapısını değiştirir.
Çekirdekte HMGB1'in varlığı, çeviri sonrası değişikliklere bağlıdır. Protein asetillenmediğinde çekirdekte kalır, ancak lizin kalıntıları üzerindeki hiperasetilasyon, sitozole yer değiştirmesine neden olur.
HMGB1'in, V(D)J rekombinasyonu sırasında RAG endonükleazının eşleştirilmiş bir kompleks oluşturmasına yardım etmede önemli bir rol oynadığı gösterilmiştir .
Enflamasyondaki rolü
HMGB1, lidersiz salgı yolu yoluyla bağışıklık hücreleri ( makrofajlar , monositler ve dendritik hücreler gibi ) tarafından salgılanır . Aktive makrofajlar ve monositler , İnflamasyonun sitokin aracısı olarak HMGB1 salgılar . HMGB1'i nötralize eden antikorlar, artrit , kolit , iskemi , sepsis , endotoksemi ve sistemik lupus eritematozus sırasında hasara ve doku hasarına karşı koruma sağlar . Enflamasyon ve hasar mekanizması TLR2 ve bağlanma oluşur TLR4 makrofaj sitokin salımının HMGB1 bağımlı aktivasyonuna aracılık. Bu, HMGB1'i steril ve enfeksiyöz inflamatuar yanıtların kesişim noktasında konumlandırır.
HMGB1'in PARP1 tarafından ADP-ribosilasyonu , apoptotik hücrelerin çıkarılmasını engeller , böylece iltihaplanmayı sürdürür. HMGB1 veya LPS ( lipopolisakarit ) tarafından TLR4 bağlanması, HMGB1'in PARP1 tarafından ADP-ribosilasyonunu sürdürür ve böylece iltihaplanma için bir amplifikasyon döngüsü görevi görür.
HMGB1, bir DNA aşısı adjuvanı olarak önerilmiştir . Tümör hücrelerinden salınan HMGB1'in, kemik iliği kaynaklı GBM infiltre edici DC'ler üzerinde Toll benzeri reseptör 2 (TLR2) sinyalini aktive ederek anti-tümör immün tepkilerine aracılık ettiği gösterildi.
Etkileşimler
HMGB1, p53 ile etkileşime girmelidir .
HMGB1, DNA'ya bağlanan ve mimari bir kromatin bağlayıcı faktör olarak görev yapan bir nükleer proteindir. Hücre dışı formda inflamatuar reseptör RAGE'yi (İleri Glikasyon Son Ürünleri Reseptörü) ve Toll-like reseptörleri (TLR'ler) bağlayabildiği hücrelerden de salınabilir . Hücrelerden salınım iki farklı süreci içeriyor gibi görünmektedir: nekroz, bu durumda hücre zarları geçirgen hale gelir ve hücre içi bileşenler hücre dışına yayılabilir; ve NF-KB yoluyla sinyalleme ile indüklenen bir tür aktif veya kolaylaştırılmış salgılama . HMGB1 ayrıca hücreler içinde artan ROS gibi stresli koşullar altında sitozole yer değiştirir. Bu koşullar altında, HMGB1, beclin-1 ile etkileşimler yoluyla otofajiyi sürdürerek hücre hayatta kalmasını destekler. Büyük ölçüde antiapoptotik bir protein olarak kabul edilir.
HMGB1, TLR ligandları ve sitokinler ile etkileşime girebilir ve TLR2 , TLR4 ve RAGE dahil olmak üzere çoklu yüzey reseptörleri aracılığıyla hücreleri aktive edebilir .
TLR4 aracılığıyla etkileşim
HMGB1'in bazı eylemlerine geçiş ücreti benzeri reseptörler (TLR'ler) aracılık eder . HMGB1 ve TLR4 arasındaki etkileşim, NF-κB'nin yukarı regülasyonu ile sonuçlanır , bu da artan üretim ve sitokin salınımına yol açar . HMGB1, NADPH oksidaz tarafından reaktif oksijen türlerinin üretimini uyarmak için nötrofiller üzerinde TLR4 ile etkileşime girebilir . HMGB1-LPS kompleksi TLR4'ü aktive eder ve adaptör proteinlerin (MyD88 ve diğerleri) bağlanmasına neden olarak sinyal iletimine ve çeşitli sinyal kaskadlarının aktivasyonuna yol açar . Bu sinyallemenin aşağı yönlü etkisi, MAPK ve NF-κB'yi aktive etmek ve böylece sitokinler gibi inflamatuar moleküllerin üretimine neden olmaktır .
Klinik önemi
HMGB1, kanser tedavisi için bir hedef ve SARS-CoV-2 enfeksiyonundan kaynaklanan iltihabı azaltmak için bir vektör olarak önerilmiştir .
Nörodejeneratif hastalık spinoserebellar ataksi tip 1 (SCA1) neden olduğu mutasyonun içinde ataksin 1 geni. SCA1'in bir fare modelinde, mutant ataksin 1 proteini , nöronların mitokondrilerinde HMGB1'in azalmasına veya inhibisyonuna aracılık etti . HMGB1 , DNA hasarının onarımı için gerekli olan DNA mimari değişikliklerini düzenler . SCA1 fare modelinde, HMGB1 genini taşıyan bir virüs vektörü aracılığıyla HMGB1 proteininin aşırı ekspresyonu, mitokondriyal DNA hasarının onarımını kolaylaştırdı , SCA1 farelerinin nöropatolojisini ve motor kusurlarını iyileştirdi ve ayrıca ömürlerini uzattı. Bu nedenle, HMGB1 fonksiyonunun bozulması, SCA1'in patogenezinde anahtar bir role sahip gibi görünmektedir.
Son zamanlarda, bir çalışma, yüksek işlevli Otizm spektrum bozukluğu (ASD) olan ilaçsız çocuklarda yüksek HMGB1 seviyeleri ile ayrıntılara dikkat ve sistemleştirme arasında bir ilişki olduğuna dair kanıt sağladı ve HMGB1'in aracılık ettiği inflamatuar süreçlerin nörobiyolojik bozuklukların bozulmasında rol oynayabileceğini düşündürdü OSB'de bilişsel süreçleri düzenleyen mekanizmalar. Bu çalışmada, OSB'li çocuklarda HMGB1 serum konsantrasyonları, tipik olarak gelişen çocuklarınkinden önemli ölçüde yüksek bulundu. Ek olarak, HMGB1 serum konsantrasyonları, ASD grubundaki Otistik bölüm (AQ) ayrıntıya dikkat puanı ve Sistemleştirme Bölümü (SQ) toplam puanı ile pozitif korelasyon gösterdi. Bununla birlikte, çocuklarda kapsamlı kanıtlar sınırlıdır ve HMGB1'i OSB'nin temel özellikleriyle ilişkilendiren olası mekanizmaları anlamaya yönelik derinlemesine araştırma ihtiyacını vurgulamaktadır. Bununla birlikte, HMGB1'in, inflamatuar süreçler ve çeşitli otistik özellikler arasındaki bağlantıyı açıklayan güvenilir bir inflamatuar belirteç olabileceği ve dolayısıyla bu nörogelişimsel bozuklukta olası bir terapötik hedef olabileceği öne sürülmüştür.
Referanslar
daha fazla okuma
- Thomas JO, Travers AA (Mart 2001). "HMG1 ve 2 ve ilgili 'mimari' DNA bağlayıcı proteinler". Biyokimya Bilimlerinde Eğilimler . 26 (3): 167-74. doi : 10.1016/S0968-0004(01)01801-1 . PMID 11246022 .
- Andersson U, Erlandsson-Harris H, Yang H, Tracey KJ (Aralık 2002). "DNA bağlayıcı sitokin olarak HMGB1". Lökosit Biyolojisi Dergisi . 72 (6): 1084–91. PMID 12488489 .
- Wu H, Wu T, Hua W, Dong X, Gao Y, Zhao X, Chen W, Cao W, Yang Q, Qi J, Zhou J, Wang J (Mart 2015). "PGE2 reseptör agonisti misoprostol, beyni farelerde intraserebral kanamaya karşı korur" . Yaşlanmanın Nörobiyolojisi . 36 (3): 1439–50. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2014.12.029 . PMC 4417504 . PMID 25623334 .
- Erlandsson Harris H, Andersson U (Haziran 2004). "Mini inceleme: Bir proinflamatuar aracı olarak nükleer protein HMGB1" . Avrupa İmmünoloji Dergisi . 34 (6): 1503–12. doi : 10.1002/eji.200424916 . PMID 15162419 .
- Jiang W, Pisetsky DS (Ocak 2007). "Hastalığın Mekanizmaları: inflamatuar artritin patogenezinde yüksek mobilite grubu protein 1'in rolü". Doğa Klinik Uygulaması. Romatoloji . 3 (1): 52–8. doi : 10.1038/ncprheum0379 . PMID 17203009 . S2CID 428632 .
- Ellerman JE, Brown CK, de Vera M, Zeh HJ, Billiar T, Rubartelli A, Lotze MT (Mayıs 2007). "Maskeli balo: yüksek hareketlilik grubu kutu-1 ve kanser" . Klinik Kanser Araştırması . 13 (10): 2836-48. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-06-1953 . PMID 17504981 .
- Fossati S, Chiarugi A (2007). "Nörodejenerasyon için yüksek hareketlilik grubu protein kutusu 1 alaka". Nörobiyolojinin Uluslararası İncelemesi . 82 : 137-48. doi : 10.1016/S0074-7742(07)82007-1 . ISBN'si 9780123739896. PMID 17678959 .
- Parkkinen J, Rauvala H (Eylül 1991). "Plazminojen ve doku plazminojen aktivatörünün (t-PA) amfoterin ile etkileşimleri. Amfoterin ile t-PA katalizli plazminojen aktivasyonunun geliştirilmesi" . Biyolojik Kimya Dergisi . 266 (25): 16730–5. doi : 10.1016/S0021-9258(18)55362-X . PMID 1909331 .
- Wen L, Huang JK, Johnson BH, Reeck GR (Şubat 1989). "Histon olmayan kromozomal protein HMG-1'i kodlayan bir insan plasental cDNA klonu" . Nükleik Asitler Araştırma . 17 (3): 1197–214. doi : 10.1093/nar/17.3.1197 . PMC 331735 . PMID 2922262 .
- Bernués J, Espel E, Querol E (Mayıs 1986). "HMG1 ve HMG2'nin çekirdek histon bağlama alanlarının tanımlanması". Biochimica et Biophysica Açta (BBA) - Gen Yapısı ve İfadesi . 866 (4): 242–51. doi : 10.1016/0167-4781(86)90049-7 . PMID 3697355 .
- Ge H, Roeder RG (Haziran 1994). "Yüksek mobilite grubu proteini HMG1, TATA bağlayıcı protein ile etkileşim yoluyla sınıf II gen transkripsiyonunu tersine çevrilebilir şekilde inhibe edebilir" . Biyolojik Kimya Dergisi . 269 (25): 17136–40. doi : 10.1016/S0021-9258(17)32531-0 . PMID 8006019 .
- Parkkinen J, Raulo E, Merenmies J, Nolo R, Kajander EO, Baumann M, Rauvala H (Eylül 1993). "Amfoterin, bir HMG1 tipi polipeptit ailesindeki 30-kDa proteini. Dönüştürülmüş hücrelerde gelişmiş ekspresyon, öncü lokalizasyon ve plazminojen aktivasyonu ile etkileşimler" . Biyolojik Kimya Dergisi . 268 (26): 19726–38. doi : 10.1016/S0021-9258(19)36575-5 . PMID 8366113 .
- Zappavigna V, Falciola L, Helmer-Citterich M, Mavilio F, Bianchi ME (Eylül 1996). "HMG1, HOX proteinleri ile etkileşime girer ve onların DNA bağlanmasını ve transkripsiyonel aktivasyonunu arttırır" . EMBO Dergisi . 15 (18): 4981-91. doi : 10.1002/j.1460-2075.1996.tb00878.x . PMC 452236 . PMID 8890171 .
- Xiang YY, Wang DY, Tanaka M, Suzuki M, Kiyokawa E, Igarashi H, Naito Y, Shen Q, Sugimura H (Şubat 1997). "İnsan mide-bağırsak adenokarsinomunda ve ilgili kanserli olmayan mukozada yüksek hareketli grup-1 mRNA'nın ifadesi" . Uluslararası Kanser Dergisi . 74 (1): 1–6. doi : 10.1002/(SICI)1097-0215(19970220)74:1<1::AID-IJC1>3.0.CO;2-6 . PMID 9036861 .
- Rasmussen RK, Ji H, Eddes JS, Moritz RL, Reid GE, Simpson RJ, Dorow DS (1997). "İnsan meme karsinomu proteinlerinin iki boyutlu elektroforetik analizi: karışık soy kinaz MLK2'nin SH3 alanına bağlanan proteinlerin haritalanması". Elektroforez . 18 (3–4): 588–98. doi : 10.1002/elps.1150180342 . PMID 9150946 . S2CID 37336552 .
- Jayaraman L, Moorthy NC, Murthy KG, Manley JL, Bustin M, Prives C (Şubat 1998). "Yüksek hareketlilik grubu protein-1 (HMG-1), p53'ün benzersiz bir aktivatörüdür" . Genler ve Gelişim . 12 (4): 462–72. doi : 10.1101/gad.12.4.462 . PMC 316524 . PMID 9472015 .
- Milev P, Chiba A, Häring M, Rauvala H, Schachner M, Ranscht B, Margolis RK, Margolis RU (Mart 1998). "Yüksek afiniteli bağlanma ve nörokan ve fosfakan/protein-tirozin fosfataz-zeta/beta'nın tenascin-R, amfoterin ve heparin-bağlayıcı büyüme ile ilişkili molekül ile örtüşen lokalizasyonu" . Biyolojik Kimya Dergisi . 273 (12): 6998–7005. doi : 10.1074/jbc.273.12.6998 . PMID 9507007 .
- Nagaki S, Yamamoto M, Yumoto Y, Shirakawa H, Yoshida M, Teraoka H (Mayıs 1998). "Histon olmayan kromozomal proteinler HMG1 ve 2, DNA çift sarmal kırılmalarının ligasyon reaksiyonunu arttırır". Biyokimyasal ve Biyofiziksel Araştırma İletişimi . 246 (1): 137–41. doi : 10.1006/bbrc.1998.8589 . PMID 9600082 .
- Claudio JO, Liew CC, Dempsey AA, Cukerman E, Stewart AK, Na E, Atkins HL, Iscove NN, Hawley RG (Mayıs 1998). "İnsan hematopoietik hiyerarşisi içinde farklı şekilde ifade edilen dizi etiketli transkriptlerin tanımlanması". genomik . 50 (1): 44–52. doi : 10.1006/geno.1998.5308 . PMID 9628821 .
- Boonyaratanakornkit V, Melvin V, Prendergast P, Altmann M, Ronfani L, Bianchi ME, Taraseviciene L, Nordeen SK, Allegretto EA, Edwards DP (Ağustos 1998). "Yüksek hareketli grup kromatin proteinleri 1 ve 2, memeli hücrelerinde in vitro DNA bağlamalarını ve transkripsiyonel aktivitelerini geliştirmek için steroid hormon reseptörleri ile fonksiyonel olarak etkileşime girer" . Moleküler ve Hücresel Biyoloji . 18 (8): 4471-87. doi : 10.1128/mcb.18.8.4471 . PMC 109033 . PMID 9671457 .
- Wu H, Wu T, Han X, Wan J, Jiang C, Chen W, Lu H, Yang Q, Wang J (Ocak 2017). "Orta yaşlı farelerde intraserebral kanamadan sonra nöronal PGE2 reseptörü EP2 tarafından serebroproteksiyon" . Serebral Kan Akışı ve Metabolizma Dergisi . 37 (1): 39-51. doi : 10.1177/0271678X15625351 . PMC 5363749 . PMID 26746866 .
- Jiao Y, Wang HC, Fan SJ (Aralık 2007). "Meme kanserinde HMGB1 tarafından büyüme baskılanması ve radyosensitivite artışı" . Acta Pharmacologica Sinica . 28 (12): 1957-67. doi : 10.1111/j.1745-7254.2007.00669.x . PMID 18031610 .
- Andersson U, Otestad W, Tracey KJ (Mayıs 2020). "Hücre dışı HMGB1: COVID-19 dahil olmak üzere şiddetli pulmoner inflamasyonda terapötik bir hedef mi?" . Mol Med . 26 (1): 42(2020). doi : 10.1186/s10020-020-00172-4 . PMC 7203545 . PMID 32380958 .
Dış bağlantılar
- HMGB1+protein,+insan ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi Tıbbi Konu Başlıklarında (MeSH)
- Pankreas Kanseri Araştırması ve HMGB1 Sinyal Yolu
- PDBe-KB , İnsan Yüksek mobilite grubu proteini B1 (HMGB1) için PDB'de bulunan tüm yapı bilgilerine genel bir bakış sağlar.
- PDBe-KB , Sıçan Yüksek mobilite grubu proteini B1 (HMGB1) için PDB'de bulunan tüm yapı bilgilerine genel bir bakış sağlar.