Ekstranodal NK/T hücreli lenfoma, nazal tip - Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type

Ekstranodal NK-T hücreli lenfoma
Diğer isimler Anjiyosentrik lenfoma, Nazal tip NK lenfoma, NK/T hücreli lenfoma, Polimorfik/malign orta hat retikülozu
uzmanlık Hematoloji ve Onkoloji
nedenler Epstein Barr Virüsü

Ekstranodal NK/T hücreli lenfoma, nazal tip (ENKTCL-NT) ( anjiyosentrik lenfoma, nazal tip NK lenfoma, NK/T hücreli lenfoma, polimorfik/malign orta hat retikülozu ve letal orta hat granülomu olarak da adlandırılır ) nadir görülen bir tiptir. Genellikle burun boşluğunun, ağız boşluğunun ve/veya farenksin orta hat bölgelerini tutan lenfoma Bu bölgelerde hastalık sıklıkla masif, nekrotik ve aşırı derecede şekil bozucu lezyonlar şeklini alır . Bununla birlikte, ENKTCL-NT ayrıca göz, gırtlak , akciğer, gastrointestinal sistem , cilt ve diğer çeşitli dokuları da tutabilir . ENKTCL-NT esas olarak yetişkinleri etkiler; Asya'da ve daha az ölçüde Meksika, Orta Amerika ve Güney Amerika'da nispeten yaygındır, ancak Avrupa ve Kuzey Amerika'da nadirdir. Kore'de ENKTCL-NT sıklıkla cildi tutar ve mikozis fungoides'ten sonra kutanöz lenfomanın en yaygın formu olduğu bildirilir .

ENKTCL-NT, Epstein-Barr virüsü ile ilişkili bir lenfoproliferatif hastalık olarak sınıflandırılır . Epstein-Barr virüsü (EBV) ile enfekte olan iki tip lenfositten birinin , NK hücrelerinin veya sitotoksik T hücreleri olarak adlandırılan bir T hücresi varyantının malign transformasyonundan kaynaklanır . Tipik olarak, dünya nüfusunun >%90'ını etkileyen viral enfeksiyon, ENKTCL-NT'nin kanıtlarından yıllar önce meydana gelir, hücrelerde gizli , asemptomatik bir biçimde taşınır ve belirsiz nedenlerle hastalığa neden olarak aktif hale gelir. Virüsün aktivasyonunu takiben, enfekte olmuş hücreler, ENKTCL-NT'nin gelişiminde ve/veya ilerlemesinde önemli bir rol oynayabilecek çok sayıda genetik anormallik kazanır.

Epstein-Barr virüsü pozitif nodal NK/T hücre lenfoması (EBV+ nodal NKTCL), EBV ile enfekte NK veya T hücrelerinin bir malignitesi olduğu için ENKTCL-NT'nin bir formu olarak kabul edildi. Bununla birlikte, EBV+ nodal NKTCL, öncelikle lenf nodlarındaki tutulumu ile kendini gösterir ; aynı zamanda ENKTCL-NT'den önemli ölçüde farklı klinik, patolojik, patofizyolojik ve genetik özelliklere sahiptir. Bu nedenle Dünya Sağlık Örgütü , 2016, bu lenfomayı, özelliklerinin daha yakından benzediği bir hastalığın varyantı olarak yeniden sınıflandırdı, periferik T hücreli lenfoma başka türlü tanımlanmadı .

ENKTCL-NT, özellikle Kuzey Amerika'da nadir görülen bir hastalık olmakla birlikte, son zamanlarda büyük ilgi görmüştür. Klinik çalışmalar, daha yeni kemoterapötik rejimlerin, erken hastalık vakalarında sağkalımı büyük ölçüde iyileştirdiğini bulmuştur . İlerlemiş vakalarda hayatta kalma, genellikle sadece birkaç ay olmakla birlikte, hala son derece zayıf olmakla birlikte, son çalışmalar, gen mutasyonu ve ekspresyon anormalliklerine yönelik yeni rejimlerin hayatta kalmayı iyileştirebileceğini düşündürmektedir. Bu yeni rejimlerin daha fazla araştırılması, yalnızca ENKTCL-NT için değil, aynı zamanda diğer NK/T hücre maligniteleri için de önemli çıkarımlara sahiptir.

Sunum

Ekstranodal NK/T hücreli lenfoma, nazal tip esas olarak Asyalılar ve Güney Amerikalılarda görülür; diğer alanlarda nispeten nadirdir. Etkilenen hastalar (ortanca yaş 50-60; erkekler baskındır) en sık (vakaların ~%80'i) burun kanaması, üst hava yolu tıkanıklığı, sert damak perforasyonu ve/veya şekil bozukluğu, burun boşluğunun nekrotik lezyonları ile başvurur, nazofarenks ( Waldeyer bademcik halkası dahil ), paranazal sinüsler , damak ve/veya göz yuvası . Daha seyrek olarak, hastalar bu bulgulara ek olarak deri, üst solunum yolu, gastrointestinal sistem , rahim, testis ve/veya başka bir yer gibi ekstranazal bölgeleri içeren belirti ve semptomlarla başvururlar . Nadiren, bireyler baş/boyun bölgesini ilgilendirenler olmaksızın daha sonraki bölgelere dahil olduklarına dair kanıtlar sunarlar. Daha ileri araştırmalarda, bu bireylerin baş ve boyunda gizli tutulum olduğu veya bu tür bir tutulum geliştirdiği bulunabilir. Bununla birlikte, hastaların ~10'u kollarda veya bacaklarda soliter veya çoklu subkutan kitleler (ülsere olabilen) gibi sadece cilt lezyonları ile başvururken, diğer bir ~%10'unda alt gastrointestinal sistemde kitleler (buna eşlik edebilir) vardır. kanama veya tıkanıklık), tükürük bezleri, testisler, kaslar veya baş/boyun bölgelerinde lezyon kanıtı olmayan diğer organlar. Bu vakalarda, nodal olmayan bölgelerden doğrudan invazyon sonucu olması dışında, nispeten az lenf nodu tutulumu vardır. Hastaların yüzde otuz beş ila kırk beşi halsizlik , ateş , gece terlemesi ve/veya kilo kaybı öyküsü ile başvurur . Hastaların çoğuna (%70-75) erken evre I veya II hastalık teşhisi konur, geri kalanı ise çok daha ciddi evre III veya IV hastalığa sahiptir. Nadiren, evre III veya IV hastalığı olan hastalarda yaşamı tehdit eden bir komplikasyon olan hemofagositik lenfohistiyositoz kanıtı vardır . Ayrıca nadir durumlarda, hastalar karaciğer, dalak, lenf düğümleri, kemik iliği ve/veya kanda malign hücre infiltrasyonlarını içeren yaygın bir hastalığa işaret eder. Bu vakalar, ilgili ancak potansiyel olarak ölümcül bir hastalık olan agresif NK hücreli lösemidir veya yakında ilerleyebilir .

Hastaların yaklaşık %45'i yüksek serum laktat dehidrojenaz seviyeleri ile başvurur ; Bu serum enzimindeki yükselme, kötü bir prognostik göstergedir. ENKTCL-NT'li hastalarda ayrıca yüksek plazma EBV DNA seviyeleri vardır . Teşhis sırasında bu seviyelerin nicelenmesi, tümör yükünün kapsamı ile ilişkilidir ve tedavi sırasında bu seviyelerin seri olarak tahlil edilmesi, tümörlerin tedaviye ve artık hastalığa verdiği yanıtın kanıtını verir. Nadiren hastalar, dolaşımdaki kırmızı kan hücreleri , lökositler ve/veya trombositlerde azalma ; karaciğer kaynaklı enzimler , ferritin ve/veya trigliseritlerin serum seviyelerinde artış ; azalmış serum fibrinojen seviyeleri ; ve/veya hemofagositoz, yani kan hücrelerinin karaciğer, dalak, kemik iliği ve/veya diğer dokulardaki doku histiyositleri tarafından yutulması . veya agresif NK hücreli lösemi (örneğin dolaşımdaki kırmızı kan hücreleri, lökositler ve/veya trombositlerde azalma, dolaşımdaki büyük, granül içeren habis NK hücrelerinde artış ve kemik iliği ve diğer dokularda ikinci hücrelerin infiltrasyonları).

patogenez

Hastalık yeri

ENKTCL-NT, malign NK veya çok daha az sıklıkla sitotoksik T hücrelerinin bir hastalığıdır . Tipik olarak lenfatik dokularda (özellikle lenf düğümleri ve dalakta ) gelişen ve bunları içeren diğer birçok lenfomanın aksine , ENKTCL-NT yaygın olarak lenfatik olmayan dokularda gelişir. Dağılımdaki bu farklılık muhtemelen lenfatik dokulardaki çoğu lenfoma için T hücresi ve B hücresi öncülerinin işgalini, lenfatik olmayan dokularda NK ve sitotoksik T hücrelerinin öncüllerinin ENTCL-NT'nin sık işgaline karşı yansıtır.

genler

ENKTCL-NT'nin, enfekte NK veya sitotoksik T hücrelerinde EBV genlerinin ekspresyonundan ve bu genlerin, enfekte oldukları hücrelerin aşırı eksprese etmesine ve hücre büyümesini, ölümsüzleşmesini, invazivliğini düzenleyen anahtar genlerde mutasyonlar kazanmasına neden olma yeteneğinden kaynaklandığı düşünülmektedir. ve normal kontrol mekanizmalarından, özellikle bağışıklık gözetiminden kaçma yeteneği . Bu genle ilgili anormallikler çok sayıda olduğundan ve hastalar arasında farklılık gösterdiğinden, ENKTCL-NT'nin gelişimine ve/veya ilerlemesine hangilerinin katkıda bulunduğu açık değildir. Bu nedenle klinik çalışmalar, hangi gen anormalliklerinin katkıda bulunduğunu ve bu anormallikleri hedefleyen hangi ilaçların ENKTCL-NT tedavisinde yararlı olduğunu belirlemek için hedefe yönelik tedavi taktiklerini inceliyor .

EBV genleri

Enfekte hücreler ~10 sitozolik EBV epizomu , yani gen taşıyan viral DNA partikülleri taşır . Premalign ön-NK ve ENKTCL-NT sitotoksik T hücrelerinin, bu epizomlar yani bunların birçok gecikme genlerinin sadece bir kısmının, virüsün teşvik genleri eksprese eden gecikme yerine litik enfektivitesinin fazı. EBV'nin I, II ve III olmak üzere üç farklı gecikme evresi vardır ve bunların her birinde, enfekte oldukları hücreler üzerinde farklı kontroller oluşturmak için farklı gecikme genleri ifade edilir. ENKTCL-NT'nin premalign hücrelerinde EBV, EBNA-1, LMP-1, LMP-2A ve LMP-2B protein üreten genler gibi gecikme II genlerini ifade eder; EBER-1 ve EBER-2 kodlamayan RNA üreten genler (bakınız EBV kodlamayan RNA'lar ); ve belirli BART mikroRNA üreten genler (bakınız EBV mikroRNA'ları ). LMP1 proteini, enfekte olmuş hücreleri, cMyc , NF-κB ve BCL2 proteinlerini üreten genleri aşırı eksprese etmeye teşvik eder; bunlar, aşırı eksprese edildiklerinde , bu hücrelerin yaralanmaya veya konağın bağışıklık sistemine apoptozu (yani hücre ölümü) tepkisini bloke eder ve hayatta kalmalarını ve proliferasyonunu teşvik eder; LMP2A ve LMP2B proteinleri, enfekte olmuş hücreleri, AKT ve B hücresi reseptör proteinlerini yapan genleri aşırı ifade etmeye ve aşırı aktive edildiğinde bu hücrelerin apoptoz yanıtını bloke eden ve onların hayatta kalmasını ve çoğalmasını destekleyen NF-k yolunu aktive etmeye teşvik eder; EBER 1 ve 2 kodlamayan RNA'lar, enfekte olmuş hücreleri, aşırı eksprese edildiğinde ana hücrelerinin çoğalmasını ve konağın bağışıklık sisteminden kaçınmasını teşvik edebilen interlökin 10 proteinini yapan geni aşırı eksprese etmeye teşvik eder; ve belirli BART mikroRNA'ları, enfekte olmuş hücrelerin konakçının bağışıklık sistemi tarafından saldırıdan kaçınmasına yardımcı olabilir ve onların çentik sinyal yollarını değiştirerek çoğalmalarını teşvik edebilir. Sonuç olarak, EBV gecikme II genleri, enfekte olmuş hücreleri ölümsüz olmaya, aşırı çoğalmaya, dokuları istila etmeye ve konakçının bağışıklık sisteminin saldırısından kaçınmaya zorlar . Kısmen bu dayatılan faktörlere bağlı olarak, enfekte hücreler, habis davranışlarını daha da artıran başka genetik anormallikler edinebilir.

Enfekte hücre genleri

Hızla çoğalan ve ölümsüzleştirilmiş EBV ile enfekte NK/T hücreleri, kromozom delesyonları, gen mutasyonları ve gen ekspresyonundaki değişiklikleri edinerek genlerinin ekspresyonunda veya aktivitesinde çok sayıda değişiklik biriktirir.

kromozomlar

Silmeler uzun (yani, "q") olarak iki birinden (6q21-25 olarak notated) konumuna 21-25 de kol kromozom 6 's ENKTCL-NT Bazı olgularda erken bir bulgudur. Bu silme işlemi birkaç iki kopya bir kaldırır tümör baskılayıcı genler (örneğin genler malign olmasını korumak hücreleri) gibi HACE1 , PRDM1 , FOXO3 , ve PTPRK . Daha sonraki çalışmalar, hastalığın bazen 11.23 pozisyonunda (8p11.23) kromozom 8'in kısa kolundaki kayıplarla da ilişkili olduğunu ve bunun belirsiz nedenlerle kötü prognozla ilişkili olduğunu ve bazen de q kolunda 11l.2 pozisyonunda kayıplarla ilişkili olduğunu göstermiştir. sitotoksik T hücre kökenli ENKTCL-NT malignitesi ile ilişkili olan kromozom 14'ün (14q11.2). EBV ile enfekte olmuş NK ve T hücreleri de zaman zaman mitoz sırasında kromozom segregasyon hataları geliştirebilir ve sonuç olarak çok az veya çok fazla kromozoma sahip yavru hücrelere bölünebilir ve böylece bu kromozomlar üzerinde bulunan genlerin ifadesinde kaotik kayıplar veya artışlar sergileyebilir.

mutasyona uğramış genler

İkinci nesil dizileme yöntemleri , ENKTCL-NT'nin habis hücrelerinde mutasyona uğramış çok sayıda geni ortaya çıkarmıştır. Bu mutasyona uğramış genler ve bunların ürün proteinleri, a) ENKTCL-NT'de mutasyon oranlarına sahiptir; b) normal fonksiyonlar; c) faaliyet kazançları veya kayıpları ; d) EN/T hücreleri üzerindeki pro-malign etkiler ve e) ENKTCL-NT'nin seyri üzerindeki klinik etkiler:

Gen Ürün mutasyon oranı İşlev mutasyon türü Hücre fonksiyonu üzerindeki etkisi ENKTCL-NT üzerindeki klinik etki
TP53 p53 %13-62 Tümör süpresörü kazanmak hücre çoğalmasını, hayatta kalmasını, göçünü, istilasını ve metastazı teşvik eder ileri evre ve kötü prognoz ile ilişkilidir
DDX3X DDX3X %12-20 Tümör süpresörü kayıp proliferasyonu inhibe etme yeteneğinin kaybolması ileri evre ve kötü prognoz ile ilişkilidir
STAT3 STAT3 %8-26 JAK-STAT sinyal yolu bileşeni kazanmak hücre çoğalmasını ve hayatta kalmasını teşvik eder Bilinmeyen
STAT5B STAT5B ~%2-6 JAK-STAT sinyal yolu bileşeni kazanmak hücre çoğalmasını ve hayatta kalmasını teşvik eder Bilinmeyen
JAK3 JAK3 %0-35 JAK-STAT sinyal yolu bileşeni kazanmak hücre çoğalmasını ve hayatta kalmasını teşvik eder Bilinmeyen
MGA MAX dimerizasyon proteini ~%8 Tümör süpresörü kayıp Bilinmeyen Bilinmeyen
MLL2 MLL2 %7-80 histon metiltransferaz , tümör baskılayıcı kayıp hücresel farklılaşmayı azaltır , muhtemelen hücre çoğalmasını ve hayatta kalmasını teşvik eder Bilinmeyen
BCOR BCL-6 koruyucu %21-32 BCL-5'i inhibe eder, apoptozu düzenleyebilir kayıp hücre sağkalımını artırabilir Bilinmeyen
ECSIT ECSIT %19 TGF-β/BMP /sinyal yollarındaki eleman kazanmak etkinleştirir NF-KB hücre hayatta kalma ve prolifaration teşvik ileri evre ve kötü prognoz ile ilişkilidir
ARID1A ARID1A %4-8 diğer proteinlerin ekspresyonunu düzenleyen bir SWI/SNF proteini kayıp Bilinmeyen Bilinmeyen
MCL1 MCL1 çoğu vaka diğer proteinlerin ekspresyonunu düzenleyen bir SWI/SNF proteini kayıp Bilinmeyen Bilinmeyen

Yukarıdaki tabloda, ARID1A proteini, AT açısından zengin etkileşimli alan içeren protein 1A'yı ve ECSIT proteini, Toll yolunda evrimsel olarak korunan sinyal aracı anlamına gelir; mitokondriyal. Dan ürün proteininde 140 pozisyonundaki amino asidi değiştirir ECSIT geninde işlev mutasyon kazanç valin için alanin (yani V140A) yaşamı tehdit eden gelişimi ile komplike olan ENKTCL-NT yüksek oranda ilişkilidir Hemofagositik lenfohistiyositoz ve dolayısıyla nispeten yüksek bir ölüm oranı. ENKTCL-NT'de çok sayıda başka gen nadiren (yani vakaların ≤ %2'si) mutasyona uğrar. Bunlar JAK1 , MLL3 , ARID1A , EP300 , ASXL3 , MSN , FAT4 , NARS , IL6R , MGAM , CHPF2, (bakınız) ve MIR17HG (() bakınız.

Aşırı ifade edilen genler

ENKTCL-NT malign hücreleri , yukarı doğru düzenlendiğinde bu hücrelerin çoğalmasını ve hayatta kalmasını destekleyen bir hücresel sinyal transkripsiyon faktörü olan NF- κB'yi aşırı eksprese eder. Ayrıca şunları da aşırı eksprese ederler: 1) kanser ortamında yukarı regüle edildiğinde bu hücrelerin istilasını teşvik eden ve mitoz sırasında yavru hücrelerin çok az veya çok fazla olmasına neden olan kromozom ayrılma hataları geliştiren bir serin/treonin spesifik protein kinaz olan aurora kinaz A birçok kromozom ; 2) survivin , Bcl-xL ve MCL1 dahil olmak üzere apoptoz protein ailesinin inhibitörünün üyeleri, bunlar yukarı doğru düzenlendiğinde bu hücrelerin hayatta kalmasını ve konakçı bağışıklık sistemi tarafından saldırıya karşı direncini arttırmak için programlanmış hücre ölümünü baskılar ; 3) çoklu ilaç direnci proteini 1 , bir yüzey zar proteini yukarı-regüle nedenlerden büyük ölçüde bu hücreler ihracatını arttığında antrasiklinler örneğin Adriamisin ve daunomisin , böylece bu sınıfa karşı dirençli hale kemoterapi ilaçları; 4) EZH2, yukarı regüle edildiğinde dolaylı olarak bu hücrelerin büyümesini destekleyen bir histon metiltransferaz ; 5) yukarı doğru düzenlendiğinde dolaylı olarak bu hücrelerin hayatta kalmasını ve çoğalmasını destekleyen küçüklükle ilgili transkripsiyon faktörü 3 ; ve 6) programlanmış ölüm-ligandı 1 (PD-L1), yukarı regüle edildiğinde bu hücrelerin konağın bağışıklık sistemi tarafından saldırıdan kaçınma yeteneğini arttırır.

Sinyal yolları

Belirtilen genetik anormalliklerin bir sonucu olarak veya bunlara ek olarak ENKTCL-NT habis hücreler aşırı aktif; kanser ortamında hücre çoğalmasını, hayatta kalmasını ve diğer kötü huylu davranışları destekleyen JAK-STAT sinyal yolu; kanser ortamında hücrenin hayatta kalmasını ve çoğalmasını destekleyen trombosit kaynaklı büyüme faktörü sinyal yolu; Kanser ortamında hücresel farklılaşmayı ve çoğalmayı destekleyen çentik sinyal yolu ; ve kanser ortamında hücrenin hayatta kalmasını ve çoğalmasını destekleyen NF-KB sinyali. Çalışmalar, aşırı aktif VEGF reseptörü ve Protein kinaz B sinyal yollarının da ENKTCL-NT patogenezinde rol oynayabileceğini düşündürmektedir.)

epigenetik anormallikler

Kültürlenmiş habis NK hücreleri ve / veya hasta doku örneklerinin üzerinde yapılan çalışmalar bir çok gen olduğunu fark hipermetile kendi de destek yerlerine edilir ve bu nedenle susturulması yani daha az, ya da onların protein ürünlerinin yok. Bu susturma kültürlenmiş NK hücreleri (örneğin, ifade ettiği çok sayıda protein tespit edilmiştir BCL2L11 , DAPK1 , PTPN6 , TET2 , SOCS6 , PRDM1 , AIM1 , HACE , p15 , p16 , p73 , MLH1 , RaRb ve ASNS ) ve MIR146A için gen onun miR-146a mikroRNA ürünü. Kültürlenmiş habis NK hücrelerinde mikroRNA'ların ekspresyonu üzerine yürütülen çalışmalar, habis olmayan kültürlenmiş NK hücrelerine kıyasla birçoğunun ya aşırı ya da az eksprese edildiğini ortaya koymuştur. Bu mikroRNA genlerinin bu düzensizliği, belirli EBV genleri tarafından eksprese edilen ürünlerin etkisini ve/veya enfekte olmuş hücrelerin MYC geninin aşırı ekspresyonunu yansıtabilir . Her durumda, bu genlerin epigenetik düzensizliği, ENKTCL-NT'nin gelişimi ve ilerlemesi için önemini belirlemek için daha fazla çalışma gerektirir.

histoloji

Mikroskobik incelemede, ilgili dokular, genellikle küçük kan damarlarını yaralayan veya yok eden ve genellikle ortalanmış olan nekroz ve hücresel sızıntı alanlarını gösterir . İnfiltratlar hücre yüzeyi ifade büyük granül içeren lenfositleri içeren CD2 , sitoplazmik CD3e , ve hücre yüzeyi CD56 , iyi sitoplazmik hücre içi proteinleri perforin , granzim B ve T hücresi antijen-1 (TIA-1) hücreler arası. Bu hücreler , virüsün latent ürünlerinden birini, tipik olarak EBER-1/2 micoRNA'ları saptamak için in situ hibridizasyon deneyleriyle belirlendiği üzere EBV enfeksiyonu kanıtı sergiler . Hücrelerde yukarıda belirtilen genetik anormalliklerin tanımlanması, teşhislerin konulmasında yardımcı olabilir ve bireysel hastalara yeni terapötik yaklaşımların seçilmesinde faydalı olabilir. Eozinofiller de dahil olmak üzere malign olmayan inflamatuar beyaz kan hücreleri de bu sızıntılarda yaygın olarak bulunur.

Teşhis

ENKTCL-NT tanısı, biyopsi yapılan doku infiltratlarının CD3ε eksprese eden lenfositler, sitotoksik moleküller (granzim B, perforin, TIA1) ve EBV içerdiği histolojik bulgulara dayanır. Bu bozukluğa katılımını belirlemek için kemik iliği muayenesi önerilir. Tüm vücut PET-CT taramaları, sunum sırasında hastalığın yaygınlığını belirlemek ve terapötik müdahalelerin etkilerini takip etmek için tavsiye edilir. Her bireyin hastalığının tümör yükü ve terapilere yanıtı da EBV DNA'nın plazma seviyelerinin tahlil edilmesiyle tahmin edilmiştir. ENKTCL-NT, gastrointestinal kanalda kötü huylu olmayan NK hücrelerinin aşırı çoğalmasını içeren iki iyi huylu hastalık tarafından taklit edilebilir, yani , bağırsakta, kolonda, midede NK hücre infiltratif lezyonlarının meydana geldiği bir hastalık olan Doğal öldürücü hücre enteropatisi ve / veya yemek borusu ve lenfomatoid gastropati , bu hücrelerin infiltratif lezyonlarının mide ile sınırlı olduğu bir hastalık. GI yolunun başka bir lenfoproliferatif bozukluğu, gastrointestinal sistemin yavaş T hücresi lenfoproliferatif bozukluğu da ENKTCL-NT'yi taklit edebilir. Bu kronik bozukluk, çeşitli GI yolu semptomları vermek üzere GI yolunun mukozal katmanlarında CD+4, CD8+, CD4-/CD8- veya CD4+/CD8+ T hücrelerinin çoğalmasını içerir. Genellikle kalıcı ve iyi huylu bir hastalık olsa da, vakaların küçük ama önemli bir yüzdesi agresif lenfomalara ilerlemiştir .

ENKTCL-NT Kursu

Tedavi edilmeyen hastalığın seyri, büyük ölçüde tanı anındaki klinik evresine bağlıdır. Oldukça lokalize evre I nazal hastalık ile başvuran hastalarda genellikle nazal semptomlar vardır ancak başka semptomlar yoktur; bu bireyler genellikle uzun süreler boyunca hastalıklarının ilerlemesini göstermezler. Baş bölgesindeki diğer bölgeleri içeren sınırlı (yani evre I veya II) hastalığı olan diğer hastaların, hastalıklarının nispeten yavaş ilerlemesinden muzdarip olmaları daha olasıyken, evre III veya IV hastalığı olan hastaların kötü prognozu olan daha hızlı ilerleyen bir hastalığı vardır. Baş bölgesini içermeyen ENKTCL-NT ile başvuran hastalar tipik olarak çok kötü prognoza sahip yaygın ve agresif ilerleyici bir hastalığa sahiptir. Yakın zamanda tanımlanmış kemoterapötik protokollerle tedavi edilen evre I veya II lokalize hastalığı olan hastaların 5 yıllık sağkalımları ~%70-89 iken, bu protokollerle tedavi edilen ileri evre III veya IV yayılmış hastalığı olanların 5 yıllık sağkalımları %50'dir. Bu protokollere nüks eden veya dirençli olan hastaların genel sağkalımları sadece birkaç aydır.

ENKTCL-NT için üç prognostik model, NK-PI, PINK (yani, doğal öldürücü lenfomaların prognostik indeksi) ve PINK-E) son 12 yılda gelişmiştir. Yakın zamanda tanımlanmış rejimlerle tedavi edilen hastalar için geçerli olan en son model PINK-E, 5 risk faktörünü listeler (yaş >60, durum III veya IV hastalık, nazal tutulum yok, uzak lenf nodu tutulumu ve saptanabilir EBV DNA kan seviyeleri) hastaları sırasıyla 0-1, 2 veya 3-5 risk faktörlerine göre düşük, orta ve yüksek riskli olarak tanımlamak. Bu 3 ilgili grupta toplam 3 yıllık sağkalım %81, 55 ve %28 idi. Hastalar, özellikle ileri derecede zayıf risk gruplarındakiler, hemofagositik lenfohistiyositoz geliştirebilir veya hastalıkları agresif NK hücreli lösemiye ilerleyebilir. Her iki durum da yaşamı tehdit eder ve tedaviye çok daha az yanıt verir.

Tedavi

ENKTCL-NT tedavisinde kemoterapi artı, belirtildiğinde radyoterapi kullanılır . Erken kemoterapiler CHOP'a (yani siklofosfamid , bir antrasiklin (öncelikle adriamisin ), vinkristin ve prednizolon ) veya pirzola benzeri rejimlere dayanıyordu . Daha sonra keşfedildiği gibi, ENKTCL-NT'deki habis NK hücreleri, çoklu ilaç direnç proteini 1'i aşırı eksprese ettiğinden bunlar yalnızca marjinal olarak başarılıydı . Bu protein , ana hücrelerinden antrasiklinler ve vinkristin dahil olmak üzere çeşitli molekülleri ihraç eder ve böylece bu hücreleri adriamisin ve vinkristin'e ve dolayısıyla CHOP ve CHOP benzeri rejimlere karşı dirençli hale getirir . Daha sonraki çalışmalar, L-asparaginazın (NK hücreleri L-asaraginaz eksprese etmez) ve daha az ölçüde platin bazlı antineoplastik ilaçların (örn.karboplatin) bu hücreler üzerinde aktif olduğunu keşfetti. Buna göre, birkaç kemoterapötik rejim test edildi ve önceki rejimlerden çok daha iyi sonuçlar verdiği bulundu. Bununla birlikte, bu rejimler, diğer rejimlere göre etkinliklerini inceleyen 3. aşama klinik deneylerden geçmiştir. Aşağıdaki rejimler birçok çalışma ve Avrupa Tıbbi Onkoloji Klinik Uygulamaları Derneği kılavuzları veya Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı tarafından önerilmektedir :

  • Lokalize evre I ve 2 hastalıkları, DeVIC ( deksametazon , etopoksit , ifosfamid ve karboplatin ) tarafından takip edilen bir lokal radyasyon kombinasyonu ile tedavi edilir . Bu rejimle beş yıllık progresyonsuz ve genel sağkalım oranları sırasıyla %70-72 ve %61-63'tür. CCRT-VIDL olarak adlandırılan alternatif bir rejim, sisplatin artı radyasyonu, ardından etopoksit, ifosfamid, sisplatin ve deksametazonu birleştirerek tam yanıt ve sırasıyla %87 ve %73'lük 5 genel sağkalım oranı verir.
    • Bu rejime kısmi yanıt veren veya nüks eden hastalar SMILE rejimi ile tedavi edilir (aşağıya bakınız).
  • Yaygın evre III ve IV hastalık, SMILE, yani deksametazon, metotreksat , ifosfamid, L-asparaginaz ve etoposid ile tedavi edilir . Rejim, sırasıyla %45 ve %47'lik tam yanıt ve 5 yıllık genel sağkalım oranları elde eder. Amerika Birleşik Devletleri'nde, L-asparaginaz yerine pegaspartaz kullanılır.
    • Bu rejime tam veya kısmi yanıt veren hastalar daha sonra otolog kök hücre nakli rejimi, palyatif kemoterapi ve/veya deneysel ilaçlar ile tedavi edilebilir.

deneysel ilaçlar

ENKTCL-NT vakalarının önemli bir yüzdesinde malign hücrelerin hayatta kalmasında rol oynadığı bilinen veya dahil olduğu düşünülen spesifik elementleri hedeflemek için kemoterapötik olmayan ajanları kullanan çok sayıda rejim vardır. Hedefler, tedaviden önce her vakanın habis dokularında aşırı eksprese edilmiş veya mevcut olarak belirlenmelidir. Hedefler, terapötik ajanlar ve bazı faz 1 klinik deneyler (uygun dozajlar, güvenlik ve yan etkiler için testler) ve/veya faz 2 klinik deneyler (etkililik ve güvenlik için testler) şunları içerir:

  • PD1 : Program ölüm-ligandı 1 (PD-L1), EBV enfeksiyonunun belirgin bir sonucu olarak ENKTCL-NT'de yaygın olarak aşırı eksprese edilir. Pembrolizumab ve Nivolumab , lenfositler üzerindeki programlanmış hücre ölümü 1 reseptörüne bağlanan ve böylece PD-L1'in bu hücrelerin anti-kanser etkilerini bastırma etkisini bloke eden monoklonal antikor preparatlarıdır . Dirençli veya nüksetmiş ENKTCL-NT'li yedi hasta Pembrolizumab'a tam (5 hasta) veya kısmi (2 hasta) yanıt verdi ve nüksetmiş ENKTCL-NT'li üç hasta Nivolumab'a tam (2 hasta) veya kısmi (1 hasta) yanıt verdi. . New York City'deki Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi tarafından desteklenen bir klinik çalışma , erken evre ENKTCL-NT'li hastalarda Pembrolizumabın etkilerini araştırmak için bireyleri işe alıyor; / II klinik çalışmada ait Abramson Kanser Merkezi tarafından desteklenen bir faz I Pennsylvania Üniversitesi'nde içinde Philadelphia refrakter veya nüks ENKTCL-NA bireylerde Pembrolizumab etkilerini incelemek için bireyleri topluyor; ve Hong Kong Üniversitesi tarafından desteklenen bir klinik faz 2 çalışması , Pembrolizmab'ın ENKTCL-NT üzerindeki etkilerini incelemek için bireyleri işe alıyor.
  • CD30 : ENKTCL NT vakaların ~% 40 habis hücrelerin yüzeyi membran proteini eksprese CD30 . İki vaka raporu, CD30 hedefli monoklonal antikorun ( sitoksik /antineoplastik ajan auristatin E , brentuksimab vedotin ile konjuge edilmiş) nüksetmiş ENKTCL-NT tedavisinde yardımcı olduğunu göstermiştir. ., 2018, brentuxixmab vedotin'in EBV-pozitif, CD30-pozitif lenfomalar üzerindeki etkilerini inceler.
  • CD38 : CD38 , hemen hemen her zaman ENkTCL-NT'nin habis hücrelerinde eksprese edilir. Bu hastalığı olan bir hasta, iki kemoterapi kürünün her birinin ardından nüks ettikten sonra, CD38'e yönelik bir sitotoksik antikor olan Daratumumab ile tedavi edildiğinde tam bir remisyona sahipti . Daratumumab'ın ENTCL-NT üzerindeki etkileri üzerine Janssen Research & Development, LLC tarafından desteklenen bir faz 2 klinik çalışma Çin, Güney Kore ve Tayvan'daki hastaları işe alıyor.
  • EBV antijenleri : EBV ile enfekte olmuş hücreler, viral LMP1 ve LMP2 proteinlerini yüzey zarlarında eksprese eder ve bu nedenle sitotoksik T hücreleri (CTL) tarafından saldırı için potansiyel hedeflerdir. Çalışmalar, LMP1 ve/veya LMP2 eksprese eden hücrelere saldırmak ve öldürmek için tasarlanmış CTL kullanmıştır. Dirençli veya nüksetmiş ENKTCL-NT'li on bir hasta, LMP1/2 eksprese eden hücreleri öldürmek için tasarlanmış kendi CTL'leri ile tedavi edildi. Dokuz hastada kalıcı (>4 yıl) remisyon vardı, 1 hasta sadece 9 ay süren tam remisyona sahipti ve 2 hasta tedaviye yanıt vermedi. İkinci bir çalışmada, kemoterapiden sonra (radyasyon tedavisi olsun veya olmasın) tam remisyonda olan lokalize ve iki ilerlemiş hastalığı olan 8 hastaya, LMP1/2 taşıyan hücreleri öldürmek için tasarlanmış kendi CTL'leri verildi. Bir hasta 32 ay sonra nüks ederken, kalan 7 hasta sırasıyla %100 ve %90 progresyonsuz ve genel sağkalımlara sahipti. Baylor Tıp Fakültesi, Hücre ve Gen Tedavisi Merkezi, Baylor Tıp Fakültesi, Teksas Çocuk Hastanesi ve Metodist Hastane Sistemi tarafından desteklenen bir faz I klinik deney, LMP1 taşıyan hücreleri öldürmek için tasarlanmış donör CTL'nin etkilerini test etmek için bireyleri işe alıyor. /2, ARF ve/veya EBNA-1 viral antijenleri. ViGenCell Inc. sponsorluğunda, Kore Katolik Üniversitesi'nde, EBV ile enfekte olmuş hücreleri öldürmek için tasarlanan CTL'nin kemoterapiyi (±radyasyon tedavisi) takiben tam remisyonda olan ancak yüksek risk altındaki hastalarda etkilerini test etmek için bir faz 2 klinik çalışma yürütülmektedir. Tekrarlayan hastalık için. Hastalara CTL veya plasebo (yani periferik kan mononükleer hücreleri) verilecektir . Şubat 2019'un sonlarında işe alıma başlayan çalışma, CTL tedavisinin remisyonları uzatıp uzatmadığını belirlemeye çalışıyor.
  • Bcl-2 proteinleri: Bcl-2 proteinleri , hücresel apoptozu düzenleyen bir protein ailesidir . Venetoclax (ayrıca ABT-199 olarak da adlandırılır), iki apoptozu indükleyen proteinin, Bcl-2 ile ilişkili X proteininin ve Bcl-2 homolog antagonist öldürücünün aktivasyonunu dolaylı olarak teşvik eden ve böylece hücre ölümünü teşvik eden küçük moleküllü bir ilaçtır . Kronik lenfositik lösemi tedavisi için onaylanmıştır . Venetoclax şu anda , refrakter ve tekrarlayan ENKTCL-NT üzerindeki etkilerini değerlendirmek için City of Hope Tıp Merkezi ve Ulusal Kanser Enstitüsü tarafından desteklenen bir faz 2 klinik deney için hastaları işe alıyor.

Küçük moleküllü inhibitörleri JAK3 (örneğin tofacitinib ), JAK1 / JAK2 (örneğin AZD1480), STAT3 (örneğin WP1066) ve DDX3X (örneğin, RK 33) habis NK / T potansiyel inhibitörleri olarak in vitro deneylerde klinik öncesi çalışma ediliyor hücre çoğalması ve hayatta kalması. Aktive edici mutasyonlara veya belirtilen hedeflerin aşırı ekspresyonuna sahip ENKTCL-NT hastalarında potansiyel terapötik ajanlar olarak test etmek için daha ileri çalışmalarda bulunmaktadırlar.

Ayrıca bakınız

Referanslar

Dış bağlantılar

sınıflandırma