Oksidatif stres - Oxidative stress

Doku yaralanmasında oksidatif stres mekanizmaları. Ksenobiyotiklerin neden olduğu serbest radikal toksisitesi ve ardından hücresel enzimler tarafından detoksifikasyon (sonlandırma).

Oksidatif stres , reaktif oksijen türlerinin sistemik tezahürü ile biyolojik bir sistemin reaktif ara maddeleri kolayca detoksifiye etme veya ortaya çıkan hasarı onarma yeteneği arasındaki dengesizliği yansıtır . Hücrelerin normal redoks durumundaki bozukluklar , proteinler , lipidler ve DNA dahil olmak üzere hücrenin tüm bileşenlerine zarar veren peroksitlerin ve serbest radikallerin üretimi yoluyla toksik etkilere neden olabilir . Oksidatif metabolizmadan kaynaklanan oksidatif stres, DNA'daki iplik kopmalarının yanı sıra baz hasarına da neden olur . Baz hasar çoğunlukla, dolaylı ve reaktif oksijen türleri üretilen (ROS), örneğin, O neden olan 2 - ( süperoksit radikal), OH, ( hidroksil kökü) ve H 2 O 2 ( hidrojen peroksit ). Ayrıca, bazı reaktif oksidatif türler, redoks sinyalleşmesinde hücresel haberciler olarak hareket eder. Bu nedenle, oksidatif stres, hücresel sinyalleşmenin normal mekanizmalarında bozulmalara neden olabilir .

İnsanlarda oksidatif stresin DEHB , kanser , Parkinson hastalığı , Lafora hastalığı , Alzheimer hastalığı , ateroskleroz , kalp yetmezliği , miyokard enfarktüsü , frajil X sendromu , orak hücre hastalığı , liken planus , vitiligo , otizm gelişiminde rol oynadığı düşünülmektedir. , enfeksiyon , kronik yorgunluk sendromu (ME/CFS) ve depresyon ve Asperger sendromlu bireylerin karakteristiği gibi görünmektedir . Bununla birlikte, reaktif oksijen türleri, bağışıklık sistemi tarafından patojenlere saldırmak ve onları öldürmek için kullanıldıklarından faydalı olabilir . Kısa süreli oksidatif stres, mitohormesis adı verilen bir sürecin indüklenmesiyle yaşlanmanın önlenmesinde de önemli olabilir .

Kimyasal ve biyolojik etkiler

Kimyasal olarak, oksidatif stres, oksitleyici türlerin üretiminin artması veya glutatyon gibi antioksidan savunmaların etkinliğinde önemli bir azalma ile ilişkilidir . Oksidatif stresin etkileri, bir hücrenin küçük bozulmaların üstesinden gelebilmesi ve orijinal durumunu geri kazanabilmesi ile bu değişikliklerin boyutuna bağlıdır. Bununla birlikte, daha şiddetli oksidatif stres hücre ölümüne neden olabilir ve orta derecede oksidasyon bile apoptozu tetikleyebilir , daha yoğun stresler ise nekroza neden olabilir .

Reaktif oksijen türlerinin üretimi, oksidatif stresin özellikle yıkıcı bir yönüdür. Bu türler arasında serbest radikaller ve peroksitler bulunur . (Örneğin, bu türlerin daha az reaktif bir kısmı süperoksit ) ile dönüştürülebilir oksidoredüksiyon reaksiyonları ile geçiş metalleri ya da (dahil olmak üzere diğer redoks bisiklet bileşikler kinonlar geniş hücresel hasara neden olabilir daha agresif radikallere). Uzun vadeli etkilerin çoğu, DNA'daki hasardan kaynaklanır. İyonlaştırıcı radyasyonun neden olduğu DNA hasarı oksidatif strese benzer ve bu lezyonlar yaşlanma ve kanserle ilişkilendirilmiştir. 8-oksoguanin ve timin glikol gibi radyasyon veya oksidasyon ile tek bazlı hasarın biyolojik etkileri kapsamlı bir şekilde incelenmiştir. Son zamanlarda odak, daha karmaşık lezyonlardan bazılarına kaymıştır. Tandem DNA lezyonları, iyonlaştırıcı radyasyon ve metal katalizli H 2 O 2 reaksiyonları ile önemli bir frekansta oluşturulur . Anoksik koşullar altında , baskın çift bazlı lezyon, guaninin C8'inin bitişik bir 3'-timinin (G[8,5-Me]T) 5-metil grubuna bağlı olduğu bir türdür. Bu oksijen türevli türlerin çoğu, normal aerobik metabolizma tarafından üretilir . Normal hücresel savunma mekanizmaları bunların çoğunu yok eder. DNA'daki oksidatif hasarların onarımı sık ve devam etmekte olup, büyük ölçüde yeni indüklenen hasarlara ayak uydurmaktadır. Sıçan idrarında, hücre başına günde yaklaşık 74.000 oksidatif DNA eklentisi atılır. Bununla birlikte, bir hücrenin DNA'sında da sabit bir oksidatif hasar seviyesi vardır. Genç sıçanlarda hücre başına yaklaşık 24.000 oksidatif DNA eklentisi ve yaşlı sıçanlarda hücre başına 66.000 eklenti bulunur. Aynı şekilde hücrelerde oluşan herhangi bir hasar da sürekli olarak onarılır. Bununla birlikte, nekroza neden olan şiddetli oksidatif stres seviyeleri altında, hasar ATP tükenmesine neden olarak kontrollü apoptotik ölümü önler ve hücrenin basitçe parçalanmasına neden olur.

Çoklu doymamış yağ asitleri , özellikle araşidonik asit ve linoleik asit , serbest radikal ve tekli oksijen oksidasyonları için birincil hedeflerdir. Örneğin, dokularda ve hücrelerde, linoleik asidin serbest radikal oksidasyonu, 13-hidroksi-9 Z ,11 E- oktadekadienoik asit, 13-hidroksi-9 E ,11 E- oktadekadienoik asit, 9-hidroksi-10'un rasemik karışımlarını üretir. E ,12- E -oktadekadienoik asit (9-EE-HODE) ve 11-hidroksi-9 Z ,12- Z- oktadekadienoik asit ile 4-Hidroksinonenal , singlet oksijen üretmek için linoleik aside saldırır (varsayılan ancak henüz kanıtlanmamıştır). 13-hidroksi-9 Z ,11 E- oktadekadienoik asit, 9-hidroksi-10 E ,12- Z- oktadekadienoik asit, 10-hidroksi-8 E ,12 Z- oktadekadienoik asit ve 12-hidroksinin rasemik karışımları olabilir -9 Z -13- E -octadecadienoic (bakınız 13 Hydroxyoctadecadienoic asit ve 9-Hydroxyoctadecadienoic asit ). Araşidonik aside benzer saldırılar, çeşitli izoprostanlar , hidroperoksi- ve hidroksi-eikosatetraenoatlar ve 4-hidroksialkenaller dahil olmak üzere çok daha büyük bir ürün seti üretir . Bu ürünlerin birçoğu oksidatif stres belirteçleri olarak kullanılsa da, linoleik asitten türetilen ürünler araşidonik asit ürünlerinden çok daha baskın görünmektedir ve bu nedenle örneğin ateromatöz plaklarda tanımlanması ve ölçülmesi daha kolaydır. Belirli linoleik asit ürünlerinin de belirli oksidatif stres türleri için belirteçler olduğu öne sürülmüştür. Örneğin, rasemik 9-Hode ve 9-EE-Hode karışımlarının varlığı, rasemik 10-hidroksi-8 varlığı ise linoleik asitin serbest radikal oksidasyonunu yansıtan E , 12 Z, -octadecadienoic asit ve 12-hidroksi-9 Z -13 - E -oktadekadienoik asit, linoleik asit üzerindeki tekli oksijen saldırısını yansıtır. Linoleik ve araşidonik asit ürünleri, belirteç olarak hizmet etmenin yanı sıra doku ve/veya DNA hasarına katkıda bulunabilirler, fakat aynı zamanda oksidatif stresle mücadele etme işlevi gören yolları uyaran sinyaller olarak da işlev görürler.

Oksidan Açıklama
•Ö-
2
, süperoksit anyonu
O'nun tek elektronlu indirgeme durumu
2
birçok otooksidasyon reaksiyonunda ve elektron taşıma zinciri tarafından oluşturulur . Daha çok reaktif olmayan, ancak serbest bırakabilir Fe2+
demir-kükürt proteinleri ve ferritinden .
H oluşturmak için dismutasyona uğrar
2
Ö
2
kendiliğinden veya enzimatik kataliz ile ve metal katalizli •OH oluşumu için bir öncüdür.
H
2
Ö
2
, hidrojen peroksit
•O'nun dismutasyonu ile oluşturulan iki elektronlu indirgeme durumu-
2
veya
O'nun doğrudan indirgenmesiyle
2
. Yağda çözünür ve bu nedenle membranlar arasında yayılabilir.
•OH, hidroksil radikali Fenton reaksiyonu ve peroksinitritin ayrışmasıyla oluşan üç elektronlu indirgeme durumu . Son derece reaktif, çoğu hücresel bileşene saldıracak
ROOH, organik hidroperoksit Lipidler ve nükleobazlar gibi hücresel bileşenlerle radikal reaksiyonlar sonucu oluşur .
RO•, alkoksi ve ROO•, peroksi radikalleri Oksijen merkezli organik radikaller. Lipid formları lipid peroksidasyon reaksiyonlarına katılır . Oksijen varlığında çift bağlara radikal ekleme veya hidrojen soyutlama ile üretilir.
HOCl, hipokloröz asit Oluşturulan H
2
Ö
2
miyeloperoksidaz tarafından . Yağda çözünür ve yüksek oranda reaktiftir. Tiyol grupları , amino grupları ve metionin dahil olmak üzere protein bileşenlerini kolayca okside eder .
ONOO-, peroksinitrit •O arasında hızlı bir reaksiyonla oluşur.-
2
ve hayır•. Lipidde çözünür ve hipokloröz aside tepkime açısından benzerdir. Protonasyon, hidroksil radikali ve nitrojen dioksit oluşturmak üzere homolitik bölünmeye uğrayabilen peroksinitröz asit oluşturur .

Tablodan uyarlanmıştır.

Oksidanların üretimi ve tüketimi

İnsanlarda normal koşullar altında bir reaktif oksijen kaynağı, oksidatif fosforilasyon sırasında mitokondrilerden aktive edilmiş oksijenin sızmasıdır . Bununla birlikte, aktif bir elektron taşıma zincirinden yoksun olan E. coli mutantları, vahşi tip hücreler kadar hidrojen peroksit üretti; bu, diğer enzimlerin bu organizmalardaki oksidanların yığınına katkıda bulunduğunu gösterir. Bir olasılık, çoklu redoks aktif flavoproteinlerin hepsinin normal koşullar altında genel oksidan üretimine küçük bir paya katkıda bulunmasıdır.

Süperoksit üretebilen diğer enzimler, ksantin oksidaz , NADPH oksidazlar ve sitokrom P450'dir . Hidrojen peroksit, birkaç oksidaz dahil olmak üzere çok çeşitli enzimler tarafından üretilir. Reaktif oksijen türleri, redoks sinyali olarak adlandırılan bir süreç olan hücre sinyalleşmesinde önemli roller oynar . Bu nedenle, uygun hücresel homeostazı sürdürmek için reaktif oksijen üretimi ve tüketimi arasında bir denge kurulmalıdır.

En iyi çalışılan hücresel antioksidanlar, süperoksit dismutaz (SOD), katalaz ve glutatyon peroksidaz enzimleridir . Daha az çalışılmış (ama muhtemelen aynı derecede önemli) enzimatik antioksidanlar, peroksiredoksinler ve yakın zamanda keşfedilen sülfiredoksindir . Antioksidan özelliklere sahip diğer enzimler (bu onların birincil rolü olmasa da) paraoksonaz, glutatyon-S transferazları ve aldehit dehidrojenazları içerir.

Amino asit metiyonin oksidasyona eğilimlidir, ancak oksitlenmiş metionin tersine çevrilebilir. Metioninin oksidasyonunun, proteinlerdeki bitişik Ser/Thr/Tyr bölgelerinin fosforilasyonunu engellediği gösterilmiştir. Bu, hücrelerin oksidatif stres sinyallerini fosforilasyon gibi hücresel ana akım sinyalleme ile birleştirmesi için makul bir mekanizma sağlar.

Hastalıklar

Oksidatif stresin Lou Gehrig hastalığı (diğer adıyla MND veya ALS), Parkinson hastalığı , Alzheimer hastalığı , Huntington hastalığı , depresyon , otizm ve multipl skleroz gibi nörodejeneratif hastalıklarda önemli olduğundan şüphelenilmektedir . Reaktif oksijen türleri ve reaktif nitrojen türleri üretimi gibi biyobelirteçlerin izlenmesi yoluyla elde edilen dolaylı kanıtlar, oksidatif hasarın bu hastalıkların patogenezinde rol oynayabileceğini gösterirken, bozulmuş mitokondriyal solunum ve mitokondriyal hasar ile kümülatif oksidatif stres Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı ve diğer nörodejeneratif hastalıklar.

Oksidatif stresin belirli kardiyovasküler hastalıklarla bağlantılı olduğu düşünülmektedir , çünkü vasküler endotelde LDL'nin oksidasyonu plak oluşumunun habercisidir . Oksidatif stres, hipoksiyi takiben oksijen reperfüzyon hasarına bağlı iskemik kaskadda da rol oynar . Bu çağlayan içerir darbeleri ve kalp krizi . Oksidatif stres, kronik yorgunluk sendromunda (ME/CFS) da rol oynar . Oksidatif stres , diyabette olduğu kadar radyasyon ve hiperoksiyi takiben doku hasarına da katkıda bulunur . Lösemi gibi hematolojik kanserlerde oksidatif stresin etkisi iki taraflı olabilir. Reaktif oksijen türleri, bağışıklık hücrelerinin işlevini bozabilir ve lösemik hücrelerin bağışıklıktan kaçmasını teşvik edebilir . Öte yandan, yüksek düzeyde oksidatif stres de kanser hücreleri için seçici olarak toksik olabilir.

Oksidatif stresin yaşa bağlı kanser gelişiminde rol alması muhtemeldir. Oksidatif streste üretilen reaktif türler, DNA'ya doğrudan zarar verebilir ve bu nedenle mutajeniktir ve ayrıca apoptozu baskılayabilir ve proliferasyonu, istilacılığı ve metastazı teşvik edebilir . İnsan midesinde reaktif oksijen ve nitrojen türlerinin üretimini artıran Helicobacter pylori enfeksiyonunun da mide kanseri gelişiminde önemli olduğu düşünülmektedir .

Takviye olarak antioksidanlar

Bazı hastalıkları önlemek için antioksidanların kullanımı tartışmalıdır. Sigara içenler gibi yüksek risk grubundaki bir grupta, yüksek doz beta karoten akciğer kanseri oranını artırdı çünkü yüksek dozlarda beta-karoten, sigaraya bağlı yüksek oksijen gerilimi ile birlikte oksijen gerilimi olduğunda pro-oksidan etki ve antioksidan etki ile sonuçlanıyor. yüksek değil. Daha az yüksek risk gruplarında, E vitamini kullanımının kalp hastalığı riskini azalttığı görülüyor . Bununla birlikte, E vitamini açısından zengin gıda tüketimi orta yaşlı ve yaşlı erkek ve kadınlarda koroner kalp hastalığı riskini azaltabilirken, E vitamini takviyelerinin kullanılması da toplam mortalite, kalp yetmezliği ve hemorajik inmede artışa neden oluyor gibi görünmektedir . Bu nedenle Amerikan Kalp Derneği, antioksidan vitaminler ve diğer besinler açısından zengin gıdaların tüketilmesini tavsiye eder, ancak kardiyovasküler hastalıkları önlemek için E vitamini takviyelerinin kullanılmasını önermez. Alzheimer gibi diğer hastalıklarda da E vitamini takviyesine ilişkin kanıtlar karışıktır. Diyet kaynakları, bütün gıdalardan daha geniş bir yelpazede karotenoidler ve E vitamini tokoferolleri ve tokotrienoller içerdiğinden, ex post facto epidemiyolojik çalışmalar, izole bileşiklerin kullanıldığı yapay deneylerden farklı sonuçlara sahip olabilir. Bununla birlikte, AstraZeneca'nın radikal temizleyici nitron ilacı NXY-059 , felç tedavisinde bir miktar etkinlik göstermektedir.

(Formüle edilen oksidatif stres Harman 'ın yaşlanma serbest radikal teorisi ) de yaşlanma sürecine katkıda bulunduğu düşünülmektedir. Drosophila melanogaster ve Caenorhabditis elegans gibi model organizmalarda bu fikri destekleyecek iyi kanıtlar olsa da, Michael Ristow'un laboratuvarından elde edilen son kanıtlar , oksidatif stresin, başlangıçta artan seviyelerde sekonder bir tepkiyi indükleyerek Caenorhabditis elegans'ın yaşam beklentisini de artırabileceğini düşündürmektedir . Reaktif oksijen türleri. Memelilerde durum daha da az açıktır. Son epidemiyolojik bulgular mitohormesis sürecini desteklemektedir , ancak düşük yanlılık riski (rastgeleleştirme, körleme, takip) olan çalışmaları gösteren 2007 tarihli bir meta-analiz, bazı popüler antioksidan takviyelerinin (Vitamin A, Beta Karoten ve Vitamin E) ölüm riskini artırır (her ne kadar yanlılığa daha yatkın çalışmalar bunun tersini bildirse de).

USDA , Seçilmiş Gıdaların Serbest Bırakılması 2 (2010) tablosunun Oksijen Radikal Absorbans Kapasitesini (ORAC) gösteren tabloyu, bir gıdada bulunan antioksidan seviyesinin vücutta ilgili bir antioksidan etkiye dönüştüğüne dair kanıt olmaması nedeniyle kaldırdı .

Metal katalizörler

Gibi metaller demir , bakır , krom , vanadyum , ve kobalt edebilen redoks tek olan bisiklet elektron kabul veya metal tarafından bağışlanan edilebilir. Bu eylem , reaktif radikallerin ve reaktif oksijen türlerinin üretimini katalize eder . Bu tür metallerin biyolojik sistemlerde karmaşık olmayan bir biçimde (bir protein veya başka bir koruyucu metal kompleksinde değil) mevcudiyeti, oksidatif stres seviyesini önemli ölçüde artırabilir. Bu metallerin Fenton reaksiyonlarını ve hidrojen peroksitten hidroksil radikalinin üretildiği Haber-Weiss reaksiyonunu indüklediği düşünülmektedir . Hidroksil radikali daha sonra amino asitleri değiştirebilir. Örneğin, meta- için tirosin ve orto- tirosin hidroksilasyonu şeklinde fenilalanin . Diğer reaksiyonlar arasında lipid peroksidasyonu ve nükleobazların oksidasyonu yer alır. Metal katalizli oksidasyonlar ayrıca R (Arg), K (Lys), P (Pro) ve T (Thr)'nin geri dönüşü olmayan modifikasyonuna yol açar. Aşırı oksidatif hasar, protein bozulmasına veya agregasyonuna yol açar.

Geçiş metallerinin Reaktif Oksijen Türleri veya Reaktif Azot Türleri tarafından oksitlenen proteinlerle reaksiyonu, biriken ve yaşlanmaya ve hastalığa katkıda bulunan reaktif ürünler verebilir. Örneğin, Alzheimer hastalarında, beyin hücrelerinin lizozomlarında peroksitlenmiş lipidler ve proteinler birikir.

Metal olmayan redoks katalizörleri

Metal redoks katalizörlerine ek olarak belirli organik bileşikler de reaktif oksijen türleri üretebilir. Bunların en önemli sınıflarından biri de kinonlardır . Kinonlar , bazı durumlarda dioksijenden süperoksit veya süperoksitten hidrojen peroksit üretimini katalize ederek, eşlenik semikinonları ve hidrokinonları ile redoks döngüsü yapabilirler .

bağışıklık savunması

Bağışıklık sistemi, oksitleyici türlerin üretimini patojenleri öldürme mekanizmasının merkezi bir parçası haline getirerek oksidanların öldürücü etkilerini kullanır; hem ROS hem de reaktif nitrojen türleri üreten aktif fagositlerle . Bunlar arasında süperoksit (•O-
2
)
, nitrik oksit (•NO) ve bunların özellikle reaktif ürünü peroksinitrit (ONOO-). Bu yüksek reaktif bileşiklerin fagositlerin sitotoksik yanıtında kullanılması konak dokularda hasara yol açsa da, bu oksidanların spesifik olmaması, hedef hücrelerinin hemen hemen her parçasına zarar vereceklerinden bir avantajdır. Bu, bir patojenin, tek bir moleküler hedefin mutasyonu yoluyla bağışıklık tepkisinin bu kısmından kaçmasını önler.

Erkek kısırlığı

Sperm DNA fragmantasyonu , erkek infertilitesinin etiyolojisinde önemli bir faktör gibi görünmektedir , çünkü yüksek DNA fragmantasyon seviyelerine sahip erkeklerin gebe kalma olasılıkları önemli ölçüde daha düşüktür. Oksidatif stres, spermatozoadaki DNA parçalanmasının ana nedenidir . Yüksek düzeyde oksidatif DNA hasarı 8-OHdG , anormal spermatozoa ve erkek kısırlığı ile ilişkilidir.

yaşlanma

Erken yaşlanmanın bir sıçan modelinde , neokorteks ve hipokampusta oksidatif stresin neden olduğu DNA hasarı , normal yaşlanan kontrol sıçanlarından önemli ölçüde daha yüksekti. Çok sayıda çalışma , oksidatif stresin bir ürünü olan 8-OHdG seviyesinin , fare , sıçan , gerbil ve insanın beyin ve kas DNA'sındaki yaşla birlikte arttığını göstermiştir . Oksidatif DNA hasarının yaşlanma ile ilişkisi hakkında daha fazla bilgi, yaşlanmanın DNA hasarı teorisi makalesinde sunulmaktadır . Bununla birlikte, yakın zamanda, florokinolon antibiyotik enoksasinin yaşlanma sinyallerini azaltabileceği ve oksidatif stresi indükleyerek nematod C. elegans'ta yaşam süresinin uzamasını destekleyebileceği gösterildi .

ökaryotların kökeni

Oksijen felaketi biyolojik kaynaklı görünüşü ile başladı oksijen 2450000000 yıl önce dünya atmosferinde. Antik mikroçevrelerde siyanobakteriyel fotosentez nedeniyle oksijen seviyelerinin yükselmesi muhtemelen çevredeki biyota için oldukça toksikti. Bu koşullar altında, oksidatif stresin seçici baskısının, bir arke soyunun evrimsel dönüşümünü ilk ökaryotlara yönlendirdiği düşünülmektedir . Oksidatif stres, bu seçimi yönlendirmek için diğer çevresel streslerle ( morötesi radyasyon ve/veya kuruma gibi ) sinerji içinde hareket etmiş olabilir . Oksidatif DNA hasarlarının etkin onarımı için seçici basınç, hücre- hücre füzyonları , hücre iskeleti aracılı kromozom hareketleri ve nükleer membranın ortaya çıkışı gibi özellikleri içeren ökaryotik cinsiyetin evrimini desteklemiş olabilir . Bu nedenle, mayotik cinsiyet ve ökaryotogenezin evrimi, büyük ölçüde oksidatif DNA hasarlarının onarımını kolaylaştırmak için gelişen birbirinden ayrılamaz süreçler olmuş olabilir.

COVID-19 ve kardiyovasküler yaralanma

Oksidatif stresin COVID-19'da kardiyak komplikasyonları belirlemede önemli bir rol oynayabileceği öne sürülmüştür.

Ayrıca bakınız

Referanslar