Bağışıklık toleransı - Immune tolerance

İmmün tolerans veya immünolojik tolerans veya immüntolerans , bağışıklık sisteminin belirli bir organizmada bir bağışıklık tepkisi ortaya çıkarma kapasitesine sahip maddelere veya dokuya tepki vermemesi durumudur . Bu spesifik antijene önceden maruz kalma ile indüklenir ve yabancı antijenlerin geleneksel immün aracılı eliminasyonu ile çelişir (bakınız Bağışıklık yanıtı ). Tolerans, durumun orijinal olarak nerede indüklendiğine bağlı olarak merkezi tolerans veya periferik tolerans olarak sınıflandırılır - timus ve kemik iliğinde (merkezi) veya diğer dokularda ve lenf düğümlerinde (periferik). Bu tolerans biçimlerinin oluşturulduğu mekanizmalar farklıdır, ancak sonuçta ortaya çıkan etki benzerdir.

Bağışıklık toleransı normal fizyoloji için önemlidir. Merkezi tolerans, bağışıklık sisteminin kendini benlikten ayırt etmeyi öğrenmesinin ana yoludur. Çevresel tolerans, bağışıklık sisteminin çeşitli çevresel varlıklara ( alerjenler , bağırsak mikropları , vb.) aşırı tepki vermesini önlemenin anahtarıdır . Merkezi veya periferik toleranstaki eksiklikler ayrıca sistemik lupus eritematozus , romatoid artrit , tip 1 diyabet , otoimmün poliendokrin sendromu tip 1 (APS-1) ve immünodisregülasyon poliendokrinopati enteropati X'e bağlı sendrom (IPEX) gibi sendromlarla sonuçlanan otoimmün hastalığa neden olur. ve potansiyel olarak astım , alerji ve iltihaplı bağırsak hastalığına katkıda bulunur . Ve hamilelikte bağışıklık toleransı için bir anne hayvan mümkün kılan budur karnında genetik ayrı yavrular bir ile alloimmun tepki önlemek için yeterli kapatılabilir düşükle .

Bununla birlikte, hoşgörünün de olumsuz yönleri vardır. Bazı patojenik mikropların bir konakçıya başarılı bir şekilde bulaşmasını ve ortadan kaldırılmasını önlemesini sağlar. Ek olarak, lokal mikroçevrede periferik toleransın uyarılması, konakçı bağışıklık sistemi tarafından ortadan kaldırılmasını önleyen bir dizi tümör için ortak bir hayatta kalma stratejisidir.

Tarihsel arka plan

İmmün tolerans olgusu ilk olarak 1945'te Ray D. Owen tarafından tanımlanmıştır ve ortak bir plasentayı paylaşan dizigotik ikiz sığırların da birbirlerinin kırmızı kan hücrelerinin stabil bir karışımını paylaştığını (mutlaka 50/50 olmasa da) ve bu karışımı koruduğunu belirten Ray D. Owen tarafından tanımlanmıştır. hayat boyunca. Owen, bağışıklık toleransı terimini kullanmamasına rağmen, çalışması vücudun bu yabancı dokulara karşı toleranslı olabileceğini gösterdi. Bu gözlem 1953'te Leslie Brent, Rupert E. Billingham ve Peter Medawar tarafından deneysel olarak doğrulandı ve yabancı hücreleri fetal veya neonatal farelere enjekte ederek, aynı yabancı donörden gelecek greftleri kabul edebileceklerini gösterdiler. Ancak, o sırada çalışmalarının immünolojik sonuçlarını düşünmüyorlardı: Medawar'ın açıkladığı gibi:

"Owen tarafından tanımlanan fenomenin immünolojik sonuçlarını incelemek fikriyle yola çıkmadık; aksine, Dr. HP Donald tarafından monozigotik ikizleri dizigotik ikizlerden ayırt etmek için kusursuz bir yöntem tasarlamaya çalışmak için teşvik edildik. .. "

Bununla birlikte, bu keşifler ve ilham aldıkları ikiz kimerizme ilişkin allogreft deneyleri ve gözlemleri , kendinden reaktif lenfositlerin silinmesini öneren ilk kişiler olan Sir Frank McFarlane Burnet ve Frank Fenner tarafından formüle edilen bağışıklık toleransı teorileri için ufuk açıcıydı. tolerans oluşturmak için, şimdi klonal silme olarak adlandırılır . Burnet ve Medawar nihayetinde "kazanılmış bağışıklık toleransının keşfi" için kredilendirildi ve 1960'ta Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü paylaştı.

Tanımlar ve kullanım

Medawar ve Burnet, Nobel Derslerinde, immün toleransı "normalde immünolojik bir yanıtı uyarması beklenen bir maddeye karşı kayıtsızlık veya tepkimeme durumu" olarak tanımlarlar. Diğer daha yeni tanımlar aşağı yukarı aynı kalmıştır. Janeway's Immunobiology'nin 8. baskısı, toleransı "başka birinin dokularına karşı immünolojik olarak tepkisiz" olarak tanımlar.

Bağışıklık toleransı, vücudun belirli ajanlara karşı bir bağışıklık tepkisini azalttığı veya ortadan kaldırdığı fizyolojik mekanizmalar aralığını kapsar. Benliği kendinden olmayandan ayırmanın altında yatan, alerjik tepkileri baskılayan, reddetme ve eliminasyon yerine kronik enfeksiyona izin veren ve annenin bağışıklık sistemi tarafından fetüs saldırısını engelleyen olguyu tanımlamak için kullanılır. Tipik olarak, antijende değil, konakta bir değişiklik ima edilir. Bazı patojenler, konakçı-patojen birlikte evriminde daha az öldürücü hale gelmek üzere gelişebilse de, tolerans patojendeki değişikliğe atıfta bulunmaz, ancak konak fizyolojisindeki değişiklikleri tanımlamak için kullanılabilir. Bağışıklık toleransı ayrıca genellikle kortikosteroidler, lenfotoksik kemoterapi ajanları, ölümcül olmayan ışınlama vb. tarafından yapay olarak indüklenen immünosupresyona atıfta bulunmaz. Ayrıca immünolojik felç gibi diğer reaktif olmayan türlere de atıfta bulunmaz. Son iki durumda, konağın fizyolojisi engellidir ancak temelde değişmemiştir.

Bağışıklık toleransı resmi olarak merkezi veya çevresel olarak ayrılır; bununla birlikte, "doğal" veya "edinilmiş" tolerans gibi alternatif terimler, zaman zaman fizyolojik yollarla veya yapay, deneysel veya farmakolojik yollarla tolerans oluşturulmasına atıfta bulunmak için kullanılmıştır. Bu iki sınıflandırma yöntemi bazen karıştırılır, ancak eşdeğer değildir - merkezi veya çevresel tolerans doğal olarak mevcut olabilir veya deneysel olarak indüklenebilir. Bu farkı akılda tutmak önemlidir.

Merkezi tolerans

Merkezi tolerans , otoreaktif lenfosit klonlarının tamamen immünokompetan hücrelere dönüşmeden önce silinmesiyle oluşturulan toleransı ifade eder. Sırasıyla T ve B lenfositler için timus ve kemik iliğinde lenfosit gelişimi sırasında ortaya çıkar . Bu dokularda, olgunlaşan lenfositler, medüller timik epitel hücreleri ve timik dendritik hücreler veya kemik iliği hücreleri tarafından sunulan kendi antijenlerine maruz kalırlar . Kendi kendine antijenler, endojen ekspresyon, dolaşımdaki kan yoluyla periferik bölgelerden antijenin ithali ve timik stromal hücreler durumunda, transkripsiyon faktörü AIRE'nin etkisiyle diğer timik olmayan dokuların proteinlerinin ekspresyonu nedeniyle mevcuttur .

Kendi antijenlerine güçlü bir şekilde bağlanan reseptörlere sahip olan bu lenfositler, otoreaktif hücrelerin apoptozunun indüklenmesiyle veya bir aktivitesizlik durumu olan anerjinin indüklenmesiyle uzaklaştırılır . Zayıf otoreaktif B hücreleri, aynı zamanda, B hücre reseptörlerinin uyarılmasına basitçe yanıt vermedikleri bir immünolojik bilgisizlik durumunda da kalabilirler. Kendini zayıf olarak tanıyan bazı T hücreleri, alternatif olarak, potansiyel T hücresi otoreaktivitesi örneklerini sakinleştirmek için çevrede nöbetçi görevi gören doğal düzenleyici T hücrelerine (nTreg hücreleri) farklılaşır (aşağıdaki periferik toleransa bakın).

Silme eşiği, T hücreleri tek başına doğrudan doku hasarına neden olabileceğinden, T hücreleri için B hücrelerine göre çok daha katıdır. Ayrıca, organizmanın B hücrelerinin daha geniş bir antijen çeşitliliğini tanımasına izin vermesi daha avantajlıdır, böylece daha fazla patojen çeşitliliğine karşı antikor üretebilir. B hücreleri ancak aynı antijeni tanıyan daha fazla kendi kendini sınırlayan T hücreleri tarafından onaylandıktan sonra tamamen aktive edilebildiğinden, otoreaktivite kontrol altında tutulur.

Bu negatif seçim süreci, yabancı antijenleri tanıma yeteneğini korurken, konağın kendi dokularına karşı güçlü bir bağışıklık tepkisi başlatabilen T ve B hücrelerinin elimine edilmesini sağlar. Otoimmüniteyi önlemenin anahtarı lenfosit eğitimindeki adımdır (tüm süreç burada ayrıntılı olarak açıklanmıştır ). Lenfosit gelişimi ve eğitimi, fetal gelişimde en aktif olanıdır, ancak olgunlaşmamış lenfositler üretildiğinden yaşam boyunca devam eder, timus dejenere olurken ve kemik iliği yetişkinlikte küçülürken yavaşlar.

Çevresel tolerans

T ve B hücreleri olgunlaştıktan ve periferik dokulara ve lenf düğümlerine girdikten sonra periferik tolerans gelişir. Çoğunlukla T hücreleri, özellikle bağışıklık tepkilerini düzenleyen ve B hücrelerine antikor üretmek için ihtiyaç duydukları doğrulayıcı sinyalleri veren CD4+ yardımcı T hücreleri düzeyinde kontrolü içeren bir dizi kısmen örtüşen mekanizma tarafından kurulur. Timustan ayrılan T hücreleri nispeten ancak tamamen güvenli olmadığından, timusta elimine edilmeyen normal kendi antijenine karşı uygun olmayan reaktivite meydana gelebilir. Bazılarının kendi antijenlerine yanıt verebilen reseptörler ( TCR'ler ) olacaktır :

  • timus dışında o kadar yüksek konsantrasyonda bulunurlar ki "zayıf" reseptörlere bağlanabilirler.
  • T hücresi timusta karşılaşmadı (örneğin , Langerhans adacıklarında bulunanlar gibi dokuya özgü moleküller , beyin veya timik dokularda AIRE tarafından ifade edilmeyen omurilik ).

Timusta intratimik negatif seçilimden kaçan bu kendi kendine reaktif T hücreleri, silinmedikçe veya periferik dokuda esas olarak nTreg hücreleri tarafından etkili bir şekilde kapatılmadıkça hücre hasarına neden olabilir ( yukarıdaki merkezi toleransa bakınız).

Belirli antijenlere karşı uygun reaktivite, tekrarlanan maruziyetten veya belirli bir bağlamda maruziyetten sonra toleransın indüklenmesiyle de susturulabilir. Bu durumlarda, periferik dokuda veya yakındaki lenfoid dokuda (lenf düğümleri, mukozal ilişkili lenfoid doku, vb.) saf CD4+ yardımcı T hücrelerinin indüklenmiş Treg hücrelerine (iTreg hücreleri) farklılaşması vardır. Bu farklılaşmaya, T hücresi aktivasyonu üzerine üretilen IL-2 ve tolerize edici dendritik hücreler (DC'ler), diğer antijen sunan hücreler veya dokuyu çevreleyen belirli koşullar dahil olmak üzere çeşitli kaynaklardan herhangi birinden TGF-p aracılık eder.

Periferik toleransa aracılık eden tek hücre Treg hücreleri değildir. Diğer düzenleme bağışıklık hücreleri benzer ancak dahil olmak üzere regülatör T hücreleri, fenotipik olarak ayırt T hücre alt içerir TR1 hücrelerinin IL-10 olmak ancak ifade yoktur Foxp3'ü , TGF-p salgılayan TH3 hücreleri, hem de diğer daha az iyi karakterize edilmiş hücreler bu yardım yerel bir tolerojenik ortam oluşturun. B hücreleri de ifade CD22 , azaltan, B hücresi reseptör aktivasyonunun bir spesifik olmayan bir inhibitör reseptör. IL-10 ve TGF-β yapan B düzenleyici hücrelerinin bir alt kümesi de mevcuttur. Bazı DC'ler, T hücrelerinin çoğalması için ihtiyaç duyduğu amino asit triptofanı tüketen ve dolayısıyla tepkiyi azaltan İndoleamin 2,3-dioksijenaz (IDO) yapabilir . DC'ler ayrıca yüksek seviyelerde eksprese edilen ve dolayısıyla DC'ler tarafından kararlı durumda sunulan antijeni tanıyan T hücrelerinde doğrudan anerjiyi indükleme kapasitesine sahiptir . Ek olarak, immün ayrıcalıklı dokular tarafından FasL ekspresyonu , T hücrelerinin aktivasyon kaynaklı hücre ölümüyle sonuçlanabilir .

nTreg ve iTreg hücreleri

Daha sonra Treg hücreleri olarak sınıflandırılan T hücrelerinin bağışıklık toleransına dahil olması, hayvan modellerinin farelerde ve sıçanlarda otoimmünitenin önlenmesi için CD4+ CD25+ T hücrelerinin gerekli ve yeterli olduğunu gösterdiği 1995 yılında kabul edildi. İlk gözlemler, yeni doğmuş bir farenin timusunun çıkarılmasının, CD4+ T hücrelerinin transplantasyonu ile kurtarılabilen otoimmünite ile sonuçlandığını gösterdi. Daha spesifik bir tükenme ve yeniden oluşturma deneyi, bu hücrelerin fenotipini CD4+ ve CD25+ olarak belirledi. Daha sonra 2003 yılında yapılan deneyler, Treg hücrelerinin , bu hücrelerin baskılayıcı fenotipinden sorumlu olan Foxp3 transkripsiyon faktörünün ekspresyonu ile karakterize edildiğini gösterdi .

Orijinal olarak karakterize edilen Treg hücrelerinin varlığının yenidoğan timusuna bağlı olduğu için, bu hücrelerin timik olarak türetildiği varsayılmıştır. Ancak 2000'lerin ortalarında, saf CD4+ T hücrelerinin timus dışında Treg hücrelerine dönüştüğüne dair kanıtlar toplanmaya başladı. Bunlar daha sonra timustan türetilen nTreg hücreleriyle kontrast oluşturmak için indüklenmiş veya iTreg hücreleri olarak tanımlandı. Her iki tip Treg hücresi, aşağıdakileri içeren hücre temasına bağlı ve bağımsız mekanizmalarla otoreaktif T hücresi sinyalini ve proliferasyonunu susturur:

  • Kişiye bağlı:
  • İletişimden bağımsız
  • Hücreleri baskılamaya duyarlı hale getiren ve Treg benzeri hücre farklılaşmasını destekleyen TGF-β salgılanması
  • IL-10 salgılanması
  • Sitokin yoksunluğu aracılı apoptoza yol açan sitokin emilimi

Ancak nTreg hücreleri ve iTreg hücreleri, farklı fizyolojik rollere sahip olduklarını düşündüren birkaç önemli ayırt edici özelliğe sahiptir:

  • nTreg hücreleri timusta gelişir; iTreg hücreleri, kronik olarak iltihaplı dokuda, lenf düğümlerinde , dalakta ve bağırsakla ilişkili lenfoid dokuda (GALT) timusun dışında gelişir .
  • nTreg hücreleri Foxp3-CD25+ CD4+ hücrelerinden gelişirken iTreg hücreleri Foxp3+ CD25- CD4- hücrelerinden gelişir (her ikisi de Foxp3+ CD25+CD4+ olur).
  • nTreg hücreleri, aktive olduklarında, CD28 birlikte uyarılmasını gerektirirken, iTreg hücreleri CTLA-4 birlikte uyarılmasını gerektirir .
  • nTreg hücreleri, mütevazı bir şekilde kendi kendine antijen için spesifiktir; iTreg hücreleri ise iltihaplı dokudaki alerjenleri, kommensal bakterileri, tümör antijenlerini, alloantijenleri ve kendi antijenlerini tanır.

Fizyoloji ve tıpta tolerans

Allogreft toleransı

Kendinden olmayan antijenlerin bağışıklık tanıması, tipik olarak, aynı türden bir organizmadan ( allogreftler ) yabancı dokunun transplantasyonunu ve aşılanmasını karmaşıklaştırır ve greft reaksiyonu ile sonuçlanır. Ancak, bir allogreftin kabul edilebileceği iki genel durum vardır. Bunlardan biri, hücrelerin veya dokunun, bağışıklık gözetiminden ayrılmış (göz veya testislerde olduğu gibi) veya tehlikeli iltihabı önlemek için (beyinde olduğu gibi) güçlü moleküler sinyallere sahip olan, bağışıklık açısından ayrıcalıklı bir bölgeye aşılanmasıdır. İkincisi, alıcıda duyarlılıktan ziyade bağışıklık toleransına neden olacak şekilde donörün antijenine önceden maruz kalma yoluyla veya kronik reddetmeden sonra bir tolerans durumunun indüklendiği zamandır. Fetal gelişim veya doğumdan kaynaklanan yabancı bir antijene uzun süreli maruz kalma, Medawar'ın fare-allogreft deneylerinde gözlemlendiği gibi, merkezi toleransın kurulmasına neden olabilir. Ancak olağan transplant vakalarında bu tür erken maruziyet mümkün değildir. Bununla birlikte, birkaç hasta, tüm eksojen immünosupresif tedavinin kesilmesi üzerine, operasyonel tolerans olarak adlandırılan bir durum olan allogreft toleransı geliştirebilir. CD4+ Foxp3+ Treg hücrelerinin yanı sıra aşılanmış organlara sitotoksik tepkileri azaltan CD8+ CD28 düzenleyici T hücrelerinin de rol oynadığı düşünülmektedir. Ek olarak, karaciğer nakli hastaları için NK hücresinde ve toleransla ilişkili γδT hücre fonksiyonunda yer alan genler yer almıştır . Bu hastaların benzersiz gen imzaları , fizyolojilerinin immün toleransa yatkın olabileceğini ima eder.

Fetüs gelişimi

Fetüs, babasının genlerini de çevirdiği için anneden farklı bir genetik yapıya sahiptir ve bu nedenle annenin bağışıklık sistemi tarafından yabancı olarak algılanır. Aynı babadan birden fazla çocuk doğuran kadınların tipik olarak babanın kırmızı kan hücrelerine ve majör doku uyumluluk kompleksi (MHC) proteinlerine karşı antikorları vardır . Bununla birlikte, fetus genellikle anne tarafından reddedilmez, bu da onu temelde fizyolojik olarak tolere edilen bir allogreft yapar. Maternal dokularla arayüz oluşturan plasental dokuların, yalnızca tanımlayıcı MHC proteinlerini aşağı doğru düzenleyerek immünolojik tanımadan kaçmaya çalışmakla kalmayıp, aynı zamanda aktif olarak belirgin bir periferik toleransı indüklediği düşünülmektedir. Plasental trofoblast hücreleri , maternal NK hücrelerinin saldırısını engelleyen benzersiz bir İnsan Lökosit Antijeni (HLA-G) ifade eder . Bu hücreler ayrıca , amino asit açlığı ile maternal T hücre yanıtlarını baskılayan IDO'yu da ifade eder . Baba antijenlerine özgü anne T hücreleri ayrıca tolerojenik DC'ler ve aktive edilmiş iTreg'ler veya çapraz reaksiyona giren nTreg'ler tarafından da bastırılır . Bazı maternal Treg hücreleri ayrıca , reaktif T hücrelerine antijen sunumu ve inflamasyonda yer alan DC'lerin ve makrofajların işlevini baskılayan çözünür fibrinojen benzeri proteinler 2'yi (sFGL2) serbest bırakır. Bu mekanizmalar, plasentada fetüsü koruyan bir bağışıklık ayrıcalıklı durum oluşturur. . Bu periferik toleransta bir kırılma, düşük ve fetal kayıpla sonuçlanır. (daha fazla bilgi için bkz . Hamilelikte bağışıklık toleransı ).

mikrobiyom

İnsanların ve diğer birçok organizmanın derisi ve sindirim sistemi, mikrobiyom olarak adlandırılan bir mikroorganizma ekosistemi ile kolonize edilir . Memelilerde, mikrobiyotayı güvenli bir mesafede tutmak için, yerel DC'ler tarafından mikrobiyal antijenlerin sürekli örneklenmesi ve sunumu dahil olmak üzere bir dizi savunma mevcut olsa da, çoğu organizma ortak mikroorganizmalara karşı tepki göstermez ve onların varlığını tolere etmez. Bununla birlikte, fizyolojik engelleri aşan patojenik mikroplara ve mikroplara tepkiler monte edilir. Özellikle iTreg hücreleri ve tolerojenik antijen sunan hücrelerin aracılık ettiği periferik mukozal immün toleransın bu fenomenden sorumlu olduğu düşünülmektedir. Özel olarak, hem üretim uzman bağırsak CD103 + DCler , TGF-P ve retinoik asit verimli bağırsak lemfoid dokusunda iTreg hücrelerinin farklılaşmasını teşvik eder. IL-10 yapan Foxp3-TR1 hücreleri de bağırsak astarında zengindir. Bu toleranstaki kırılmanın, Crohn hastalığı ve ülseratif kolit gibi inflamatuar bağırsak hastalıklarının patogenezinin altında yattığı düşünülmektedir .

Oral tolerans ve aşırı duyarlılık

Oral tolerans, ağız yoluyla verilen ve bağırsak mukozasına ve bununla ilişkili lenfoid dokulara maruz bırakılan antijenler tarafından indüklenen spesifik bir periferik tolerans tipini ifade eder . Oral maruziyetin neden olduğu hipo- duyarlılık sistemiktir ve bazı durumlarda aşırı duyarlılık reaksiyonlarını azaltabilir . 1829'daki kayıtlar, Amerikan Kızılderililerinin ilgili Rhus türlerinin yapraklarını tüketerek zehirli sarmaşıktan kaynaklanan temas aşırı duyarlılığını azaltacağını gösteriyor; bununla birlikte, romatoid artrit ve diğer aşırı duyarlılık reaksiyonları gibi otoimmün hastalıkları iyileştirmek için oral toleransı kullanmaya yönelik çağdaş girişimler karıştırılmıştır. Oral toleransın sistemik etkileri, mukozal bağışıklığın genişlemesine izin vererek, bir mukozal dokuda hazırlanan bağışıklık hücrelerinin başka bir mukozal dokuda yoğun şekilde yeniden dolaşımı ile açıklanabilir. Aynısı muhtemelen mukozal immün toleransa aracılık eden hücreler için de geçerlidir.

Oral tolerans, her ikisi de bağırsakla ilişkili lenfoid dokuyu içerdiğinden, mikrobiyomdaki bakteriyel antijenlere enflamasyonu sınırlayan aynı periferik tolerans mekanizmalarına bağlı olabilir. Ayrıca gıda proteinlerine karşı aşırı duyarlılık reaksiyonlarını önlemek için evrimleşmiş olabilir. Eksojen antijen tarafından yönlendirilen sürekli bir doğal immünolojik olay olduğu için çok büyük bir immünolojik öneme sahiptir.

Genel olarak alerji ve aşırı duyarlılık reaksiyonları , geleneksel olarak, muhtemelen bozulmuş veya az gelişmiş periferik tolerans mekanizmaları nedeniyle, bağışıklık sistemi tarafından yanlış yönlendirilmiş veya aşırı reaksiyonlar olarak düşünülür. Genellikle mukozal yüzeylerdeki Treg hücreleri , TR1 ve Th3 hücreleri , alerjik yanıta aracılık eden tip 2 CD4 yardımcı hücreleri , mast hücreleri ve eozinofilleri baskılar . Treg hücrelerindeki eksiklikler veya bunların mukozaya lokalizasyonu astım ve atopik dermatit ile ilişkilendirilmiştir . Oral tolerans ve diğer tekrarlanan maruz kalma yöntemleriyle aşırı duyarlılık reaksiyonlarını azaltmak için girişimlerde bulunulmuştur. Alerjenin yavaş artan dozlarda, subkutan veya sublingual olarak tekrar tekrar uygulanması, alerjik rinit için etkili görünmektedir . Alerjik reaksiyonlara neden olacak haptenler oluşturabilen antibiyotiklerin tekrar tekrar uygulanması, çocuklarda antibiyotik alerjilerini de azaltabilir.

tümör mikroçevresi

İmmün tolerans, mutasyona uğramış proteinlere ve değiştirilmiş antijen ekspresyonuna sahip büyüyen tümörlerin , konakçı bağışıklık sistemi tarafından eliminasyonu önlediği önemli bir araçtır . Tümörlerin, dönüştürülmüş hücrelerin yanı sıra stromal hücreler , kan damarları, doku makrofajları ve diğer immün infiltratlardan oluşan karmaşık ve dinamik bir hücre popülasyonu olduğu iyi bilinmektedir . Bu hücreler ve bunların etkileşimlerinin tümü , tümörün eliminasyonu önlemek için büyük ölçüde immüno-tolerant olmak üzere manipüle ettiği değişen tümör mikroçevresine katkıda bulunur . IDO ve arginaz dahil olmak üzere T hücresi proliferasyonunu ve aktivasyonunu baskılayan bir metabolik enzim birikimi ve FasL , PD-1 , CTLA-4 ve B7 gibi tolerans indükleyen ligandların yüksek ekspresyonu vardır . Bu ligandların bazılarına karşı hedeflenen farmakolojik monoklonal antikorlar, kanserin tedavisinde etkili olmuştur. Eksozomlar olarak bilinen tümör kaynaklı veziküllerin , aynı zamanda periferik toleransı indükleyen iTreg hücrelerinin ve miyeloid türevli baskılayıcı hücrelerin (MDSC'ler) farklılaşmasını teşvik ettiği de gösterilmiştir. Bağışıklık toleransını arttırmaya ek olarak, mikro-çevrenin diğer yönleri, bağışıklıktan kaçınmaya ve tümör teşvik edici iltihabın indüklenmesine yardımcı olur.

Evrim

İmmünolojik tolerans gelişiminin arkasındaki kesin evrimsel mantık tam olarak bilinmemekle birlikte, organizmaların sürekli olarak mevcut olacak olan antijenik uyaranlara adapte olmasına izin verdiği, bununla tekrar tekrar savaşmak için önemli kaynaklar harcamak yerine olduğu düşünülmektedir. Genel olarak hoşgörü, istilacıyı yok etmek ve ortadan kaldırmak yerine, bir istilacının konakçı uygunluğu üzerindeki etkisini en aza indirmeye odaklanan alternatif bir savunma stratejisi olarak düşünülebilir. Bu tür çabaların konakçı uygunluğu üzerinde engelleyici bir maliyeti olabilir. Konseptin orijinal olarak kullanıldığı bitkilerde, tolerans, bir dizi parazit yükü üzerinde konakçı uygunluğunun bir tepki normu olarak tanımlanır ve bu verilere uyan çizginin eğiminden ölçülebilir. Diğer doku toleransı türleri tarif edilmiş olsa da, bağışıklık toleransı bu savunma stratejisinin bir yönünü oluşturabilir.

Toleransın reaksiyon normunun şeması (sonra). Genotip 2 organizmaları, patojene genotip 1 organizmalarından daha toleranslı kabul edilir.

Özellikle bağışıklık toleransının avantajları, daha toleranslı farelerin daha büyük patojen yüklerinde daha yüksek zindeliğe sahip olduğu, sıtma ile enfekte olmuş farelerle yapılan deneylerde görülebilir. Ek olarak, bağışıklık toleransının geliştirilmesi, organizmaların, artan besin emilimi ve patojenik bakteriler tarafından azaltılmış kolonizasyon gibi sağlam bir ortak mikrobiyota sahip olmanın faydalarından yararlanmalarına izin verebilirdi.

Toleransın varlığının çoğunlukla adaptif olduğu ve bağışıklık tepkisinin verilen stres etkeni için uygun bir seviyeye ayarlanmasına izin verdiği görülse de, önemli evrimsel dezavantajlarla birlikte gelir. Bazı bulaşıcı mikroplar, konakçı bağışıklık sistemi tarafından tespit ve/veya ortadan kaldırılmasını önlemek için mevcut tolerans mekanizmalarından yararlanır. İndüksiyonu düzenleyici T hücrelerinin , örneğin, enfeksiyonlarda not edilmiştir Helicobacter pylori , Listeria monocytogenes , Brugia malayi , ve diğer solucan ve parazitler. Tolerans varlığının bir diğer önemli dezavantajı, kanser progresyonuna yatkınlık olabilir. Treg hücreleri, anti-tümör NK hücrelerini inhibe eder . Bir tümör antijenine özgü Treg hücrelerinin enjeksiyonu, aynı antijene dayalı olarak deneysel olarak aracılık edilen tümör reddini de tersine çevirebilir. Uygunluk yararları için seçim nedeniyle bağışıklık tolerans mekanizmalarının önceden varlığı, tümör büyümesinde kullanımını kolaylaştırır.

Bağışıklık toleransı ve direnç arasındaki ödünleşimler

Bağışıklık toleransı dirençle çelişir. Yabancı bir antijene maruz kalındığında, antijen ya standart bağışıklık tepkisi (direnç) tarafından elimine edilir ya da bağışıklık sistemi patojene adapte olur ve bunun yerine bağışıklık toleransını arttırır.

Direnç tipik olarak konakçıyı parazit pahasına korurken, tolerans parazit üzerinde herhangi bir doğrudan olumsuz etki olmaksızın konakçıya verilen zararı azaltır. Her stratejinin ana bilgisayar uygunluğu için benzersiz maliyetleri ve faydaları vardır:

Maliyetler Faydaları
Eliminasyon (direnç)
  • Ağrı, şişme ve iltihaplanma ile doku fonksiyonunun bozulması.
  • Enflamatuar aracılar tarafından doku hasarı (immünopatoloji)
  • Yüksek enerji maliyeti
  • Otoimmünite, aşırı duyarlılık, alerji riski
  • Patojen yükünü azaltır
  • Toksinleri nötralize eder ve tehlikeli organizmaları ortadan kaldırır
  • Parazitliği önler
Hata payı
  • Patojen tarafından doğrudan hasar (toksinler, sindirim vb.)
  • Patojene kaybedilen enerji ve kaynaklar
  • Bağışıklık tepkisinden kaynaklanan azaltılmış doku hasarı
  • Direnç için patojenler üzerinde daha az seçim baskısı
  • Kommensalizmi teşvik eder
  • Daha düşük enerji maliyeti

Evrim, konağın uygunluğunu optimize etmek için çalışır, bu nedenle eliminasyon veya toleransın gerçekleşip gerçekleşmeyeceği, belirli bir senaryoda organizmaya hangisinin en çok fayda sağlayacağına bağlıdır. Antijen nadir, tehlikeli bir istilacıdan geliyorsa, varlığını tolere etmenin maliyeti yüksektir ve onu ortadan kaldırmak konakçı için daha faydalıdır. Tersine, eğer (organizmanın veya atalarının deneyimi) antijenin zararsız olduğunu göstermişse, o zaman iltihaplanma maliyetlerini ödemek yerine antijenin varlığını tolere etmek daha faydalı olacaktır.

Hem bağışıklık direnci hem de tolerans için mekanizmalara sahip olmasına rağmen, herhangi bir organizma, genetik ve çevresel faktörlere bağlı olarak her iki özellikteki bireysel varyasyona bağlı olarak, genel olarak daha toleranslı veya dirençli bir fenotipe doğru eğilebilir. Sıtma ile enfekte olmuş farelerde, farelerin farklı genetik suşları, daha toleranslı ancak daha az dirençli veya daha dirençli ancak daha az toleranslı olma spektrumu boyunca düzgün bir şekilde yer alır. Otoimmün hastalıkları olan hastalar genellikle benzersiz bir gen imzasına ve onları hastalığa yatkın hale getiren belirli çevresel risk faktörlerine sahiptir. Bunun, belirli bireylerin neden otoimmünite , alerji , inflamatuar bağırsak hastalığı ve diğer bu tür hastalıklara karşı korunabileceğini veya bunlardan korunabileceğini belirlemeye yönelik mevcut çabalar üzerinde etkileri olabilir .

Ayrıca bakınız

Referanslar

Dış bağlantılar